Современный взгляд на патогенез и лечение длительно незаживающих и хронических ран нижних конечностей (прошлое и настоящее проблемы и пути ее решения при свете истории)

По мере развития медико-биологических наук, научнотехнического прогресса изменялось и уточнялось представление об этиологии и патогенезе хронических ран (язв). Оно всегда соответствовало историческому уровню клинического мышления, принимало окраску, обусловленную общими представлениями человека об окружающем мире [17]. Врачи античной эпохи и более поздних времен (Гиппократ, Гален, Цельс и Амбруаз Паре), исходя из внешнего восприятия явлений, наблюдая наиболее частое сочетание язв нижних конечностей и расширения поверхностных вен, считали, что последние являются причиной язвенного процесса. Это предположение основоположников медицины продолжало оказывать влияние на развитие клинической мысли на протяжении многих столетий [17]. Не случайно до XIX века все язвы, в частности язвы голени, рассматривали как следствие нарушения кровообращения [7].

В дальнейшем появились данные об участии нервной системы в генезе язвенного процесса, которой стали придавать доминирующее значение [17]. Возникло множество теорий: вазомоторная, нервно-трофическая, нервно-рефлекторная и др. [2–4, 15, 16]. Термин «трофические язвы» прочно вошел в клиническую практику, хотя он не отражает тех процессов, которые привели к возникновению, течению и заживлению хронической раны (язвы).

Несмотря на то, что в настоящее время хронические раны («трофические язвы») рассматриваются как единое понятие, однако они являются проявлениями или следствием одного или нескольких заболеваний возникающих на фоне венозной недостаточности нижних конечностей. Известно, что 85% язв имеют венозную природу, 10% – артериальную, остальные 5% обусловлены травмой, инфекцией, новооброзованиями, артефактом (такими, например, как самомутирование), pyoderma gangrenozum, васкулитом и другими редкими заболеваниями. Поэтому, сроки лечения у каждой хронической раны (язвы) свои, и материальные затраты на их лечение должны варьировать в широком диапазоне, в отличии от рекомендаций Комитета здравоохранения (Московские городские стандарты медицинской помощи для взрослого населения) [17]. Это, в первую очередь, важно в связи с переходом системы здравоохранения России на страховую форму медицинского обеспечения населения. Вопрос о сроках лечения больных с хроническими ранами может послужить причиной претензий как со стороны страховой компании, так и граждан.

В работах В.С. Мжельского [13], А.Т. Лидского [12], В.С. Савельева [16] показано, что в основе всех патологических расстройств лежат нарушения кровообращения, ведущим проявлением которых является извращенный кровоток, приводящий к высокому гидродинамическому давлению в поверхностных венах в результате рефлюкса крови из глубоких вен через перфорантные вены при их клапанной недостаточности. Однако эта теория не является до конца убедительной. Например, при варикозном расширении поверхностных вен нижних конечностей с выраженной клапанной недостаточностью трофические нарушения развиваются у половины больных, в то время как у ⅓ больных с наличием компенсации поверхностных вен и сохранением клапанного аппарата наблюдаются трофические расстройства [19].

По мнению C.I. Oliver [40] и др., в генезе язв ведущую роль играет клапанная недостаточность надлодыжечных перфорантных вен. Причиной недостаточности перфорантных вен чаще всего является тромбофлебит, реже травма и в редких случаях их врожденная недостаточность. Чаще всего причиной клапанной недостаточности является тромбоз в какой-либо вене конечности, в результате которого повреждается эндотелий. Патологический процесс не ограничивается только тромбированной веной и распространяется на эндотелий клапанов перфорантных вен, что является анатомической предпосылкой для возникновения недостаточности этих клапанов, формирования хронической венозной недостаточности и возникновения хронических язв [18].

Следует отметить, что помимо перечисленных теорий возникновения язв существует множество других – метаболические, гемопоэтические, гипертонически-ишемические и др. [6]. В связи с этим целесообразно не называть их «трофическими язвами», а хроническими или длительно незаживающими ранами, как это предлагает С.П. Глянцев [5]. Из всех хронических язв наиболее изученными в плане патогенеза считаются язвы венозного генеза.

