Современные методы медикаментозной и локальной терапии замедленной консолидации переломов (обзор литературы)

Лечение пациентов с посттравматическими нарушениями костной регенерации по-прежнему является одной из сложнейших проблем травматологии и ортопедии. К ним относятся рефрактуры, ложные суставы, замедленная консолидация, несращение костей. Актуальность проблемы определяют неуклонный рост травматизма, высокая частота несращений костей при лечении переломов, плохие отдаленные результаты лечения пациентов даже в специализи- рованных травматологических стационарах, стойкая утрата трудоспособности у населения. Замедленное сращение (консолидация) встречается в 5–12 % случаев, а формирование ложных суставов происходит в 2–3 % случаев по отношению к общему числу переломов костей [1]. Расстройства репаративной регенерации носят многофакторный характер. На сращение переломов оказывают влияние как общие (возраст, остеопороз, нарушение метаболических процессов,

хроническая ишемия конечности) [2, 3], так и мест-   репозиция и фиксация, инфицирование области по- ные факторы (обширные повреждения, неадекватная вреждения).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Поиск источников проводился в открытой электронной базе данных медицинских и биологических публикаций PubMed и научной электронной библиотеке eLIBRARY за период с 2010 по 2020 г.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Для коррекции замедленного репаративного остеогенеза используются как консервативные, так и оперативные методы [4]. К первым можно отнести медикаментозные и физиотерапевтические. Взаимодействие между лекарственными препаратами и сращением перелома, их влияние на формирование регенерата на различных стадиях процесса являются наиболее дис-кутабельными вопросами.

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что дефицит кальция и витамина D может усугубить посттравматическую потерю костной массы. Результаты исследований клинически обосновывают терапевтическую потребность в добавочном кальции и витамине D после перелома, особенно на фоне остеопороза [5, 6]. Согласно российским Федеральным клиническим рекомендациям «Патологические переломы, осложняющие остеопороз» [7], необходимо использовать базисную терапию как основу консервативного лечения переломов. В качестве данной терапии с первых дней после выявления перелома, независимо от его локализации, рекомендуется ежедневное назначение препаратов кальция (с пищей и/или медикаментозно) в комбинации с колекальцифе-ролом/альфакальцидолом [4]. В первый год после перелома в качестве препарата кальция рекомендуется использовать оссеин-гидроксиапатитный комплекс (ОГК), в котором кальций находится в виде гидроксиапатита. Ионизирование кальция в этом случае идет без скачкообразного подъема. В отличие от обычных солей кальция ОГК содержит оссеин, представленный коллагеном, остеокальцином и факторами роста: TGF-b (трансформирующий ростовой фактор бета), IGF-I (инсулиноподобный фактор роста-1), IGF-II (инсулиноподобный фактор роста-2). Наличие факторов роста способствует пролиферации и стимулированию фибробластов, хондроцитов и остеобластов, коллаген отвечает за создание ретикуло-фиброзного матрикса, тогда как гидроксиапатит отвечает за оссификацию и минерализацию в месте перелома и нормализацию сроков формирования костной мозоли [4]. В зарубежной литературе описан ряд сравнительных исследований оссеин-гидроксиапатитного комплекса и карбоната кальция при изучении влияния препаратов на сохранение МПК [8, 9], а в эксперименте – на формирование костной мозоли. Отмечена эффективность использования ОГК по сравнению с карбонатом кальция у женщин с сенильным остеопорозом, для нормализации срока сращения переломов трубчатых костей у пациентов с переломами на фоне остеопороза или остеопении и у пациентов, имеющих нарушения метаболизма костной ткани (замедленная консолидация после хирургического лечения псевдоартозов, осложненных регионарным остеопорозом). Срок сращения при псевдоартрозе бедренной кости сокращался в среднем на 34,3 % по сравнению с группой контроля (p < 0,05) [7].

Имеется обширная доказательная база того, что бисфосфонаты снижают риск возникновения переломов [10], а данные о специфике их влияния на процессы регенерации и посттравматического ремоделирования кости в литературе присутствуют разноречивые [4]. В исследовании, выполненном на собаках, выявлено, что лечение алендронатом способствует увеличению объема регенерата, но не оказывает отрицательного или благоприятного влияния на заживление перелома, прочностные качества и минерализацию кости. Однако при изучении сращения перелома у крыс с остеопорозом выявлено, что алендронат нарушал темпы заживления перелома. Авторы выявили уменьшение объема регенерата, а сам регенерат охарактеризовали как низкого качества за счет формирования в области дефекта грубоволокнистой костной ткани [11].

