СПИД-ассоциированные лимфомы у детей

В настоящее время в мире около 38 миллионов человек живут с ВИЧ, 2 миллиона из них – дети в возрасте до 15 лет. Подавляющее большинство детей были инфицированы вертикальным путем передачи [1]. Клинические осложнения ВИЧ-инфекции у детей более выражены, чем у взрослых [2-3]. ВИЧ в детском возрасте развивается стремительнее и быстрее прогрессирует до терминальной стадии СПИДа [2,4], а острая стадия инфекции характеризуется более высоким уровнем виремии, которая менее эффективно поддается терапии, чем у взрослых [4,5]. Несколько исследований, проведенных с включени- ем пациентов детского возраста, предполагают, что возможные причины упомянутых выше различий заключаются в сверхраннем воздействии ВИЧ и его патогенов на иммунную систему, которая еще находится на стадии формирования [6,7].

Несмотря на значительные успехи, связанные с внедрением антиретровирусной терапии (АРТ), продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных людей еще не сравнима с продолжительностью жизни иммунокомпетентных лиц: ВИЧ-ассоциированное преждевременное клеточное старение подвергает их более высокому риску развития возрастных хронических заболеваний. Продолжающееся высвобождение вирионов остаточным реплицирующимся вирусом (который сохраняется на низких уровнях даже при применении эффективной АРТ) способствует поддержанию хронического воспалительного статуса, при котором высвобождение провоспалительных цитокинов способствует преждевременному клеточному старению и патофизиологическим процессам, обычно наблюдаемым у пожилых людей: почечные, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, метаболические и эндокринные изменения, злокачественные новообразования (ЗНО) [8-10].

Злокачественные опухоли являются основной причиной смерти ВИЧ-инфицированных лиц в экономически развитых странах, даже в эпоху антиретровирусной терапии (АРТ). Наличие ВИЧ-инфекции связано с повышенным риском развития злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, большую часть из которых составляют неходжкинские лимфомы (НХЛ). Зарубежный и отечественный опыт в лечении пациентов с ВИЧ-ассоциированными ЗНО показал практически 100% поражение лимфоидного ростка гемопоэза, миелоидные опухоли встречаются в единичных случаях [11].

Лечение лимфом в настоящее время аналогично для ВИЧ-инфицированных пациентов и населения в целом: пациенты на фоне применения АРТ могут переносить интенсивную терапию, соответствующую стандартным программам, включая аутологичную и даже аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Тем не менее, лимфомы, ассоциированные с ВИЧ, имеют уникальные особенности, включая различия в патогенезе, обусловленные персистенцией ВИЧ, в дополнение к коинфекции онкогенными вирусами. Относительная частота иммуновариантов лимфом также различается в ВИЧ-инфицированной популяции и характеризуется преобладанием агрессивных вариантов, диссеминированных и экстранодальных поражений.

Противоопухолевое лечение лимфом у ВИЧ-инфицированных пациентов должно обязательно проводиться параллельно с АРТ, которая значительно изменилась за последние 20 лет, благодаря расширению доступа к эффективным средствам профилактики, значительному совершенствованию комбинированной высокоактивной АРТ. Ожидаемая продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных лиц на АРТ увеличилась, однако АРТ не элиминирует ВИЧ полностью, поэтому ВИЧ-инфекция перешла в категорию поддающихся терапии хронических заболеваний [12]. Хотя, некоторые исследования предполагали, что при оптимальном лечении продолжительность жизни инфицированных лиц может быть аналогична продолжительности жизни неинфицированного населения [13,14], другие исследования показали, что эта цель еще не достигнута, и продолжительность жизни сокращена на 10 лет по сравнению с неинфицированными людьми [15-21]. Осложнения ВИЧ в стадии СПИДа, среди которых преобладают оппортунистические инфекции и злокачественные новообразования, уменьшились по сравнению с эпохой до применения АРТ. Однако ВИЧ-инфицированные лица, получающие АРТ, по-прежнему имеют более высокий риск заболеваемости и смертности из-за увеличения частоты широкого спектра заболеваний, связанных с процессами клеточного старения [17,18]. И, несмотря на широкодоступное применение АРТ, лимфопролиферативные заболевания остаются основной причиной смерти среди людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. Даже несколько месяцев перерыва в приеме АРТ могут привести к снижению количества CD4-клеток, виремии ВИЧ и повышенному риску развития лимфом.