Общепринятая точка зрения, что хроническая венозная недостаточность часто развивается на фоне повреждения венозных клапанов после тромбоза вен нижних конечностей [8, 10], нуждается в дальнейшей научной аргументации. Она еще окончательно не решена [17], так как венозная помпа – сложная система, в которую входят венозные клапаны, подошвенные вены, откуда кровь толчкообразно перекачивается из стопы при каждом шаге, движении голеностопного сустава и сокращении мышцы голени [25, 32]. Возникающая вследствие этого венозная гипертензия приводит к повышению давления в капиллярах, что, по мнению Hauer G. [35], является пусковым фактором для повреждения микроциркуляторного русла и приводит к структурным изменениям эластических волокон вен и фасций. Несмотря на известные успехи в изучении патогенеза хронических (венозных) язв и длительно незаживающих ран, окончательно не понятен механизм нарушения работы венозной помпы, так как степень поражения клапанов, как правило, на очень ограниченном участке часто не соизмерима с последствиями и тяжестью хронической венозной недостаточности.

За последние годы появились теории, которые объясняют возникновение язв нарушением взаимодействия лейкоцитов и эндотелия при хронической венозной недостаточности. Венозная гипертензия и недостаточность венозных клапанов вызывают скопления лейкоцитов в тканях, в результате снижения перфузионного давления в сосудах микроциркуляторного русла, что способствует адгезии лей- коцитов к эндотелию. Наряду с этим, венозная гипертензия стимулирует активацию лейкоцитов и их выход из кровеносного русла в ткани [16]. Возможно, растяжение вен, обусловленное гипертензией, запускает воспалительную реакцию в венах и сосудах микроциркуляторного русла [47]. Существуют прямые морфологические доказательства того, что инфильтрация нейтрофилами, Т-лимфоцитами и макрофагами [1], экспрессия молекул адгезии на лейкоцитах, эндотелиальных клетках [44, 54], а также различные варианты активации других циркулирующих клеток крови, связанные с нарушениями функции иммунной системы [41], приводят к развитию воспаления, которое, в свою очередь, способствует гиперпигментации, дистрофии кожи и появлению венозных язв [24, 26, 29].

В посткапиллярных венулах или в местах деления сосудов в результате гидравлического взаимодействия эритроцитов и лейкоцитов, эритроциты смещают лейкоциты к сосудистой стенке, что делает возможным соприкосновение мембран лейкоцитов и эндотелиальных клеток при условии, когда расстояние, на котором действуют молекулы адгезии лейкоцитов, не должно превышать 1 мкм [20, 43, 47, 55]. Важным фактором, способствующим агрегации лейкоцитов к эндотелиальной стенке сосудов при хронической венозной недостаточности и атеросклерозе сосудов нижних конечностей, является изменение в сторону повышения вязкости крови у данной группы больных. Высокая вязкость крови является одной из главных причин снижения магистрального артериального кровотока, повышения периферического сосудистого сопротивления депонирования крови в венозной системе и нарушений микроциркуляций [9, 26, 29, 46].

У больных варикозной болезнью вязкость крови, как правило, повышена. Патогенетическое значение высокой вязкости крови заключается, главным образом, в замедлении кровотока, вплоть до стаза, что является одним из условий триады тромбообразования Вирхова. Провоцирующими факторами развития венозного тромбоза являются дистресс и хирургическая агрессия. J. Dormandy и B. Edmann [29] установили, что у больных с высокой вязкостью крови послеоперационный тромбоз глубоких вен конечностей развивается значительно чаще [26]. Проблема снижения вязкости крови достаточна сложна. Она может быть решена лишь с учетом механизмов ее развития. С начала 80-х годов прошлого столетия для этого стали применять методы – фотогемотерапии – облучение малых доз крови пациента оптическим излучением ультрафиолетом – красного и синего диапазонов. Наиболее эффективным из этих методов является воздействие оптическим излучением синего диапазона [9].

При облучении крови синим светом наблюдается быстрый ответ – увеличение текучести крови и скорости кровотока. Это напоминает врачам о необходимости иссле- дования реологических свойств крови у больных с хронической венозной и артериальной недостаточностью нижних конечностей.

