Сравнительный анализ эффективности темозомида и комбинации бевацизумаба с иринотеканом в лечении прогрессирования первичных высоко злокачественных глиом головного мозга. Собственный опыт

Лечение рецидива глиом высокой степени злокачественности представлено весьма ограниченным количеством терапевтических опций и заключается в чередовании хирургического, лучевого и химиотерапевтического подходов, а также симптоматического лечения [1-5]. Однако, с учетом отсутствия единого подхода к ведению данной категории пациентов, решение вопроса о назначении варианта лечения должно приниматься в условиях мультидисциплинарной команды, включающей в себя нейрохирурга, радиотерапевта и химиотерапевта.

На сегодняшний день среди специальных методов лечения рецидивных глиом высокой степени злокачественности предпочтение отдается назначению системной терапии, так по данным литературы, применение химиотерапии используется в 65-90% случаев [6]. Наиболее часто используемыми режимами химиотерапии являются схема PCV, бевацизумаб, назначаемый в монорежиме или в сочетании с иринотеканом, ломустин, повторное введение темозоломида [7]. Несмотря на то, что применение темозоломида в лечении первичных высокозлокачественных глиом (ВЗГ) неоспоримо доказано многочисленными исследованиями [8], обоснованность его назначения у больных с их дальнейшим прогрессированием до конца не определена. Seung-HoYang с соавторами проанализировали эффективность и токсичность приема стандартных доз темозоломида (200 мг/м²) у 25 взрослых пациентов с рецидивами ВЗГ головного мозга [9]. Так, в 12% случаев был достигнут полный ответ, у 32% пациентов диагностирован частичный ответ, у 24% - стабилизация опухоли, а у 32% - дальнейшее прогрессирование. Таким образом, с учетом не очень высокой эффективности данной схемы в последующем учеными была предпринята попытка эскалации дозы темозоломида. Balmaceda с соавторами отметили увеличение ОВ и ВБП у пациентов с рецидивами ВЗГ головного мозга при применении темозоломида дважды в день: за начальной дозой 200 мг/м2 следовали 9 последовательных доз по 90 мг/м2 каждые 12 часов [10 ] . Для пациентов с глиобластомами (ГБ), анапластическими астроцитомами (AA) и анапластическими олигодендроглиомами (АО) медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,2 мес., 5,8 мес. и 7,7 мес. соответственно. При этом общая частота ответа (частичная и полная) составила 31%, 46% и 46%.

Использование темозоломида в «непрерывном» режиме при признаках продолжающегося прогрессирования у больных с ГБ было продемонстрировано в исследовании второй фазы RESCUE. Всем пациентам с прогрессированием первичных ВЗГ головного мозга, получившим в плане комплексной терапии от 3 до 6 циклов монохимиотерапии темозоломидом, был продолжен его прием в непрерывном режиме (доза 50 мг/м²/сутки) до дальнейшего прогрессирования. Так 6-месячная выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 23,9%. Отмечено, что статус метилирования промотора гена MGMT в глиобластоме является ключевым прогностическим фактором и предсказывает эффект темозоломида [6]. Наиболее частыми встречаемыми нежелательными явлениями были тошнота/рвота 3-4 степени (6,7%) и утомляемость (5,8%). Гематологическая токсичность 3 и 4 степени встречалась редко [11].

Еще одним из наиболее часто назначаемых препаратов при прогрессировании первичных ВЗГ головного мозга на сегодняшний день являться бевацизумаб. Эффективность его применения в монорежиме была продемонстрирована в многочисленных исследованиях с показателями медианы ВБП от 4,6 до 10,3 мес. [12-14]. Сочетание бевацизумаба с иринотеканом было рассмотрено в многоцентровом нерандомизированном обзоре, включившем 77 пациентов [15]. Частота объективного ответа среди всех пациентов с прогрессированием ВЗГ головного мозга составила 36%, положительная динамика в неврологическом статусе отмечена у 49 % пациентов. Среди основных токсических факторов были отмечены: внутриопухолевое кровотечение, гематотоксичность III-IV степени и обратимая лейкоэнцефалопатия (n=1). Эффективность комбинации бевацизумаба с иринотеканом была оценена в исследовании II фазы с включением 480 пациентов. Медиана общей выживаемости составила 8,63 мес., а 6 мес. ВБП была 38,8% [16].