Лечение золедроновой кислотой у крыс на модели перелома бедренной кости способствовало активизации репаративного остеогенеза, формировались обширные экстракортикальные субпериостальные напластования, способствующие увеличению площади кости и её прочностных характеристик, однако к концу исследования их ремоделирования не было обнаружено. На замедление ремоделирования регенерата указывали и другие авторы, проводившие исследования на животных [12, 13].

Схожие результаты дали исследования непосредственно в клинической практике [4, 11]. У пациентов с остеопорозом, перенесших перелом костей скелета, терапия алендронатом не замедляла процесса консолидации перелома. Результаты исследования HORIZON-RFT показало, что золедроновая кислота не влияла на консолидацию низкоэнергетического перелома проксимального отдела бедренной кости, даже если инфузия препарата проходила в средние сроки послеоперационного периода [11, 14]. Ряд специалистов высказывает мнение, что назначение бисфосфонатов в ранние сроки после травмы при переломах проксимального отдела плечевой кости даже увеличивало риск несращения [7]. Влияние бисфосфонатов на консолидацию перелома дистального метаэпифиза лучевой кости также остается неясным [15]. Нельзя полностью игнорировать известные публикации о таких осложнениях при назначении бисфосфонатов как фибрилляция предсердий, атипичный перелом бедренной кости, некроз челюсти, рак пищевода [16]. Однако четкой причинной связи этих осложнений с приемом бисфосфонатов не установлено [17, 18].

При переломах проксимального отдела бедренной кости, осложняющих остеопороз, в качестве препарата первой линии используется деносумаб, который обеспечивает больший прирост МПК, чем бисфосфонаты [19–21], в том числе и за счет увеличения массы кортикальной кости и снижения ее порозности. В срав- нительном исследовании использования деносумаба и золедроновой кислоты [22] отмечено, что на фоне приема деносумаба прирост МПК оказался достоверно больше во всех исследуемых сегментах скелета – позвоночнике, шейке бедренной кости, лучевой кости. В исследовании FREEDOM [7] показано отсутствие его негативного влияния на консолидацию вневертебраль-ных переломов, включая и перелом проксимального отдела бедренной кости. Безопасность влияния приема деносумаба показана и другими исследованиями.

Cтронция ранелат – препарат с двойным механизмом действия, который способен одновременно стимулировать синтез костной ткани и подавлять ее резорбцию. В экспериментах на лабораторных крысах было показано, что прием стронция ранелата существенно повышает прочность костной мозоли, благоприятно воздействует на микроархитектонику костной мозоли, достоверно повышает соотношение объема костных трабекул к общему объему формирующейся костной ткани [23]. Эти данные были подтверждены в ходе другого экспериментального исследования, в котором у овариэктомирован-ных крыс с закрытым переломом диафиза бедренной кости сравнивалась эффективность терапии ранелатом стронция и терипаратидом [24, 25]. При этом было установлено, что костная мозоль у животных, получавших стронция ранелат, в отличие от крыс, получавших терипаратид, оказалась намного более прочной при скручивании, хотя объем костной ткани увеличивался в обеих экспериментальных группах по сравнению с группой животных, не получавших фармакотерапии. В другом исследовании на 45 крысах [26] было показано, что в группах с применением ибандроната и стронция наблюдалось значительное увеличение количества остеобластов и значительное уменьшение количества остеокластов по сравнению с контрольной группой. Испытуемые в обеих группах имели значительно большую толщину кортикальной пластинки и площадь трабекул, чем контрольная группа. Животные же в группе с применением стронция имели значительно больше остеобластов и большую толщину кортикальной пластинки, чем животные в группе с применением ибандроната. Проспективное исследование влияния терапии стронция ранелатом в сочетании с препаратом кальция и витамином D3 и без него было проведено у 47 пациенток с переломами проксимального отдела бедренной кости на фоне системного остеопороза [27]. Было установлено, что проведенное фармакологическое лечение системного остеопороза практически не влияет на скорость сращения переломов указанной локализации [23].

К препаратам, стимулирующим процесс костеобразования, относится терипаратид [28]. В литературе присутствуют разноречивые данные о его влиянии на сращение переломов. Считается, что этот препарат может улучшить консолидацию переломов позвонков и предупреждать прогрессирование компрессии [4, 29]. На моделях крыс было показано, что интермиттирующее введение терипаратида повышает образование костной мозоли, содержание минералов и плотность кости, а также механическую прочность костной мозоли. У обезьян при остеотомии бедренной кости терипаратид ускорял естественную консолидацию перелома.