Патогенез неопластического процесса при ВИЧ

Старение клеток организма — это естественный процесс, который включает в себя потерю физиологической целостности с генерализованным снижением функции, что в конечном итоге приводит к смерти [19]. Стареющая клетка сталкивается со снижением способности справляться со стрессом и возрастающей нестабильностью хромосомного ряда. По мере старения отмечается увеличение частоты хронических воспалительных процессов [20] и возрастных сопутствующих заболеваний, включая сердечно-сосудистые, неврологические нарушения, анемию, остеопороз, заболевания печени и почек [19,20]. Персистенция ВИЧ, вызывающая хроническую иммунную реактивацию, вероятно, является ключевым детерминантом преждевременного старения. Действительно, вирусная персистенция индуцирует активацию клеток иммунной системы, которые подвергаются непрерывной стимуляции в ответ на антиген, в конечном итоге, достигая стадии старения, когда они теряют возможность выполнять свои функции. Прямым следствием клеточного деления является укорочение теломер до тех пор, пока они не достигнут критической длины, при которой реплицирующая способность клетки теряется [21], что приводит к преждевременному старению клеток и развитию тех возрастных забо- леваний, которые связаны с потерей регенеративной способности различных тканей [22]. В настоящее время доказано, что существует связь между укорочением теломер и клеточным старением. Кроме того, сам ВИЧ может нарушать активность теломеразы (рибонуклеопротеинового ферментного комплекса, синтезирующего теломерные повторы TTAGGG [23,24]) в CD4-клетках [25]. Значение этого неблагоприятного эффекта заключается в том, что в лимфоцитах (которые отвечают пролиферацией в ответ на инфекционное воздействие) теломеры укорачиваются значительно быстрее, чем в других клетках организма [26]. Следовательно, нарушение этой регуляции на фоне ВИЧ-инфекции может увеличить апоптотическую активность в лимфоцитах и привести к дисфункции иммунной системы.

Как и у ВИЧ-инфицированных взрослых [27], у детей с ВИЧ-инфекцией наблюдается более высокая частота злокачественных новообразований по сравнению с общей популяцией [28,29]. До применения АРТ риск возникновения злокачественных новообразований был повышен в 150-200 раз, что объяснялось иммунологической дисфункцией как таковой и отсутствием адаптивного иммунного ответа против онкогенных вирусов. Саркома Капоши (КС) и не-ходжкинские лимфомы (НХЛ) – два определяющих СПИД-ассоциированных злокачественных новообразования, наиболее часто встречаются у инфицированных лиц [28], эти заболевания также ассоциированы с человеческим гамма-герпесвирусом 8 (HHV8) и вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) [30,31]. Применение АРТ привело к изменению природы злокачественных новообразований, связанных с ВИЧ, снижению частоты СПИД-ассоциированных ЗНО до 17-20 раз и увеличением частоты не СПИД-ассоциированных ЗНО, таких как лимфома Ходжкина, рак анального канала, плоскоклеточный рак полости рта, гепатокарцинома, аденокарцинома легкого, лейомиосаркома и карцинома Меркеля, особенно среди им-мунокомпрометированных ВИЧ-инфицированных лиц, получавших антиретровирусную терапию в течение сокращенного периода времени [28]. Снижение частоты СПИД-ассоциированных ЗНО может быть связано с восстановлением CD4-клеток, частичным восстановлением иммунных функций и снижением иммунной активации, индуцированной эффективной АРТ. Например, в исследовании Petrara et al. [32] предположили, что ограничение репликации ВИЧ и связанное с этим увеличение количества CD4-клеток может предотвратить суперинфекцию ВЭБ или снизить ВЭБ-виремию, тем самым снижая риск ВЭБ-ассоциированных НХЛ. АРТ подавляет ВИЧ, но полностью не исключает действие факторов, приводящих к хронической иммунной активации [33], вследствие персистенции остаточной виремии. Хроническая иммунная активация, сопровождающаяся преждевременным иммунным старением, действительно связана с повышенным ри- ском развития злокачественных новообразований у ВИЧ-инфицированных лиц [31, 34]. Генетическая нестабильность, вызванная ускоренной деструкцией теломер и дестабилизацией иммунного надзора, может способствовать развитию неопластического процесса. Кроме того, стареющие клетки дополнительно усиливают рост опухоли секрецией воспалительных цитокинов, факторов роста и протеаз, создавая туморогенное микроокружение [35].

