Сравнительная эффективность стрептокиназы и тенектеплазы на догоспитальном этапе у больных инфарктом миокарда

В настоящее время наиболее эффективными методами лечения острого инфаркта миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST являются тромболитическая терапия (ТЛТ) и коронарная ангиопластика. Круглосуточная экстренная ангиопластика в России проводится только в нескольких медицинских центрах крупных городов, поэтому этот метод лечения практически не влияет на статистику исходов заболевания в целом по стране. Казалось бы, ТЛТ, которая требует значительно меньших финансовых и организационных затрат, должна проводиться повсеместно, но даже она выполняется далеко не во всех медицинских учреждениях, где это необходимо. Поэтому до сих пор остро стоит задача по внедрению тромболизиса в практическое здравоохранение.

На нашем фармацевтическом рынке представлены 4 тромболитических препарата для использования при инфаркте миокарда: стрептокиназа, альтеплаза, тенектеп-лаза и пуролаза. Все они являются активаторами плазминогена. Наиболее изученными, имеющими самую большую доказательную базу являются стрептокиназа и аль-теплаза. Первой в этом ряду является стрептокиназа. Долгое время этот препарат был единственным тромболи-тиком, который использовался при ИМ. Наиболее распространенный “классический” метод введения стрептокиназы был предложен в 1981 г. Schroder с соавт. и заключается во внутривенной инфузии 1,5 млн ЕД за 60 мин [11]. Именно так проводился тромболизис в большинстве исследований.

В 80-х годах прошлого столетия был получен тканевой активатор плазминогена Альтеплаза. В отличие от стрептокиназы он имеет короткий период инактивации. Период полураспада альтеплазы составляет 4–8 мин, что требует достаточно продолжительного введения для поддержания терапевтической концентрации в крови.

Сразу же был организован ряд исследований по сравнительной эффективности стрептокиназы и альтеплазы. При первых испытаниях альтеплазы для лечения инфаркта миокарда ее назначали в общей дозе 150 мг в течение 3 ч, затем схему поменяли на 100 мг за 90 мин. В нескольких исследованиях с ангиографическим контролем было показано, что 3-часовая инфузия альтеплазы достоверно чаще вызывает реперфузию коронарной артерии на 60 и 90-й мин тромболизиса по сравнению со стрептокиназой [9]. Учитывая важное значение скорости реперфузии коронарной артерии, логично было ожидать снижения летальности в группах с альтеплазой, но в исследованиях TIMI-1 (290 больных), GISSI-2 (10372 пациента), ISSIS-3 (41299 больных) не было обнаружено достоверного различия в летальности между группами стрептокиназы и альтеплазы. И только в исследовании GUSTO-I, в которое включено 41021 больных, было показано, что ускоренный режим введения альтеплазы (100 мг за 90 мин) позволил уменьшить 30-дневную летальность по сравнению со стрептокиназой: 6,3 против 7,2% соответственно (р=0,001) [13]. Казалось бы, что точки над i расставлены и преимущество альтеплазы доказано. Но такая однозначная оценка результатов ограничена следующими обстоятельствами:

• 1.    Достоверное различие в смертности наблюдалось только среди больных, которые лечились в США. В других странах такого различия не было [16].

• 2.    В группе альтеплазы развилось больше инвалидизи-рующих инсультов: 0,72 против 0,54% (р=0,03). При этом комбинированная конечная точка (смерть+ин-сульт) в группе альтеплазы все-таки осталась ниже: 6,9 против 7,8% (р=0,006). Повышение частоты геморрагических инсультов при применении фибринспецифических тромболитиков по сравнению со стрептокиназой отмечено также в более позднем мета-анализе [8].

• 3.    В рамках исследования GUSTO-I проводилось подисследование: 2431 больным выполнялась ангиография [12]. Оказалось, что эффективный кровоток (по ТIMI 2–3) в инфарктсвязанной коронарной артерии к 90-й мин от начала тромболизиса в группе альтепла-зы был достигнут в 81% случаев, а в группе стрептокиназы – только в 60% случаев. Но через 3 ч различие по этому показателю уже не определялось: 76 и 74% соответственно. При повторной ангиографии на 5– 7-е сутки заболевания частота реокклюзии составила: в группе альтеплазы – 5,9%, а в группе стрептокиназы – только 5,5%.