Разноречивы исследования и в клинической практике по данному препарату [4]. С одной стороны, в клиническом исследовании с участием пациентов с переломами шейки бедренной кости [30] на сроке 12 мес. терипаратид не уменьшал по сравнению с плацебо болевой синдром, не снижал риск повторных операций, не изменял сроки рентгенологического сращения перелома. С другой, при межвертельных переломах в рандомизированном сравнительном исследовании отмечено преимущество терипаратида над ризедроновой кислотой по степени снижения боли и финальным функциональным результатам. Однако при анализе рентгенограмм убедительных данных преимущества терипаратида по влиянию на консолидацию не выявлено [31]. Интересно, что дополнение комбинации витамина D и препаратов кальция терипаратидом (сравнительное исследование) выявило достоверное сокращение, по сравнению с группой, получавшей только препараты кальция и витамина D, срока консолидации межвертельных переломов [7, 32].

Назначение же терипаратида [33] сразу после перелома проксимального отдела плечевой кости не сокращало срок консолидации. В сравнительном плаце-бо-контролируемом исследовании [4] при переломе дистального метаэпифиза лучевой кости у женщин в постменопаузе (от 45 до 85 лет) отмечалось сокращение срока консолидации при приеме терипаратида по сравнению с плацебо.

Помимо медикаментозной терапии актуальным направлением современных исследований является возможность применения локальных факторов стимуляции репаративного остеогенеза. Эти факторы классифицируются по механизму биологического действия на остеогенные, остеокондуктивные, остеоиндуктивные.

Аутологичный костный трансплантат сочетает в себе все свойства, необходимые для биологического трансплантата: остеогенные, остеокондуктивные и остеоиндуктивные [34]. Преимущества этого трансплантата - относительно низкая стоимость, отсутствие передачи инфекций и иммунологического отторжения. Недостатками являются ограниченный объем доступного трансплантата, недостаточная структурная поддержка, болевой синдром и заболеваемость донорского участка. Аллогенные костные трансплантаты (аллотрансплантат) доступны в различных формах и размерах, таких как кортикальный, губчатый, остео-хондральный и цельный костный сегмент. Основным недостатком аллотрансплантата является потеря остеогенного потенциала из-за удаления костных клеток при подготовке трансплантата.

Деминерализованный костный матрикс (DBM) представляет собой высоко переработанный аллотрансплантат, который содержит менее 5 % кальцифицированной целлюлярной субстанции, при этом сохраняются коллагены, неколлагеновые белки и факторы роста. DMB, из-за его более низкой структурно-механической целостности, чем аутологичный костный трансплантат, в основном применяется для заполнения дефектов кости. В литературе представлен ряд хороших результатов применения DMB для лечения переломов длинных трубчатых костей [35]. Однако клинический уровень доказательств, подтверждающих использование DBM в травматологической и ортопедической хирургии, ограничен и состоит, в основном, из низкокачественных и ретроспективных случаев, а итоговые оценки являются очень низкими [36].

Сульфат кальция, керамика и цемент на основе фосфата кальция, биоактивное стекло или их комбинации являются наиболее распространенными синтетическими заменителями костей. Все они обладают сходными механическими характеристиками, имеют целью имитировать остеокондуктивные свойства костного трансплантата и, в основном, используются в качестве наполнителей пустот при больших сегментарных дефектах [37].

К синтетическим факторам роста относятся костные морфогенетические белки (BMP), факторы роста фибробластов (FGF), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и инсулиноподобный фактор роста (IGF).

Семейство костных морфогенетических белков (BMP), главным образом BMP-2 и BMP-7, нашло широкое применение в области ортопедии [38].

Несколько клинических исследований показали, что BMP-2 и BMP-7 сокращают время консолидации после хирургического лечения переломов большеберцовой кости и снижают риск возникновения новых переломов. Применение BMP для лечения переломов, по мнению ряда авторов, оказалось благоприятной альтернативой аутологичной костной пластики. В частности, применение BMP-2 приводило к тем же показателям консолидации (75–89 %), что и при аутотрансплантации кости [39]. Хотя есть и другие исследования, которые показали противоречивые результаты. H.T. Aro и соавт. показали, что заживление открытых переломов большеберцовой кости не было значительно ускорено добавлением абсорбируемой коллагеновой губки, содержащей rhBMP-2 [40]. T. Lyon и соавт. продемонстрировали у 180 пациентов с закрытыми переломами большеберцовой кости, что время до полной консолидации значительно не уменьшилось при использовании 2,0 мг/мл rhBMP-2 / CPM по сравнению с только интрамедуллярным остеосинтезом [41]. Рекомбинантный BMP-7 был изучен на 122 пациентах с несросши-мися переломами большеберцовой кости. Хотя авторы пришли к выводу, что BMP-7 является безопасным и эффективным средством для лечения переломов большеберцовой кости, FDA не дало разрешения на использование BMP-7, поскольку улучшения по сравнению с аутотрансплантатом не было.