ВИЧ/СПИД-ассоциированные лимфомы

В настоящее время нет единого мнения об использовании термина ВИЧ- или СПИД-ассоциированных ЗНО. В литературе используются оба варианта. Не-ходжкинские лимфомы являются наиболее распространенным вариантом ЗНО, связанных со СПИДом [38]. У ВИЧ-инфицированных пациентов с количеством CD4+ лимфоцитов <500 клеток/мкл частота развития НХЛ повышена в 60-200 раз [36].

После начала активного применения комбинированной антиретровирусной терапии заболеваемость НХЛ на фоне инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека, заметно снизилась. Однако, СПИД-ассоциированные НХЛ по-прежнему остаются ведущей причиной гибели пациентов, связанной со СПИДом [37].

По данным ВОЗ (2016 г.) СПИД-ассоциированные НХЛ в 95 % случаев представлены зрелоклеточными В-клеточными лимфомами, включая диффузную В-крупноклеточную лимфому, лимфому Беркитта, плазмобластную лимфому. К редким иммуновариантам НХЛ при СПИДе относятся Т-клеточные лимфомы и первичные лимфомы серозных полостей. Первичные лимфомы ЦНС (ПЛЦНС) чаще встречались в эпоху до применения АРТ и редко диагностируются в настоящее время [39].

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) представляет собой наиболее распространенный иммуновариант НХЛ у ВИЧ-инфицированных пациентов и составляет примерно 45 % всех СПИД-ассоциированных НХЛ [40]. У им-мунокомпрометированных пациентов иммуноподвариант ДВКЛ из В-клеток герминального центра (GCB) связан с более благоприятным исходом, в отличие от ДВКЛ из активированных В-клеток (АВС).

Рандомизированное исследование III фазы у ВИЧ-инфицированных пациентов, проведенное AIDS Malignancy Consortium, продемонстрировало повышение частоты полного противоопухолевого ответа за счет добавления ритуксимаба к химиотерапии (58 % против 47 %). Многоцентровое когортное исследование, в которое вошли 163 ВИЧ-инфицированных пациента, показало, что ри-туксимаб у пациентов с тяжелой иммуносупрессией (количество CD4+ лимфоцитов менее 100 клеток/ мкл) не связан с более высоким риском смертельных инфекций [41]. Однако, до сих пор продолжается дискуссия о том, следует ли назначать ритук-симаб, если количество CD4+ лимфоцитов менее 50

клеток/мкл.

Лимфома Беркитта (ЛБ) - наиболее агрессивная НХЛ с высокой фракцией пролиферирующих клеток (Ki-67 около 100 %) и типичными хромосомными аномалиями с вовлечением протоонкогена c-myc (t(8;14)(q24;q32), реже – t(2;8)(p12;q32), t(8;22)(q24;q11). На долю ЛБ приходится от 1 % до 2 % всех случаев НХЛ взрослых, тогда как у ВИЧ-инфицированных этот показатель возрастает до 1035 % [40,42]. ЛБ встречается у ВИЧ-инфицированных пациентов с относительно высоким количеством лимфоцитов CD4+ > 200 клеток/мкл. Самой частой локализацией являются лимфатические узлы, костный мозг и ЦНС [43]. Первичная лимфома Беркитта печени, высокоагрессивная форма экстранодальной лимфомы, была зарегистрирована как редкое начальное проявление у ВИЧ-инфицированных пациентов с серопозитивностью к гепатиту В [44].