Следует также обратить внимание на молекулярные механизмы адгезии лейкоцитов и их миграции через эндотелий, которые осуществляются с помощью четырех классов молекул: селектинов, сиаломуцинов, интегринов и иммуноглобулинов [38].

Существует гипотеза о том, что процесс перемещения лейкоцитов по эндотелию при воспалении обеспечивается Р- и L-селектинами, что подтверждается экспериментами по избирательному стиранию генов [30, 36, 37]. Хроническая инфекция или длительное снижение кровотока способствуют образованию пор внутри эндотелиальных клеток, через которые проникают лейкоциты [47]. Известно, что в этих процессах принимают участие нейтрофильные лейкоциты, молекулы межклеточной адгезии ICAM-1, ICAM-2, а также макрофаги, Т-лимфоциты и специфические стимуляторы адгезии, природа которых пока окончательно не изучена [53, 56]. Повреждение клеток эндотелия лейкоцитами сопровождается выделением свободных радикалов кислорода, в образовании которого играют большую роль ксантинокси-даза и снижение образования оксида азота (NO). Наличие этих факторов приводит к активному взаимодействию лейкоцитов и клеток эндотелия, приводящему к еще большей гибели клеток микроциркуляторного русла [1, 17].

Этот процесс взаимодействия лейкоцитов и эндотелиальных клеток сложен и до конца не изучен [34]. На функции клеток, принимающих участие в воспалении и регенерации тканей в формирующейся язве, влияют атеросклероз (гиперхолестеринемия), механотрансдукция, приводящая к увеличению количества РНК, кодирующей NO-синтазу (NOS), а также Mn и Cu/Zn – супероксиддусмутазу, снижению экспрессии молекул адгезии [45]. Интересно отметить, что те же факторы, которые ведут к возникновению язв, лежат в основе нарушения функции венозных клапанов [31, 52].

Таким образом, при хронической венозной недостаточности нижних конечностей наблюдается задержка лейкоцитов в сосудах микроциркуляторного русла и повреждение ими первоначально эндотелия микрососудов, клапанов и, возможно, в последующем и микрососудов кожи. Активированные лейкоциты, выходящие их кровеносных сосудов, оказывают неблагоприятное воздействие на окружающие их ткани и, возможно, что это также может играть существенную роль в патогенезе хронической венозной недостаточности нижних конечностей. В результате ишемии/ реперфузии, венозной гипертензии в измененных участках кожи выделяются факторы, которые выборочно стимулируют лейкоциты определенного типа (Т-лимфоциты и макрофаги) и молекулы, обеспечивающие их адгезию – ICAM-1, ICAM-2 и др. Считается, что, выделяя свободные радикалы кислорода и протеолитические ферменты, эти клетки, обусловливают возникновение очагов некроза мягких тканей.

Клеточно-клеточные и клеточно-матричные взаимодействия в дальнейшем при хронической венозной недостаточности, независимо от того, вызвана она недостаточностью поверхностных или глубоких вен или обеих венозных систем, обусловлены нарушением микроциркуляции [47]. Нарушение регенераторного микроциркуляторного русла при варикозных язвах нижних конечностей, являющихся крайним проявлением его (нарушения), может проявляться в широких пределах вариантов – от незначительного отека тканей до прогрессирующего склероза фасций конечностей.

В результате экстравазации плазменных протеинов, в том числе и фибриногена, вокруг венозных и артериальных колен капилляра образуются «фибринные муфты», способствующие индурации тканей, развитию липодермосклероза, а выход в интерстициальное пространство эритроцитов и их распад приводят к накоплению в коже гемосидерина, что клинически проявляется в образовании темных пятен [42].

Ангиологи в настоящее время пользуются международной классификацией хронических заболеваний вен нижних конечностей (СЕАР), основанной на клинических, этиологических, анатомических и патогенетических данных [21]. Практических врачей общего профиля, занимающихся лечением вен, по нашему мнению, вполне устраивает классификация Видмера, согласно которой при первой стадии хронической венозной недостаточности появляются трофические изменения, пурпура, белая атрофия кожи, липодермосклероз и, наконец, венозные язвы – третья стадия ХВН [21].