Факторы роста фибробластов (FGF) секретируются моноцитами, мезенхимальными стволовыми клетками, остеобластами и хондроцитами с ранних стадий заживления переломов на протяжении всего процесса консолидации. H. Kawaguchi и соавт. [42] продемонстрировали в клиническом исследовании, включавшем 70 пациентов с переломами большеберцовой кости, ускорение заживления и более высокую частоту сращения переломов в группах, получавших rhFGF, по сравнению с группой, получавшей только гидрогель. Копылов В.А и соавт. показали в эксперименте на 56 крысах, что метаболиты Bacillussubtilis 804, содержащие фактор роста фибробластов, обладают сти- мулирующим действием на репаративный остеогенез и ускоряют консолидацию переломов [43].

Фактор роста тромбоцитов (PDGF) – это сигнальная молекула, которая выделяется дегранулирующими тромбоцитами на ранних стадиях заживления переломов благодаря своей важной роли в хемотаксисе. Хотя применение rhPDGF было одобрено FDA при артродезе голеностопного сустава [44], в настоящее время не существует агентов PDGF, специально одобренных для использования при консолидации переломов [37]. Точно также было продемонстрировано, что фактор роста эндотелия сосудов обладает остеоиндуктивной функцией. Тем не менее, все доступные исследования были выполнены только на различных животных [45].

Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о положительном влиянии трансплантации мезенхимальных стволовых клеток (МСК) на течение репаративного процесса. Выявлено, что вследствие их остеогенной дифференцировки повышается пул остеобластов, объем новообразованной костной ткани, и сокращаются сроки восстановления целостности кости [46]. Несомненными преимуществами использования МСК является мало-инвазивность процедуры получения и возможность увеличения количества в процессе культивирования.

Сложность локального введения МСК непосредственно в открытую рану заключается в том, что клетки плохо удерживаются в зоне дефекта. Одно из решений данной проблемы – применение матриц, насыщенных суспензией костного мозга. Спектр материалов, использующихся в качестве подложки, довольно широк, среди них бета-трикальцийфосфат ( β -TKФ), минерализованный губчатый матрикс, различные металлы с покрытием из титана и др.

M. Jäger и соавт. [47] применяли МСК с подложками из коллагеновой губки или гидроксиапатита при хирургическом лечении пациентов с переломом. Через 6 месяцев у всех пациентов рентгенологически зафиксирована консолидация отломков. Сокращение сроков образования костной ткани в области перелома отмечено при использовании в качестве матрицы гидроксиапатита по сравнению с применением коллагеновой губки (6,8 против 13,6 недели). Полное восстановление кости в этих группах зафиксировано через 17,3 и 22,4 недели соответственно.

Одной из известных технологий местной стимуляции репаративного остеогенеза является PRP-терапия -введение в зону перелома аутологичной, обогащенной тромбоцитами плазмы крови [48]. В проспективном исследовании применение PRP для лечения 94 несрос-шихся переломов длинных трубчатых костей обусловило формирование сращения через 4 месяца в 87 % случаев [49]. В рандомизированном контролируемом исследовании применения PRP при остеосинтезе для лечения 29 ложных суставов большеберцовой и бедренной костей демонстрируется более высокая скорость заживления в группе PRP по сравнению с группой сравнения [50]. Но есть и противоречивые данные. В систематическом обзоре 2012 года U. Sheth и соавт., оценивая доказательства, подтверждающие использование аутологичной PRP для уменьшения боли и улуч- шения заживления при различных травматических повреждениях костей или мягких тканей [51], пришли к выводу, что PRP не предлагает преимущества по сравнению со стандартным лечением. На сегодняшний день надежные клинические доказательства использования обогащенной тромбоцитами плазмы для регенерации костной ткани практически отсутствуют.