Barnes и соавторы сообщили о 3-летней общей выживаемости (ОВ), достигшей 77 % у пациентов с ЛБ, когда к режиму химиотерапии CODOX-M/IVAC был добавлен ритуксимаб (R-CODOX-M/IVAC), по сравнению с 66 % в группе, получавшей терапию без ритуксимаба [45]. Добавление ритуксимаба в схемы химиотерапии не повысило частоту инфекционных осложнений в постхимиотерапевтическом периоде. Следовательно, ритуксимаб может использоваться в режимах химиоиммунотерапии у ВИЧ-инфицированных пациентов и его применение повышает эффективность противоопухолевого лечения.

Плазмобластная лимфома (ПЛ) - редкий иммуноподвариант В-клеточных НХЛ, при котором опухолевый субстрат представлен диффузной пролиферацией крупных клеток, напоминающих иммунобласты с иммунофенотипом плазматических клеток. Плазмобластная лимфома, как правило, выявляется у ВИЧ-инфицированных пациентов. Патогенез ПЛ связан с вирусом Эпштейна-Барр и HHV-8, а основной локализацией является ротовая полость. Частота встречаемости от 3 % до 12 % среди лимфом, связанных с ВИЧ. В связи с высокоагрессивным клиническим течением, прогноз для данной группы пациентов плохой, со средней продолжительностью жизни 6 месяцев [46]. У детей с ВИЧ-инфекцией ПЛ не описана.

Первичная лимфома серозных полостей - редкая В-клеточная лимфома, на долю которой приходится 3 % лимфом, ассоциированных со СПИДом, и 0,5 % всех лимфом [47]. Встречается преимущественно среди взрослого населения. Чаще всего поражение проявляется в виде плевральных, перикардиальных и перитонеальных выпотов без солидного компонента или лимфаденопатии. Симптомы, в основном связаны с локализацией выпота и включают: лихорадку, одышку, асцит и тампонаду сердца. Гепатоспленомегалия отмечается в 67 % случаев [47].

Неходжкинские лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов представлены агрессивными вариантами и на момент диагностики часто определяются в III и IV стадии. У пациентов присутствуют В-симптомы. Отмечается вовлечение костного мозга (25-40 %), ЦНС (17-32 %) и желудочно-кишечного тракта (26 %). Лептоменингеальное поражение опухолевыми клетками встречается с более высокой частотой, чем в иммунокомпетентной популяции. В то время как диффузные В-крупноклеточные лимфомы и первичные лимфомы серозных полостей обычно возникают у людей с более запущенной стадией ВИЧ-инфекции и количеством CD4+ лимфоцитов, как правило, <100 клеток/мкл [48], лимфома Беркитта может возникать при более высоком количестве CD4+ клеток.

Лимфома Ходжкина (ЛХ) как правило, проявляется по истечении 7,5 лет после постановки диагноза ВИЧ [49]. Среднее количество CD4+ лимфоцитов при диагностике ВИЧ-ассоциированной ЛХ составляет приблизительно 240 клеток/мкл. Наиболее распространенным гистологическим вариантом является смешанно-клеточный (50 %), реже встречается нодулярный склероз (25 %) и лимфоидное истощение (10 %) [49]. Клиническая картина ЛХ может напоминать диссеминированную микобактериальную инфекцию по симптомам, лабораторным данным и даже биопсии костного мозга. В отличие от ЛХ в общей популяции, ВИЧ-ассоциированная ЛХ отличается тем, что она почти всегда связана с вирусом Эпштейна-Барр и чаще характеризуется диссеминированным поражением с частым вовлечением костного мозга, В-симптомами и агрессивным течением. Терапией выбора остаются стандартные протоколы лечения – схемы ABVD и BEACOPP-escalаted на фоне АРТ. Пациенты с количеством CD4+ лимфоцитов более 100 клеток/мкл на фоне АРТ имеют более высокие показатели общей выживаемости, чем пациенты, не получающие АРТ [50].

При СПИД-ассоциированных лимфомах у взрослых обычно наблюдается сочетание нескольких заболеваний: туберкулез, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции. Дифференциальная диагностика до гистологического подтверждения проводится в первую очередь с туберкулезом. Особого внимания заслуживает выявление туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, лихорадкой и лимфаденопатией. С одной стороны, симптомокомплекс, включающий шейную лимфаденопатию, конгломераты лимфатических узлов в брюшной полости и В-симптомы в первую очередь требуют подтверждения диагноза агрессивной лимфомы, однако биопсия лимфатического узла (как периферического, так и абдоминального), может свидетельствовать о туберкулезе [11].

