Современные походы к моделированию синдрома жировой эмболии в эксперименте (обзор литературы)

На протяжении последних десятилетий сочетанная травма остается объектом пристального внимания широкого круга исследователей и практических врачей. Научно-технический прогресс, охвативший все сферы человеческой деятельности, обусловил устойчивую тенденцию к повышению общих показателей травматизма [1, 2].

От тяжелых осложнений травматической болезни погибает от 15 до 35 % всех пострадавших с тяжелой сочетанной травмой [3, 4]. Одним из этих осложнений является синдром жировой эмболии (СЖЭ). Наиболее частыми состояниями, приводящими к развитию СЖЭ, являются тяжелые механические повреждения с переломами длинных трубчатых костей нижних конечностей и таза, особенно при нестабильных показателях гемодинамики в первые сутки и сопровождающиеся массивной кровопотерей. Несмотря на более чем вековую историю изучения жировой эмболии (ЖЭ), до сих пор нет четкого представления по вопросам патогенеза, клиники, профилактики и лечения. Даже статистические данные по частоте возникновения и летальности, представляемые разными исследователями, могут различаться на порядок.

Эмболия (греч. embole – вставка, вторжение) – патологический процесс, обусловленный переносом током крови различных субстратов (эмболов), не встречающихся в норме и способных вызвать острую окклюзию сосуда с нарушением кровоснабжения ткани или органа. Жировая эмболия как морфологический феномен – это закупорка некоторой части кровеносных сосудов малого калибра, преимущественно легких, частицами или каплями нейтрального жира. В патогенетическом смысле, по мнению Б.Г. Апанасенко, под посттравма- тической жировой эмболией следует понимать вызываемый травмой сложный биодинамический процесс образования и циркуляции в кровеносном русле капель жира с закупоркой сосудов малого и большого круга кровообращения и с последующим нарушением функции этих органов. Для обозначения жировых капель в крови диаметром больше 6 мкм Bschoor, Haash (1963) предложили название globules (шарики). В нормальных условиях в крови здоровых людей наблюдаются лишь редкие глобулы жира, диаметр которых достигает 1 мкм, после травмы их количество и размеры увеличиваются. Жировая эмболия возможна только при циркуляции в крови достаточно большого количества крупных жировых глобул. Однако наличие ЖГ не означает развитие синдрома жировой эмболии. Было отмечено, что жировая гиперглобулемия (ЖГ) имеет место у 60–90 % пациентов со скелетной травмой, но клиника синдрома жировой эмболии (СЖЭ) развивается лишь в 0,25–10 % случаев. Малая частота клинически проявляющихся случаев жировой глобулемии затрудняет ее изучение, что определяет необходимость продолжения исследований данного синдрома в эксперименте. Летальность при этом достигает от 2,5 до 47–67 %. Большой разброс в цифрах можно объяснить отсутствием единого взгляда на патогенез и диагностику данного осложнения [5, 6].

Развитие синдрома ЖЭ зависит от состояния реактивности организма и его функциональных систем, тяжести повреждений, гемодинамических и метаболических сдвигов, отсутствия или недостаточности транспортной иммобилизации при транспортировке пациентов в острый период травматической болезни, частых попыток репозиции переломов и травматичных

операций. Определенную роль в развитии ЖЭ играют возраст, пол, избыточный вес, остеопения, терапия стероидами [5, 7–10].

Первая неосознанная попытка изучения жировой эмболии в эксперименте была предпринята Ричардом Ловером. В своем трактате в 1669 г. он описал эксперимент по введению молока и жира в венозное русло животных, приводившего к гибели подопытных, как и в случае введения воздуха в сосуды. Этот факт долгое время не находил объяснений. Лишь в 1841 г. F. Magendie демонстрировал студентам опыты на собаках, которым вводил в одну из вен шеи оливковое масло, и вскрыл его причину. На следующий день у животных развивались все признаки пневмонии. При вскрытии погибших собак F. Magendie обнаружил, что мелкие сосуды и капилляры легких были закупорены жировыми каплями. На основании этих патологоанатомических находок он дал объяснение механизма смерти животных, которое приближалось к основным положениям учения о жировой эмболии, сформулированным гораздо позже [12–14].