С использованием рекомбинантной ДНК-технологии относительно недавно была разработана наиболее удачная модификация молекулы тканевого активатора плазминогена – препарат тенектеплаза (Метализе). В результате получена молекула с более продолжительным периодом полувыведения, что позволяет вводить ее не в виде продолжительной инфузии, а болюсом.

В исследовании ASSENT-1 была определена наиболее оптимальная доза этого препарата: 30–50 мг в зависимости от веса пациента [15]. Используя эту дозу, в исследовании ASSENT-2 проводилось сравнение альтеплазы и тенектеплазы. Хотя частота нецеребральных кровоизлияний и необходимости гемотрансфузий была меньше в группе тенектеплазы, чем альтеплазы – 26,4 против 28,9%, (p=0,0003) и 4,2 против 5,5% (p=0,0002) соответственно, смертность в течение 30 суток в обеих группах не различалась: 6,18% в группе, получавшей тенектеплазу, и 6,15% – в группе с альтеплазой. Частота геморрагических инсультов составила соответственно 1,78 и 1,66%. Был сделан вывод об одинаковой терапевтической ценности обоих препаратов, но отмечена более простая методика применения нового тромболитика [14].

Из-за возможности болюсного введения тенектепла-зы этот препарат в настоящее время позиционируется как единственный для догоспитального тромболизиса. Но стрептокиназу также можно вводить достаточно быстро – 750 тыс. ЕД за 5–10 мин – и такой метод введения стрептокиназы возможно использовать на догоспитальном этапе [3, 6]. Введение 750 тыс. ЕД СК за 5–10 мин ускоряет реперфузию коронарной артерии на 36 мин по сравнению с классической схемой введения 1,5 млн ЕД при одинаковой частоте реперфузии [4]. Прямого сравнения тенектеплазы и стрептокиназы не проводилось. Учитывая одинаковую эффективность альтеплазы и тенектеп-лазы, можно экстраполировать результаты сравнения стрептокиназы с альтеплазой на сравнительную эффек- тивность тенектеплазы и стрептокиназы, но при классической схеме введения последней. Исходя из этого, представляется важным оценить эффективность ускоренного введения стрептокиназы по сравнению с тенектепла-зой на догоспитальном этапе лечения.

Цель работы: сравнить эффективность и безопасность ускоренного введения 750 тыс. ЕД стрептокиназы и те-нектеплазы в стандартной дозе согласно массе тела у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на догоспитальном этапе.

Материал и методы

Проведено открытое рандомизированное исследование методом параллельных групп сравнения. В исследование включались больные до 75 лет в течение первых 6 ч от начала острого инфаркта миокарда с показаниями для тромболизиса на догоспитальном этапе. В исследование включено 170 больных, которые рандомизированы на 2 группы: больным 1-й группы (n=86) ТЛТ проводилась стрептокиназой (750 тыс. ЕД за 5–10 мин), больным 2-й группы (n=84) вводилась тенектеплаза в дозе согласно массе тела (табл. 1).

Пациенты сравниваемых групп по основным клинико-анамнестическим характеристикам и риску летального исхода за 30 дней по шкале GRACE не различались. Все больные получали двойную антиагрегантную терапию (аспирин и клопидогрел), гепарин, статины, β -блокато-ры, ингибиторы АПФ, а также по показаниям другие кардиологические препараты (антагонисты кальция, диуретики и др.).

Таблица 1

Клинико-анамнестическая характеристика групп пациентов

	Стрептокиназа	Тенектеплаза	р
Число, n	86	84
Возраст, лет	59,2±10,2	57,5±9,6	Нд
Пол: мужчины, %	70	74	Нд
Локализация ИМ:
передний, %	51,4	52,54	Нд
задний, %	48,6	47,46	Нд
Сахарный диабет, %	8,0	7,6	Нд
Курение, %	67,45	71,64	Нд
Ожирение, %	48	52	Нд
Гипертонич. болезнь, %	81,7	77,6	Нд
Дислипидемия, %	78,3	82,9	Нд
GRACE, %	7,5	7,6	Нд

В качестве косвенного метода оценки реперфузии применялся контроль динамики электрокардиограммы. Критерием реперфузии коронарной артерии считали снижение сегмента ST ≥ 50% от исходного уровня в отведении, где его подъем был максимальным, через 90 мин после введения препаратов. Кроме частоты реперфузии коронарной артерии оценивали частоту проведения спасительной и подготовленной ангиопластики, фракцию выброса левого желудочка по данным УЗИ сердца на 7-е сутки заболевания, частоту и степень геморрагических осложнений по TIMI, частоту летальных исходов, инсультов.