Антиретровирусная терапия во время противоопухолевого лекарственного лечения

Современные рекомендации по терапии ВИЧ/

СПИД-ассоциированных лимфом заключаются в том, чтобы лечить ВИЧ-инфицированных пациентов с помощью эффективных, интенсивных курсов полихимиотерапии, как и ВИЧ-негативных больных, включая профилактику оппортунистических инфекций и поддержку гранулоцитарными колониестимулирующими факторами. Большинство онкогематологов продолжают АРТ во время химиотерапии, в то время как некоторые временно прекращают ее, ссылаясь на опасения токсического лекарственного взаимодействия. Тем не менее, наиболее высокие показатели выживаемости возможно получить при одновременном проведении антиретровирусного, противоопухолевого и сопроводительного лечения, что подтверждено результатами рандомизированных исследований [51]. Таким образом, прекращение или отсрочка начала АРТ во время химиотерапии может привести к серьезным инфекционным осложнениям (вплоть до летальных) и снижению показателей выживаемости больных. Параллельное использование АРТ и химиотерапии способствует более быстрому восстановлению количества Т-хелперов и NK-клеток [52].

Антиретровирусная терапия и мутации генов лекарственной резистентности

Современная АРТ при ВИЧ-инфекции включает препараты, нацеленные на вирусные ферменты. К ним относятся нуклеозидные ингибиторы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НРТИ и ННРТИ), такие как ламивудин, абакавир, зидовудин, эмтрицитабин, тенофовир, эфавиренц, невирапин, рилпивирин; а также ингибиторы протеазы и интегразы (ИП и ИИ) – лопинавир/ритона-вир, дарунавир + ритонавир, атазанавир + ритонавир, долутегравир.

На фоне АРТ могут возникнуть побочные эффекты, включающие тошноту, рвоту, диспепсические расстройства, неврологические нарушения (периферические невриты, миопатия, нарушения слуха, зрения, вкуса, судороги), кожные аллергические реакции, угнетение костномозгового кроветворения, артралгии, нефро- и гепатотоксичность и др. Развитие выраженных побочных эффектов может стать показанием для коррекции дозы используемых антиретровирусных препаратов. Снижение дозы АРТ по медицинским показаниям или самостоятельная отмена препаратов пациентом способствует повышению вирусной нагрузки. В основном это является следствием латентности ВИЧ, то есть интеграции компетентного к репликации интактного вируса (провируса) в геном хозяина при отсутствии продуцирования вируса [53].

CD4+ Т-клетки являются основным клеточным компонентом резервуара ВИЧ. До сих пор наиболее широко изученной популяцией были CD4+ Т-хелперы, в которых находится репликационно-компетентный геном ВИЧ, не чувствительный к АРТ или иммунным клеткам. Однако в последние годы было показано, что два других типа клеток играют важную роль в поддержании резервуара ВИЧ: стволовые клетки, подобные Т-клеткам памяти и Т-фолликулярные хелперные клетки зародышевого центра и их аналог в периферической крови (периферические Т-фолликулярные хелперные клетки). Кроме того, было продемонстрировано, что моно-циты/макрофаги, дендритные клетки, а также гемопоэтические стволовые клетки, играют важную роль в поддержании резервуара латентности ВИЧ. Поскольку инфицированные CD4+ Т-клетки памяти и макрофаги постоянно перемещаются по лимфоидным органам и тканям, лимфатические узлы, селезенка и кишечник представляют собой основные тканевые резервуары для ВИЧ. Более того, головной мозг, легкие, печень, костный мозг и репродуктивные органы, жировая ткань представляют собой важные локусы с уникальными иммунологическими характеристиками, которые способствуют персистенции ВИЧ [53].