Первые целенаправленные экспериментальные исследования жировой эмболии произвёл Е. Bergmann (1863), вводивший кошкам в поверхностную вену бедра 6 мл жидкого свиного жира, подогретого до 37 °С. На вскрытии животных, погибших сразу же после инъекции жира, он обнаружил капли жира в сосудах лёгких, участки острого отека лёгочной ткани, чередующиеся с очагами пятнистых и островковых кровоизлияний, и выраженное расширение правого сердца. У животных, живших в течение 6-24 часов, автор обнаружил в моче жир, а на вскрытии – жировую эмболию сосудов печени и почек.

F. Buch (1866) первым предпринял исследование с целью выяснения патогенеза травматической жировой эмболии. Он инъецировал в костномозговой канал большеберцовой кости кроликов взвесь красной киновари в оливковом масле и после нанесения перелома этой кости обнаружил на вскрытии жировые капли, содержащие следы красной киновари, в гаверсовых каналах, венах бедра и сосудах легких.

Большое внимание моделированию жировой гло-булемии (ЖГ) и жировой эмболии (ЖЭ) уделялось в середине прошлого века. Наиболее распространенной явилась модель с внутривенным введением неэстери-фицированных жирных кислот, которые вызывали постоянные морфологические изменения в легких, характерные для синдрома дыхательной недостаточности. Например, доза чистой олеиновой кислоты вызывает острое рассеянное повреждение легких, гистологическая и морфологическая картина которого похожи на ранние стадии РДС взрослых. При моделировании ЖЭ с целью разработки адекватных средств диагностики и лечения применяли оливковое масло, которое по содержанию насыщенных и ненасыщенных жирных кислот приближается к составу желтого костного мозга [5, 8, 10, 12, 15–17].

В экспериментах D.A. Fonte и F.X. Hausberger (1991) после внутривенного введения нейтрального жира у крыс, декапитированных через 12, 24 и 48 часов, 86 % липидов было сконцентрировано в легких. На данной модели изучали эффективность искусственной вентиляции, регуляцию дыхания и легочное крово- обращение при эмболическом отеке легких [10, 17–22].

Для усиления эффекта отека легких проводились опыты с внутривенным введением смеси ненасыщенных жирных кислот с оливковым маслом. В экспериментах оценивали гидростатическое давление, скорость кровотока в легких и системное АД [19, 22, 23].

В современных зарубежных исследованиях применяют внутривенное введение лабораторным животным 0,5 мл или 0,08 мл/кг раствора Triolein, который содержит свободные жирные кислоты. При этом наблюдается повышение легочного давления, увеличивается проницаемость сосудов и развивается клиника ЖЭ [6, 11, 24–26].

С другой стороны, некоторые исследователи, в частности R.R. Jakobs с соавт. (1993, 1996), считали получение жировой эмболии посредством инъекций жирных кислот и масла в чистом виде неадекватной экспериментальной моделью. Моделирование СЖЭ с использованием внутривенного введения оливкового масла или его смеси с ненасыщенными жирными кислотами и раствора Triolein, которые являются инородными телами, вызывает реактивное воспаление и неадекватно отражают картину ЖГ [6, 23, 27, 28].

Альтернативным подходом к способу моделирования ЖЭ является механическое повреждение крупных трубчатых костей. Одним из подобных методов является одномоментное воздействие падающей гильотины или ударяющего сбоку маятника, вызывающее травму не только мягких тканей, но и перелом костей, а также использование для этой цели свободно падающей гири массой 8 кг с определенной высоты [12, 29, 30].

При моделировании множественных повреждений по Ноблу-Коллипу используется 4 вращающихся барабана, в которые помещаются связанные мелкие лабораторные животные. ЖЭ по вышеописанной методике получали при политравме без гемотораксов и переломов длинных трубчатых костей через 30-50 минут в 100 % случаев, но массивная ЖЭ присутствовала лишь у 30 % лабораторных животных [5, 8, 16, 30].

Е.А. Решетников с соавт. (1969) в своих экспериментальных исследованиях использовали как приемлемую модель ЖГ нанесение закрытых переломов костей предплечья, голени, бедренных и плечевых костей с обеих сторон под комбинированным обезболиванием. При использовании данной модели гистологически в 80 % случаев обнаруживалась та или иная степень ЖЭ, но в описании этой модели нет указания на долю тяжелой ЖЭ легких [30, 31].