При первой стадии хронической венозной недостаточности капиллярная сеть не претерпевает больших функциональных изменений, но в этой стадии уже возникает артериоловенулярное (прекапиллярное) шунтирование, что способствует венозному возврату при повышении периферического сосудистого сопротивления, например при ходьбе или длительном нахождении в вертикальном положении. Открытие шунтов сопровождается гипотензией в артериальном и гипертензией в венулярном коленах капилляров. Юк-стапапиллярное шунтирование резко нарушает транспорт кислорода и питательных веществ [17]. Длительное функционирование артериальных шунтов и увеличение объема шунтируемой артериальной крови приводят к запустеванию капилляров и редукции микроциркуляторного русла, способствуя изменению «морфологии», реологии и проницаемости микроциркуляторного русла и появлению язв [17].

Важную, до конца не изученную роль в патогенезе трофических язв играет микробный фактор [1, 17]. На фоне лимфовенозного стаза микроциркуляторного русла, инду-ративного целлюлита, отека, нарушений барьерной функции кожи создаются благоприятные условия для бактериальной контаминации и колонизации трофических язв [17]. Вследствие бактериальной агрессии отмечается увеличение некроза, угнетение микроциркуляции. При бактериологическом исследовании флоры, вегетирующей на поверхности язвы и в тканях, формирующих язву, высевают поливалентную микрофлору: золотистый стафилококк, фекальную микрофлору, патогенные анаэробы, β-гемолитические стрептококки, а в последние годы стали отмечать контаминации трофических язв более редкими микроорганизмами: псев-домониями, дифтериоидной и синегнойной палочками, эше-рихиями и грибками. Интересно отметить, что, несмотря на то, что микрофлору трофических ран активно изучают на протяжении многих лет [6], до настоящего времени вопрос о роли микроорганизмов в патогенезе остается открытым: неизвестно, что играет большую роль в течение раневого процесса – количество жизнеспособного контамината или его специфичность? Некоторые авторы главным считают количественные бактериологические показатели и доказывают необходимость местного антибактериального лечения при высокой степени обсемененности язв [1]. Однако проведенные исследования в ГНЦ лазерной медицины ФМБА России, а также в институте заживления ран компании ConvaNex, Копенгагенском институте изучения репарации показали, что обсеменение трофических язв большим количеством микроорганизмов широкого спектра не влияет на скорость заживления, тогда как некоторые бактерии (например, Str. Hemoliticus-1) или их специфические токсины (например, экзотоксин А Ps. Aeruginosa) даже в небольших количествах представляют серьезную проблему (Г.И. Назаренко и соавт). Другая группа ученых из университета Майнц (Германия) провела тщательные большие исследования по микробной обсемененности язв нижних конечностей и не выявила какого-либо их влияния или зависимости заживления варикозных язв ни от уровня их обсемененно-сти, ни от вида микрофлоры [17].

Патогенез длительно незаживающих ран и язв венозного и атеросклеротического генеза до настоящего времени изучен недостаточно. Ясно лишь одно: в большинстве случаев при хронической венозной недостаточности и атеросклерозе сосудов язвы на нижних конечностях возникают при недостаточности не поверхностных, а глубоких вен на фоне изменения реологических свойств крови, повышения ее вязкости, что приводит к венозной гипертензии, нарушению микроциркуляции, тканевой гипоксии, гибели клеток и некрозу [26, 29]. Роль активации лейкоцитов и повышения вязкости крови в патогенезе венозных язв очевидна, однако факторы, стимулирующие активность лейкоцитов, – пока мало известная глава в патогенезе хронических и длительно не заживающих ран.

Хочется надеяться, что в век бурного развития молекулярной биологии и медицины этот вопрос будет решен, и, исходя из последних данных о патогенезе длительно незаживающих и хронических ран, будет уточнена стратегия и принципы лечения. Лазерное излучение (внутривенное лазерное облучение крови) и применение современных венотоников являются методами выбора комплексного лече- ния хронических и длительно незаживающих ран в клинической практике.