Длительно сохраняющийся латентный резервуар ВИЧ в организме способствует накоплению мутаций в геноме вируса, определяющих устойчивость к АРТ. В исследовании Lorenzo-Redondo и соавт. [54] проводилось секвенирование нового поколения (NGS) образцов крови и лимфатических узлов у 3 пациентов через 3 и 6 месяцев после начала АРТ. Сравнивая эти данные с данными, полученными от тех же пациентов до начала АРТ, было отмечено, что вирусные филогении свидетельствуют о продолжающейся репликации вируса во время АРТ. Следовательно, стойкая репликация и эволюция ВИЧ происходят в лимфоидных органах и тканях, которые ответственны за пополнение вирусного резервуара.

В недавнем исследовании пациентов, получавших АРТ в течение длительного времени (до 15 лет), проанализированы события, отражающие вирусную эволюцию, которая была обнаружена до начала и/ или во время АРТ. В соответствии с этим, перинатально инфицированные дети, которые начали АРТ, когда вирусное разнообразие было минимальным, не показали никаких признаков эволюции вируса в течение нескольких лет. Кроме того, отмечено, что CD4+ Т-клетки, содержащие ВИЧ, могут пролиферировать без реактивации вируса в ответ на лиганды, активизирующие Т-клеточные рецепторы или цитокины [55]. Основной причиной лекарственной устойчивости ВИЧ к АРТ является неоптимальная (по препаратам и дозам) схема АРТ и неадекватный мониторинг вирусной нагрузки.

Результаты собственных исследований

В НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России за 30 лет (с 1989 по 2019 гг.) проходили лечение 5 пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами (таблица 1).

Таблица 1

Характеристика пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами

Пол, возраст на момент диагностики лимфомы	Диагноз	Стадия	Терапия	ВИЧ-статус и антиретровирусная терапия	Ответ на терапию	Исход, сроки наблюдения
М., 4 года	Лимфома Беркитта	IVB	B-NHL-BFM 95 (5 курсов ПХТ+ ритуксимаб)	ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний 4В. ПХТ на фоне АРТ (абакавир, ламивудин)	Полный ответ	ЖИВ Срок наблюдения 39 мес.
Ж.,16	Лимфома Ходжкина, нодулярный склероз, NS1 тип.	II	4 курса DBVE+ЛТ в СОД=26 Гр	ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний 4А. ПХТ на фоне АРТ (атазанавир, абакавир, ламивудин)	Полный ответ	ЖИВ Срок наблюдения 79 мес.
Ж.,11	Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома	III	B-NHL 95 (4 курса ПХТ+ ритуксимаб)	ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний 4В. ПХТ на фоне АРТ (ставудин, ралтегравир, ламивудин)	Частичный ответ	ЖИВА Срок наблюдения 14 мес.
Ж., 2 года	Лимфома Беркитта	IV	R-CHOP (8 курсов)	ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний 4В. Начало АРТ после завершения ПХТ	Полный ответ	ЖИВ Срок наблюдения – 108 мес.
М., 3 года	Лимфома Ходжкина, смешанноклеточный вариант	III	CVPP (6 курсов)	ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний 4А. АРТ не получал. 1989 г.	Полный ответ	УМЕР Срок наблюдения – 348 мес.

Известно, что у 1 из 5 пациентов заражение ВИЧ произошло посредством вертикального пути передачи, тем не менее, ребенок наблюдался в СПИД-центре по достижении 11 лет, и антиретровирусная терапия была начата через 3 месяца после постановки диагноза ВИЧ-инфекции на протяжении 2-х месяцев до возникновения СПИД-ассоциированной НХЛ. У 4 пациентов до момента возникновения лимфом ВИЧ-инфекция не была диагностирована.

Лимфомы (2 случая ЛХ и 3 случая В-клеточных НХЛ) были диагностированы у пациентов с запущенной стадией ВИЧ и, как правило, были генерализованными (III-IV стадии) с вовлечением в 2 случаях костного мозга.