Статистическую обработку проводили при помощи статистического пакета STATISTICA 6. Значимость различий оценивали с помощью t критерия Стьюдента. Различие считали статистически значимым при p<0,05. Данные представлены в виде средней±ошибка средней, качественные признаки – в виде n, % (число больных с данным признаком, процент от их количества в группе).

Результаты

Время от начала симптомов инфаркта миокарда до введения тромболитика (боль–игла) между группами не различалось и составило около 2 ч (табл. 2).

Частота реперфузии коронарной артерии через 90 мин от начала тромболизиса по ЭКГ-признакам была выше в группе тенектеплазы: 64,3 против 47,6% (р<0,05). Соответственно спасительная ангиопластика (при неэффективном тромболизисе) чаще проводилась в группе стрептокиназы: 32,5 против 16,7% (р<0,05), а подготовленная (отсроченная) – в группе тенектеплазы: 35,7 против 24,3% (р<0,05). Фракция выброса ЛЖ на 7-е сутки заболевания между группами стрептокиназы и тенектеп-лазы не различалась: 56,9 и 57,9% соответственно. Летальность в обеих группах была низкая и составила 4,7 и 3,7% в 1 и 2-й группах соответственно. Частота минимальных и умеренных геморрагических осложнений между группами не различалась: 30,2 и 29,8% в 1 и 2-й группах. Эти осложнения были представлены в основном подкожными гематомами в местах инъекций гепарина и пункции бедренной артерии во время ангиопластики. Тяжелые (жизнеугрожающие) кровотечения отмечены по одному случаю в каждой группе. В группе стрептокиназы это было кровотечение из желудочно-кишечного тракта, потребовавшее переливания крови, а в группе тенектеплазы это был геморрагический инсульт, в результате которого больная умерла.

Таблица 2

Основные результаты лечения

Показатели	Стрептокиназа	Тенектеплаза	р
Боль–игла, мин	125,9±82,8	117,7±54,9	Нд
Реперфузия через 90 мин	41 (47,6%)	54 (64,3%)	<0,05
Спасительное ЧКВ	28 (32,5%)	14 (16,7%)	<0,05
Подготовленное ЧКВ	21 (24,3%)	30 (35,7%)	<0,05
ФВ,%	56,9	57,9	Нд
Летальность	4 (4,7%)	3 (3,7%)	Нд
Геморрагические осложнения минимальные и умеренные по TIMI	26 (30,2%)	25 (29,8%)	Нд
Геморрагические осложнения тяжелые по TIMI	1 (ЖК кровотечение)	1 (геморрагический инсульт)	Нд

Обсуждение

Время ишемии миокарда и скорость реперфузии коронарной артерии – ключевые параметры, которые определяют исход инфаркта миокарда. Несмотря на то, что ускоренное введение 750 тыс. ЕД стрептокиназы более быстро открывает коронарную артерию по сравнению с классической инфузией 1,5 млн ЕД [4], даже этой повышенной скорости не хватает, чтобы достичь временных показателей эффективности тенектеплазы. Исходя из результатов субисследования GUSTO Angiographic Investigators [12], можно предположить, что через 180 мин после введения тромболитика частота реперфузии коронарной артерии в исследуемых группах сравняется. Но в настоящее время, согласно современным клиническим рекомендациям, мы не имеем права откладывать спасительную ангиопластику до этого времени при возможности ее своевременного выполнения, т.е. через 90 мин.