В настоящее время большой интерес представляет возможность местного применения бисфосфонатов как изолированно, так и в комбинации с другими компонентами [52]. Считается, что бисфосфонаты не влияют непосредственно на формирование кости, а увеличивают баланс просто путем ингибирования ее резорбции. Однако существуют исследования, показывающие, что это может быть не совсем так. Морфологические данные об основной структурной единице предполагают возможное увеличение образования в многоклеточной единице кости, подразумевая, что может иметь место некоторое стимулирующее влияние на ее формирование. На клеточном уровне было показано, что бисфосфонаты in vitro увеличивают пролиферацию остеобластов и хрящевых клеток, а также биосинтез коллагена и остеокальцина костными клетками.

В экспериментах на животных было показано увеличение остеогенеза вокруг имплантатов при локальном использовании раствора бисфосфоната, при этом увеличение остеоинтеграции на границе «имплантат-кость» превосходило подобное явление при системном применении бисфосфонатов. Появились работы о локальном применении бисфосфонатов при цементном эндопротезировании, в которых они были смешаны с костным цементом. Однако при этом было отмечено изменение характеристик самого цемента, что снижало его усталостную прочность, в связи с чем от этой идеи пришлось отказаться. Преимущественное использование бесцементных конструкций, невозможность применения бисфосфонатов в соединении с костным цементом, а также недостаточная эффективность соединения бисфосфонатов с гидроксиапатитным покрытием подтолкнули ученых к разработке растворов бисфосфонатов для локального применения [53]. Однако выявлено, что бисфосфонаты в качестве раствора не способны удерживаться в зоне травмы продолжительно [54].

Для изучения репаративного остеогенеза у 36 кроликов была использована экспериментальная модель несквозного дефекта большеберцовой кости [55]. В этот дефект в основной группе вводили этидронат (бисфосфонат первого поколения без содержания аминогруппы, механизмом действия которого является ингибирование резорбции кости посредством индукции апоптоза остеокластов) и кальций, а с целью удержания компонентов – лантаноиды, в группе сравнения ничего не вводилось. Лантаноиды – это редкоземельные металлы, они являются эффективными катализаторами гидролитического расщепления фосфатно-эфирных связей [56]. Установлено, что лантаноидосодержащие биокомпозиционные покрытия способны улучшать трофику границы «кость-имплантат», ускоряют остеоинтеграцию и предотвращают воспалительные осложнения вследствие антитромбоцитного действия. Лантаноиды способны оказывать антимикробное действие, повышать фагоцитарную активность лейкоцитов, в результате вызывают отторжение некротических тканей, способствуют пролиферации клеток, и, как следствие, быстрое заживление раневой поверхности [57]. В результате этого исследования было показано, что дозированное применение препарата, содержащего этидронаты, ионы лантаноидов и кальций, эффективно уже на ранних сроках заживления небольших костных дефектов, выявлена достоверная выраженная разница в плотности костной ткани на ранних сроках процесса репаративной регенерации. Особенностью препарата было комплексное действие в виде снижения интенсивности воспаления; ускорения репарации; влияния на остеогенез, который в подавляющем большинстве случаев был прямым. Была показана способность препарата, содержащего этидронаты ионов лантаноидов и кальция, значительно стимулировать активность остеобластов и не оказывать при этом влияния на активность остеокластов in vitro [58].

В другом исследовании на 45 крысах [59] при оценке изменения плотности костной ткани в области перелома при интрамедуллярном остеосинтезе на фоне локального введения компонентов на основе этидронатов, ионов лантаноидов и кальция было показано, что параоссальное применение компонентов на основе этидронатов ионов лантаноидов и кальция сопровождается формированием в зоне остеотомии кортикальной пластинки с наиболее высокими показателями плотностных характеристик, а нормализация этих показателей в данной группе происходила быстрее, чем в группе с введением компонентов на основе этидронатов и кальция без содержания ионов лантаноидов. При морфологическом исследовании [60] наилучшие результаты заживления костной ткани при переломах также были получены при параоссальном введении этидроната в сочетании с лантаноидами.

В исследовании на 75 крысах [61] по данным гематологического исследования было выявлено, что компоненты, в состав которых входят лантаноид-ионы и этидронат, не оказывают отрицательного воздействия на организм крыс.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на постоянное совершенствование методов оперативного лечения переломов и применение современных материалов и технологий, основными осложнениями по-прежнему остаются замедленное сращение или несращение переломов. Проведенный анализ данных литературы свидетельствует о том, что актуальность применения медикаментозной терапии и локальных факторов, которые можно ис- пользовать для восстановления и регенерации кости, в настоящее время весьма высока. Однако, несмотря на многочисленные исследования, многие вопросы остаются неразрешенными, и есть необходимость в их продолжении. Одним из перспективных направлений в лечении замедленной консолидации переломов в настоящее время является локальное применение бисфосфонатов.