Современные подходы к ведению беременных с «сомнительной» формой антифосфолипидного синдрома

Открытие АФС (антифосфолипидный синдром) как основной причины приобретенной тромбофилии послужило толчком для широкого изучения этой проблемы специалистами различных медицинских направлений, т.к. это значительно расширило представление о патогенезе многих заболеваний. В настоящее время вопросы изучения патогенеза и дифференцированных подходов к диагностике и профилактике множества акушерских осложнений продолжают оставаться важнейшими проблемами современного акушерства ввиду исключительного значения предотвращения материнской и перинатальной смертности. Если ранее акушерские осложнения рассматривались в основном как симптомокомплекс и лечение их носило симптоматический характер, то на данном этапе развития современного акушерства интенсивно изучаются этиопатогенетические аспекты развития акушерских осложнений и разрабатываются принципы профилактики, исходящие из патогенетической их обоснованности. Прогресс в понимании молекулярных механизмов тромбофилии, в том числе и АФС, позволил установить их роль в патогенезе большинства акушерских осложнений, таких как ранние и поздние выкидыши, синдром задержки развития плода и другие формы репродуктивных потерь, а также преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, гестозы и тромбоэмболические осложнения. Достигнуты значительные успехи в разработке клинических и лабораторных критериев АФС, однако существующие сегодня методы определения ВА (волчаночного антикоагулянта) и иммуноферментные методы выявления АКА (антикардиолипиновые антитела) основаны на неполном или неточном понимании специфичности антител, обнаруживаемых в этих методах. В то же время открытие дополнительных аутоантител, потенциально связанных с тромбозом и/или синдромом потери плода, обеспечивает основу для выявления недостатков стандартных АФА-тестов и подчеркивает серологическую значимость АФА-негативного АФС.

Цель исследования – разработать алгоритм обсле- дования и тактику ведения беременности у пациенток с «сомнительной» формой АФС.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследованы 42 беременные в возрасте от 25 до 37 лет (средний возраст – 27,3±0,6) с клиническими проявлениями АФС (синдром потери плода, гестозы тяжелой степени, тромбозы в анамнезе), но без циркуляции антифосфолипидных антител, т.е. с «сомнительной» формой АФС.

С I триместра наблюдались 24 (57%) беременные, со ІІ – 11 (26%) и с ІІІ – 7 (17%).

У всех пациенток в анамнезе акушерские осложнения:

• •    антенатальная гибель плода у 6 (14,2%);

• •    неразвивающаяся беременность в сроке до 12 недель у 20 (47,6%);

• •    самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках до 10 недель у 18 (42,9%), в сроке более 10 недель у 12 (28,6%);

• •    неонатальная смерть плода у 8 (19%);

• •    преждевременные роды у 20 (47,6%);

• •    тяжелые гестозы у 18 (42,9%); ПОНРП у 4 (9,5%).

Тромбозы в анамнезе были у 2 (4,8%) беременных. В 8 (19%) случаях осложнен семейный акушерский анамнез, а осложненный тромботический анамнез наблюдался у 16 (38%) беременных.

В качестве группы контроля были взяты 20 беременных пациенток в возрасте от 23 до 39 лет (средний возраст – 28,0±0,7), без циркуляции антифосфолипид-ных антител и клинических проявлений в анамнезе.

С I триместра наблюдались 16 (80%), со II – 4 (20%). В данной группе осложненный семейный акушерский анамнез – у 3 (15%) пациенток, осложненный тромботический анамнез – у 1 (5%).

Изучалась структура экстрагенитальной патологии и гинекологических заболеваний, а также инфекционный профиль беременных. Контроль за состоянием внутриутробного плода осуществлялся при помощи УЗ-исследования, доплерометрии, КТГ. Всем пациенткам проводилось тщательное исследование системы гемостаза и обследование на наличие антител к белкам кофакторам ( β 2- гликопротеинуI, протромбину, аннексину V, протеину С).

• •    Методом выбора при определении АКА являлся твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA).

• •    Выявление эффектов волчаночного антикоагулянта проводилось с использованием полного комплекса фосфолипидзависимых скрининговых и подтверждающих методик на бедной тромбоцитами плазме.

• •    Определение антител к подгруппе фосфолипидов и антител к гликопротеинам, фиксированных на фосфолипидных мембранах ( β 2- гликопротеин I, ан-нексин V, протромбин), осуществлялось при помощи тест-систем фирмы (Stago).

• •    Определение количества тромбоцитов (контроль количества тромбоцитов в периферической крови про-

• водился на автоматическом счетчике Trombocounter, Франция).

•Исследование функциональной активности тромбоцитов (исследование агрегации тромбоцитов проводили на агрометре Payton (США) по методу Born, с графической регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов при перемешивании их со стимуляторами агрегации в кювете агрометра).

• •    Оценка функционирования системы протеина С осуществлялась коагулометрическим методом с использованием коммерческих наборов «Парус-тест» фирмы «Технология стандарт» (Барнаул, Россия) на приборе START 4 (Stago, France).