Учитывая вышесказанное, целью нашего исследования была оценка эффективности темозоломида в монорежиме по сравнению с комбинацией бевацизумаба с иринотеканом для определения наиболее подходящей тактики лечения данной категории пациентов.

Материалы и методы

В результате ретроспективного исследования мы отобрали 70 пациентов с диагнозом прогрессирование ВЗГ головного мозга, подтвержденным результатами гистологического исследования, МР-перфузии или ПЭТ-КТ с метионином. Пациенты проходили стационарное лечение в ГАУЗ «Челябинский областной центр онкологии и ядерной медицины» в 2007-2022 годах. Соотношение мужчин и женщин было равным (35 мужчин и 35 женщин). Средний возраст пациентов обоих полов составил 51,1±12,7 лет (с диапазоном от 20 до 70 лет). Согласно гистологическому заключению, преобладали пациенты с глиобластомой (n=45), а у 25 пациентов была диагностирована анапластическая астроцитома.

В связи с тем, что химиотерапевтический компонент в нашем исследовании представлен в виде двух схем, мы ретроспективно выделили две группы: I группа включала 27 пациентов с введением иринотекана (125-200 мг/м2 в/в) в сочетании с бевацизумабом (5-10 мг/кг в/в) в 1 и 15 дни 28-дневного цикла 4-6 циклов, II группа состояла из 43 пациентов с монохимиотерапией темозоломидом в дозе 200 мг/м2 с 1 по 5 дни, каждые 28 дней с 6 по 9 циклов, с МРТ-мониторингом каждые 3 месяца для оценки динамики. Необходимо также отметить, что схема монохимиотерапии темозоломидом была проведена у больных с прогрессированием ВЗГ головного мозга в срок более 6 месяцев от завершения последнего цикла неоадъювантной терапии по поводу лечения первичной опухоли. Более подробно данные групп отражены в табл. 1.

Табл. 1. Характеристика пациентов в исследуемых группах

	1 группа (бевацизумаб+	2 группа (темозоломид)
Показатель	иринотекан )	n=43
	n=27
	%         Абс.	%      Абс.

Пол	Муж. (n=35)	26,0 %	9	74,0 %	26
	Жен. (n=35)	51,0 %	18	49,0 %	17
Возраст	> 50 лет (n=28)	32,0%	9	68,0 %	19
	< 50 лет (n=42)	43,0 %	18	57,0 %	24
Хирургическое лечение	Реоперация (n=32)	37,5%	12	62,5 %	20

Без хирургического лечения (n=38) 39,0 % 15 61,0 % 23 Гистологическое заключение Глиобластома (n=45) 51,0 % 23 49,0 % 22 Анапластическая 16,0 % 4 84,0% 21 астроцитома (n=25)

Статистическая обработка данных производилась при помощи пакетов прикладных программ IBM SPSS StatisticsVersion 20 (IBM, USA). Основными критериями сравнительной оценки эффективности терапии при лечении пациентов с прогрессией первичных ВЗГ головного мозга были показатели общей выживаемости 1, 2-х и 3-х летней общей выживаемости (время от момента начала лечения до смерти от любой причины), рассчитанные по методу Каплана-Майера, отображенные кривой Каплана-Майера. Также с учетом того, что срок наступления прогрессии после проведённого первичного лечения варьировал от 3 до 20 мес., нами проанализирована выживаемость без прогрессирования. На наш взгляд, она также свидетельствует об эффективности проводимого лечения при прогрессии опухолей мозга. Результаты по всем применяемым методам считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Медиана ОВ для всех пациентов с продолженным ростом ВЗГ головного мозга после проведенного лечения составила 36 мес. (95 % ДИ 24,5-47,5), показатели 1-летней ОВ – 97,1%; 2-летней – 61,1%; 3-летней – 48,3% (рис. 1). Медиана ОВ после лечения рецидива составила 14 мес. (95 % ДИ 10,2-17,7).

,0               50,0             100,0             150,0             200,0

Время,мес.

Рис. 1. Общая выживаемость пациентов с прогрессированием ВЗГ головного мозга (мес.).

Рассматривая эффективность каждой их схем, мы не увидели значимой разницы в показателях выживаемости без прогрессирования (ВБП) в исследуемых группах, но отметили что наилучшие результаты достигнуты при назначении темозоломида при прогрессировании первичных ВЗГ головного мозга: 18 и 10 мес. соответственно (р>0,05). Более подробно данные отражены в табл. 2.