В рамках данной работы этот недостаток стрептокиназы компенсировался более частым проведением спасительной ангиопластики. Вероятно, и этот факт, и относительно небольшое число наблюдений обусловили отсутствие статистически значимого различия в летальности. Летальность в обеих группах была достаточно низкая. Это результат того, что в исследование не включались самые тяжелые пациенты – с поздним обращением, симптомами истинного кардиогенного шока, которые, как правило, доставляются на первичную ангиопластику, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, противопоказаниями к ТЛТ. Несмотря на это, болюсное введение стрептокиназы широко применяется в Томске.

Во-первых, этот препарат более доступен (он на порядок дешевле), и в отличие от тенектеплазы, всегда есть у бригад скорой медицинской помощи и в стационаре. В исследовании GUSTO-I проводилось подисследование по изучению соотношения стоимость/эффективность тромболизиса альтеплазой по сравнению со стрептокиназой. Один год спасенной жизни больного в результате проведения тромболизиса не стрептокиназой, а альтеплазой “стоит” 32678 долларов США [10]. Это соотношение более эффективно/выгодно при передних инфарктах миокарда и менее эффективно при нижних инфарктах миокарда. Тенектеплаза значительно дороже альтеплазы, следовательно, это соотношение ее со стрептокиназой еще выше.

Во-вторых, стрептокиназа – это более безопасный препарат в отношении риска развития геморрагического инсульта. Поэтому она может быть более предпочтительной у пациентов с повышенным риском такого осложнения: у больных старческого возраста, с артериальной гипертензией, нарушением мозгового кровотока в анамнезе, особенно если имеет место нижний, относительно небольшой инфаркт миокарда, позже 4 ч от его развития. В таких случаях эффект от проведения тромболизиса предполагается невысоким, и риск геморрагического инсульта может превышать ожидаемую пользу [7]. Это особенно справедливо в отношении уменьшенной дозы стрептокиназы до 750 тыс. ЕД, которую мы вводим на догоспитальном этапе. По нашим данным, эта доза реже, чем стандартная, вызывает геморрагические осложнения [3, 4]. В настоящее время в Томске 59% пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST получают ТЛТ, из них 50% проводится на догоспитальном этапе [5]. Из всех тромболизисов, проводимых на догоспитальном этапе, в 50% случаев используется стрептокиназа.

Самое большое клиническое отличие стрептокиназы от введения тенектеплазы – это частое развитие гипотонии, иногда вплоть до коллапса. При ускоренном введении стрептокиназы в 44% случаев артериальное давление снижается до 80 мм рт. ст. и ниже [4]. Развитие гипотонии происходит в результате того, что при введении стрептокиназы параллельно активируется калликреин-кининовая система плазмы, в результате чего наступает высвобождение брадикинина и снижение артериального давления [1, 2]. Брадикинин полностью исчезает при однократном прохождении через легочное русло, поэтому эта гипотония, как правило, носит кратковременный характер и часто купируется самостоятельно при приостановке введения стрептокиназы. Напротив, существует мнение, что снижение артериального давления является маркером эффективности ТЛТ, хотя убедительных подтверждений такому предположению не существует. В ряде случаев, при сильном снижении артериального давления, требуется однократное внутривенное введение 0,2 мл 1%-го р-ра мезатона, которого всегда достаточно для нормализации артериального давления. Развивающаяся кратковременная гипотония в этой ситуации сама никогда не представляет опасности для жизни пациента.

Таким образом, при выборе тромболитика необходимо учитывать преимущества и недостатки, которые существуют и у стрептокиназы, и у тенектеплазы. Самое главное, – чтобы пациент обязательно получил ТЛТ, если она ему показана, т.к. сам факт проведения тромболизиса любым тромболитиком значительно более важен для исходов заболевания, чем выбор тромболитического препарата.

Выводы

• 1.    Введение тенектеплазы на догоспитальном этапе в дозе согласно массе тела у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST более часто вызывает реперфузию коронарной артерии по ЭКГ признакам через 90 мин от начала тромболизиса по сравнению с ускоренным введением 750 тыс. ЕД стрептокиназы: 64,3% против 47,6% (р<0,05). В группе стрептокиназы чаще проводили спасительную ангиопластику: 32,5% против 16,7% (р<0,05).

• 2.    Различий в клинических исходах острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST при догоспитальном тромболизисе стрептокиназой и тенектеплазой не обнаружено.