Статистический анализ осуществляли при помощи лицензионного пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft, Ink.). При анализе использовались методы непараметрической статистики, поскольку большинство показателей не подчинялось нормальному распределению. Для сравнения качественных признаков в группах использовался критерий хи-квадрат, основанный на сравнении наблюдаемых и ожидаемых абсолютных частот. Критический уровень значимости p при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

У всех беременных с клиническими проявлениями в анамнезе были выявлены глубокие нарушения в системе свертывания крови, так:

– у 38 (90,5 %) беременных отмечалась гиперкоагуляция;

– у 29 (69%) – повышены маркеры тромбофилии (Д-димер, ТАТ);

– в 15 (36%) случаях выявлена тромбоцитопатия со снижением уровня тромбоцитов до 140 тыс. и ниже, а антитромбоцитарных антител не обнаружено;

– у 19 (45%) пациенток – повышение агрегации тромбоцитов;

– в 13 (31%) случаях обнаружена тромбоцитопатия потребления.

Но при этом ни у одной из пациенток не было антител к кардиолипину (IgG и /или IgM) и антител к подгруппе фосфолипидов (IgG и/или IgM).

Слабоположительная реакция на ВА – «сомнительный» ВА отмечался в 9 (21%) случаях.

С учетом этих данных все пациентки были обследованы на наличие антител к кофакторам, в результате получены следующие данные:

• •    антитела к β 2- гликопротеину I (средние и высокие титры) – у 19 (45%);

• •    антитела к протромбину обнаружены у 17 (40,5%) беременных;

• •    повышенный уровень к аннексину V – у 7 (17%) беременных;

• •    нарушения в системе протеина С (снижение НО<0,7) – у 22 (52 %).

В то же время у беременных группы контроля нарушений со стороны свертывающей системы крови 90

не было, в конце беременности наблюдалась лишь физиологическая гипергоагуляция. Маркеры тромбофилии, количество тромбоцитов и их функциональная активность были в проделах нормы. При этом:

• •    антитела к β 2- гликопротеину I (средние и высокие титры) – у 2 (10%) , что было статистически значимо ниже, чем в группе с клиническими проявлениями ( χ ²=6,02; р=0,01);

• • антитела к протромбину – 1 (5%) ( χ ²=6,64; р=0,009);

• • повышенный уровень к аннексину V 0 – 1 (5%);

• • нарушения в системе протеина С (снижение НО<0,7) – у 3 ( 15%) ( χ ²=6,39; р=0,011).

С учетом полученных результатов беременным с «сомнительной» формой АФС сразу же, после обследования, назначалась противотромботическая терапия (антикоагулянты – НМГ, антиагреганты, антиоксиданты) под контролем показателей гемостазиограммы, маркеров тромбофилии, общего количества тромбоцитов каждые 2 недели.

В I триместре беременности у 9 (21%) пациенток – угроза прерывания беременности с кровянистыми выделениями вследствие отслойки ворсин хориона (при УЗ-исследовании ретрохориальные гематомы). Проводилась сохраняющая терапия, а после организации участков отслойки и противотромботическая динамика положительная – у всех пациенток беременность сохранена. Гестоз легкой степени тяжести наблюдался в 9 (21%) случаях, а у 2 (5%) гестоз средней степени – эти пациентки были взяты под наблюдение в конце ІІ и начале III триместра беременности. У этих же пациенток отмечалось нарушение маточно-плацентарного кровотока 2А степени и ВЗРП 1-й степени. Сразу же после дообследования были назначены противотромботическая терапия, препараты, улучшающие маточно-плацентарное кровообращение, антиоксиданты. На фоне лечения явления гестоза компенсированы, отмечались положительная динамика фетометрических показателей и улучшение кровотока, снижение показателей маркеров тромбофилии (Д-димер, ТАТ). Случаев тяжелого гестоза не было.

Всего по данным УЗ-исследования ФПН наблюдалась у 8 (19%), у 6 (14%) – по данным доплерометрии нарушения МПК 1А степени, после назначения противотромботической терапии признаки нарушения кровотока исчезли.

ПОНРП наблюдалась у 2 (5%) беременных, одна из них закончилась преждевременными родами в сроке 34 недели. Обе пациентки были взяты под наблюдение уже в 3-м триместре. Всего преждевременных родов – 2 (5%), у одной в сроке 36 недель имело место сочетание АФС с генетической формой тромбофилии.

Противотромботическая терапия назначалась до родов и возобновлялась спустя 12 часов после родов под контролем показателей гемостазиограммы.

Срочные роды – у 40 (95%) беременных, все 42 беременности закончились рождением живых детей со средней оценкой по Апгар 8 баллов. Ранний неонатальный период протекал без особенностей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, при отрицательных АКА, ВА-тестах и при отсутствии антител к фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте, фосфатидилэтаноламину пациенты с клиническими проявлениями АФС должны быть обследованы на наличие антител к белкам кофакторам – β 2- гликопротеину І, протромбину, аннексину V, протеину С и др., т.к. полноценная диагностика АФС должна базироваться на комплексном исследовании системы гемостаза с определением всех возможных эффектов ВА, иммунологическом определении титра антител к отрицательно заряженным фосфолипидам и к связанным с фосфолипидными мембранами гликопротеинам. Использование в диагностике АФС иммуноферментных методов по определению антител к белкам-кофакторам является наиболее информативным методом у пациенток с «сомнительной» формой антифосфолипидного синдрома. Проведенные исследования свидетельствуют, что полноценная диагностика и своевременная патогенетически обоснованная противотромботическая терапия являются основой для профилактики акушерских осложнений, связанных с АФС.