Табл. 2. Показатели выживаемости у пациентов с прогрессированием первичных ВЗГ в исследуемых группах

Схема          1-летняя     2-х летняя    3-х-летняя       ВБП

химиотерапии	ОВ	ОВ	ОВ
I группа (n=27)	44,2%	22,1%	12,6%	10 мес.
II группа (n=43)	71,3%	40,0%	31,5%	18 мес.

Для более детального рассмотрения мы разделили всех пациентов на подгруппы по результатам гистологического исследования, поскольку, несмотря на то, что ГБ и АА относятся к высоко злокачественным глиомам, их прогнозы и ответ на лечение значительно отличаются. Нами отмечено увеличение показателей ВБП у больных в группе ГБ после проведения химиотерапии по схеме бевацизумаб + иринотекан по сравнению с пациентами, получавшими монохимиотерапию темозоломидом в течение 17 месяцев и 10 месяцев соответственно (p>0,05). В группе АА, напротив, зафиксировано увеличение показателей ВБП во II группе, однако ввиду небольшого количества пациентов данной группы (n=4), данные были статистически не достоверны (р>0,05) (табл. 3).

Табл. 3. Показатели выживаемости у пациентов с прогрессированием первичных ВЗГ в исследуемых группах в зависимости от гистологического исследования

Гистологическое заключение	Схема химиотерапии	1летняя ОВ	2-х летняя ОВ	3-х летняя ОВ	ВБП
Глиобластома	I группа (n=23)	70,8 %	35,7 %	28,6 %	17 мес.
	II группа (n=22)	40,6 %	23,5%	13,4%	10 мес.
Анапластическая астроцитома	I группа (n=4)	100%	45,0%	37,5%	30 мес.
	II группа (n=21)	72,1%	49,5%	39.8 %	26 мес.

Одним из ключевых моментов стало определение наиболее эффективной схемы лечения после повторного хирургического лечения и без него при рецидивах ВЗГ головного мозга. Мы наблюдали увеличение ВБП при назначении темозоломида, как больным с реоперацией, так и без повторного хирургического лечения в сравнении со схемой бевацизумаба и иринотекан 17 мес. и 12 мес., и 26 мес. и 10 мес. соответственно, но без статистической значимости ( р>0,05) (табл. 4).

Табл. 4. Показатели выживаемости у пациентов с прогрессированием первичных ВЗГ в исследуемых группах в зависимости от хирургического лечения

Хирургическое лечение	Схема химиотерапии	1летняя ОВ	2-х летняя ОВ	3-х летняя ОВ	ВБП
Без хирургического лечения	I группа (n=15)	100%	33,3%	-	10 мес.
	II группа (n=23)	90,9%	56,0%	44,3%	26 мес.
Реоперация	I группа (n=12)	100%	50,5 %	40,4%	12 мес.
	II группа (n=20)	89,5%	68,4%	47,9%	17 мес.

При последующем наблюдении дальнейшее прогрессирование после проведенного лечения было зафиксировано у 14 чел.: у 4-х пациентов первой группы, и у 10 пациентов, которым проводилась монохимиотерапия темозоломидом. Средний срок возникновения второго рецидива в первой группе составил 12 мес., во второй - 16 мес.

Токсические эффекты у больных в группе с темозоломидом проявлялись в виде гематологических нарушений, не превышающих 2 степень, тошноты - 1-2 степени. В группе пациентов, которым проводилось лечение по схеме бевацизумаб + иринотекан, токсических эффектов отмечено не было.

Вывод. Использованные варианты химиотерапии были сопоставимы по эффективности и безопасности.

Вклад авторов. М.М. Сарычева: концепция и дизайн исследования, статистическая обработка, подготовка рукописи; А.В. Важенин: анализ научной работы, критический пересмотр с внесением ценных замечаний; А.И. Кузнецова: анализ научной работы, критический пересмотр с внесением с внесением ценных замечаний. Все авторы прочитали и согласились с версией рукописи, представленной для публикации.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Это исследование было проведено ретроспективно на основе данных, полученных в клинических целях, и соответствовало принципам Хельсинкской декларации. Информированное согласие было получено от всех субъектов, участвующих в исследовании.