У одного пациента 4-х лет с ЛБ отмечена манифестация заболевания с появления отека в области верхней челюсти, увеличение подчелюстных лимфоузлов, на протяжении двух недель проводилась местная и системная антибактериальная терапия без эффекта. В связи с появлением большого опухолевого образования верхней челюсти и орбиты, был госпитализирован в НИИ детской гематологии и онкологии. При обследовании установлен диагноз «Лимфома Беркитта, поражение шейных, подчелюстных, внутригрудных и внутрибрюшных лимфатических узлов, верхнечелюстной пазухи, орбиты, костного мозга. Стадия IVB, 3 группа риска». Диагноз ВИЧ-инфекции подтвержден в стационаре метода- ми иммуноблотинга и полимеразной ценой реакции. Количество Т-лимфоцитов CD4+ составляло 266 кл/мкл. Через 2 дня после поступления начата полихимиотерапия (ПХТ) в рамках протокола B-NHL-BFM95 с ритуксимабом, после 2-х курсов (блоки R+AA; R+BB) достигнут полный ответ. В дальнейшем пациент получил еще 3 курса высокодозной ПХТ без использования ритуксимаба. На фоне противоопухолевого лечения проводилась антиретровирусная терапия, согласно рекомендациям врача-инфекциониста (абакавир, ламивудин). Больной жив в течение 39 мес. после завершения терапии.

В 3 из 5 наблюдений АРТ проводилась на фоне противоопухолевого лечения и 2 из 3 пациентов живы без признаков опухоли в течение 39 и 79 мес. соответственно. В 1 из 5 случаев (пациент 3 лет с ЛХ, получавший противоопухолевое лечение без АРТ в 1989 г.) наступил летальный исход в связи с развитием терминальной стадии СПИДа без признаков ЛХ.

Следовательно, проведение АРТ до манифестации лимфом и на фоне современного противоопухолевого лечения, позволяет добиться высоких показателей выживаемости детей с лимфомами и ВИЧ-инфекцией. Обязательный динамический мониторинг вирусной нагрузки, совместное ведение таких пациентов с врачом-инфекционистом, работа социальных служб с семьями детей, больных ВИЧ, позволят обеспечить должную комплаентность в приеме АРТ и регулярное наблюдение таких пациентов.

Заключение

Современная АРТ позволяет достичь средней продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных лиц от 72 до 75 лет [56]. Прижизненный риск развития ЗНО у этих пациентов составляет от 25 % до 40 % [56-58]. Наиболее распространенным вариантом ЗНО у ВИЧ-инфицированных лиц в эпоху эффективной АРТ станут не солидные опухоли, а НХЛ. До проведения непрерывной АРТ современными препаратами риск НХЛ у ВИЧ-инфицированных был в 25-150 раз выше, чем у населения в целом. В настоящий момент риск развития НХЛ остается в 11-17 раз выше и к 75 годам совокупная заболеваемость НХЛ у ВИЧ-инфицированных лиц составляет 4,4 % по сравнению с 0,01 % у лиц без ВИЧ-инфекции [59].

Известно, что генетические мутации, возникающие в матричном белке ВИЧ-1 – Р17 во время естественного течения инфекции, могут по-разному влиять на сигнальные пути, индуцируя хроническое воспаление, приводящее к активации и пролиферации В-клеток в лимфатических узлах, способствуя патологической поликлональной В-клеточной экспансии [60]. Отмечено, что повышение уровня свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов на фоне ВИЧ-виремии увеличивает в 8-12 раз риск развития НХЛ [61]. Когортные исследования показали, что длительная ВИЧ-виремия и наиболее низкое наблюдаемое значение CD4+ лимфоцитов повышают риск развития лимфом [62]. И даже относительно короткие плановые перерывы в АРТ в рандомизированном исследовании Silverberg M.J. et al. увеличивали риск возникновения ЗНО в 6 раз, а риск возникновения лимфом – в 3,7 раза [63].

Диагностируемые лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов характеризуются агрессивным течением, с частым поражением костного мозга и ЦНС. Долгое время обсуждалась возможность проведения интенсивных схем терапии лимфом при ВИЧ-инфекции. В настоящее время доказано, что ВИЧ-позитивный статус не является противопоказанием для интенсивной полихимиотерапии, что у ВИЧ-инфицированных пациентов возможно проведение клеточной и таргетной терапии на фоне АРТ и сопроводительного лечения.

Привлечение всего арсенала противоопухолевых опций в лечении ВИЧ-ассоциированных лимфом, АРТ, наряду с ведением таких пациентов мультидис-циплинарной командой специалистов, позволит надеяться на достижение таких же результатов, как и у ВИЧ-негативных пациентов.