Методы моделирования ЖЭ путем механического повреждения костей скелета также обладают рядом недостатков. Применение аппарата Нобла-Коллипа, помимо повреждения костных структур, может вызвать повреждения внутренних органов, кровотечение с развитием геморрагического шока и травматического шока. Закрытые переломы длинных трубчатых костей под комбинированным обезболиванием также могут вызывать геморрагический шок. При этом гистологическое исследование наличие ЖЭ выявляло не во всех случаях.

В настоящее время увеличилось число ортопедических операций, поэтому многие исследования направлены на оптимизацию хирургической тактики. Крупным лабораторным животным рассверливали костномозговую полость и после внедрения датчиков давления вводили штифт в интактные большеберцовые и бедренные кости. На данной модели установлено, что только сочетание гиповолемии, реинфузии крови и введение штифта в костномозговой канал способствуют возникновению существенной ЖГ и повреждению легких [10, 21, 32].

Для оценки эффективности различных видов остеосинтеза в эксперименте, их безопасности в плане развития жировой глобулемии использовали рассверливание бедренных и большеберцовых костей с герметизацией костномозговой полости в сочетании с поперечной остеотомией на контралатеральной стороне с фиксацией отломков. Выявлено, что неотложно выполненный интрамедуллярный остеосинтез больше усиливает ин-травазацию ЖГ, чем накостный способ, особенно при гиповолемии. При отсроченном остеосинтезе метод фиксации не влиял на степень ЖГ [10, 22].

P. Murphy et al. (1997) проводили у собак двухстороннюю цементную артропластику. Также в эксперименте получали ЖЭ легких животных при одностороннем протезировании бедра. При ревизионной артропластике после одностороннего цементного однополюсного эндопротезирования тазобедренного сустава у собак выявлено существенное увеличение ЖГ в результате извлечения цемента ультразвуковым инструментом. Недостатком этих моделей является трудоемкость воспроизведения, невозможность учета всех факторов патогенеза. В описании перечисленных выше моделей отсутствуют данные о доле тяжелой ЖЭ при гистологическом исследовании [10, 17].

Для изучения гемодинамических сдвигов, изменения биохимического состава и газов крови, уровня биологически- и вазоактивных веществ в процессе развития ЖГ и диагностических методов использовалась модель внутривенного введения 10 % аллогенного гомогенизированного костного мозга в дозе 0,7 мл/кг или 100 мг/кг. Данный способ моделирования невозможно применить на мелких лабораторных животных [5, 12, 17, 22, 25].

В литературе представлены данные о моделировании легочной жировой эмболии без переломов костей, путем принудительной иммобилизации в течение 5 часов, в результате которой повышается активность липопротеиновой липазы, поднимается уровень свободных жирных кислот в крови, возрастает глюкапния, тенденция к недостаточности легочного сурфактанта [10, 13].

Все описанные модели ЖЭ воспроизводились на крупных лабораторных животных (кролики, кошки, собаки, свиньи).

Значимость исследования жировой глобулемии и эмболии

Таким образом, среди клиницистов существует мнение, что ЖЭ в настоящее время встречается значительно реже, чем в предыдущие десятилетия, и проблемы диагностики и лечения этого осложнения не существует. Однако изучение мировой литературы по данному вопросу выявило значительное количество публикаций, более 2000 за последние 50 лет, что свидетельствует о сохранении актуальности этой проблемы.

Несмотря на многочисленные клинические и экспериментальные исследования, до настоящего времени не существует однозначного понимания природы жировой эмболии. Накопленные данные трактуются с различных методологических позиций. Не разработаны способы своевременной диагностики, профилактики, лечения и прогнозирования возможных исходов ЖГ и ЖЭ.

Фактически, на современном этапе изучения ЖЭ не существует ни одного бесспорного положения ни в теории, ни в практике лечения данного синдрома. Смертность при развитии этого грозного осложнения остается достаточно высокой, несмотря на совершенствование медицинских технологий и широкий обмен информацией.