Сравнительный анализ результатов пролонгированного курса химиолучевой терапии и короткого курса лучевой терапии в тотальной неоадъювантной терапии больных раком прямой кишки

В 2024 г. в Российской Федерации в общей структуре онкологической заболеваемости опухоли прямой кишки, ануса и анального канала составили 3,8% (среди мужчин — 4,3%, среди женщин — 3,3%). По данным сборника «Злокачественные новообразования в России в 2024 году», для C19–21 «прямая кишка, ректосигмоидное соединение, анус» показатель заболеваемости на 100 тыс. населения увеличился с 19,4 в 2020 г. до 22,9 в 2024 г. Абсолютный прирост составил 3,5 случая на 100 тыс. населения, относительный прирост — 18,0%. Среди мужчин показатель увеличился с 21,29 до 25,91 на 100 тыс. населения, среди женщин — с 17,76 до 20,28 на 100 тыс. населения [1].

Рак прямой кишки (РПК) остаётся одной из клинически значимых локализаций в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями. Особое значение имеет лечение местно-распространённых форм РПК, при которых достижение локального контроля и снижение риска системного прогрессирования требуют комплексного подхода, включающего хирургическое лечение, лучевую терапию и противоопухолевую лекарственную терапию [2]. Современная стратегия лечения РПК основана на комплексном подходе, включающем хирургическое лечение, предоперационную лучевую терапию в двух стандартных режимах — пролонгированный курс химиолучевой терапии (ПКХЛТ) и короткий курс лучевой терапии (ККЛТ), а также противоопухолевую лекарственную терапию в рамках концепции ТНТ [2]. При выборе режима учитываются стадия заболевания, анатомические особенности опухоли, неблагоприятные прогностические факторы (экстрамуральная сосудистая инвазия, вовлечение мезоректальной фасции), соматический статус пациента и предполагаемый объём операции. Комплексное предоперационное лечение в рамках ТНТ позволяет уменьшить объём опухоли, повысить вероятность R0-резекции, увеличить частоту лечебных патоморфозов I–II степени по Mandard и снизить риск локорегионарного прогрессирования.

В настоящей работе представлен сравнительный анализ двух групп больных, получивших предоперационный курс дистанционной лучевой терапии в режиме ПКХЛТ и ККЛТ в рамках ТНТ с последующим хирургическим этапом в ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ в период с 2017 по 2025 г.

Цель исследования: оценить и сопоставить результаты лечебной программы у больных РПК в двух группах: ПКХЛТ и ККЛТ, включая предоперационный этап ТНТ, хирургическое лечение, непосредственные и отдалённые онкологические результаты.

Задачи исследования

• 1.    Оценить непосредственные результаты лечения: клинический опухолевый ответ по данным МРТ/RECIST и патоморфологический опухолевый ответ — степень лечебного патоморфоза по Лавниковой и Mandard.

• 2.    Оценить хирургические результаты лечения, включая частоту R0/R1-резекции.

• 3.    Оценить частоту и выраженность острой гастроинтестинальной и урогенитальной токсичности.

• 4.    Оценить отдалённые результаты лечения: показатели ОВ, БСВ и БРВ в группах ПКХЛТ и ККЛТ.

• 5.    Оценить частоту и структуру рецидивов в зависимости от варианта предоперационного лечения.

Материалы и методы

Проведено ретроспективное исследование, включившее 100 больных РПК, которым была проведена предоперационная тотальная неоадъювантная терапия с последующим хирургическим этапом лечения в ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ в период с 2017 по 2025 г.

Тотальная неоадъювантная терапия включала предоперационный курс дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) в режиме классического фракционирования с РОД 1,8–2 Гр за 25–28 фракций на фоне химиорадиомодификации капецитабином 825 мг/м² 2 раза в день перорально в дни облучения (ПКХЛТ) или умеренного гипофракционирования с РОД 5 Гр за 5 фракций (ККЛТ), а также проведение 3–6 курсов противоопухолевой лекарственной терапии по схеме CAPEOX (оксалиплатин 130 мг/м² в первый день 21-дневного цикла, капецитабин 2000 мг/м² с 1-го по 14-й день 21-дневного цикла) либо в индукционном, либо в консолидирующем, либо в сэндвич-режиме. По завершении программы ТНТ выполнялся хирургический этап лечения. В зависимости от режима предоперационной ДЛТ пациенты были разделены на две группы: ПКХЛТ — 66 пациентов и ККЛТ — 34 пациента. Планирование ДЛТ в обеих группах выполнялось по единому стандарту с использованием современных методов топометрической подготовки, оконтуривания объёмов облучения и органов риска.

Критериями включения были: возраст старше 18 лет; морфологически верифицированный диагноз РПК с локализацией в верхне- и/или среднеампулярном отделе; наличие инструментальных и лабораторных данных для оценки клинического и патоморфологического опухолевого ответов; выполненное хирургическое лечение. Показатель ОВ определялся как время от начала лечения до даты последнего наблюдения или смерти от любой причины. БСВ оценивалась как время от начала лечения до смерти по причине РПК. БРВ определялась как время от начала лечения до регистрации прогрессирования заболевания. Стадия заболевания оценивалась в соответствии с системой TNM, 8-е издание, 2017 г. [3]. Клинический опухолевый ответ оценивался по данным МРТ с использованием критериев RECIST. Степень лечебного патоморфоза оценивалась по классификациям Лавниковой и Mandard [4, 5]. Острая гастроинтестинальная и урогенитальная токсичность оценивалась по классификации CTCAE v5.0 [6].

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.14.3, «STATISTICA for Windows» v. 13, StatSoft Inc. (США). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка или критерия Колмогорова–Смирнова. При нормальном распределении данные описывались как среднее арифметическое и стандартное отклонение, при ненормальном — как медиана и межквартильный интервал. Категориальные данные представлены абсолютными значениями и процентными долями. Для сравнения групп использовались t-критерий Стьюдента, U-критерий Манна–Уитни, критерий хи-квадрат Пирсона и точный критерий Фишера в зависимости от типа данных и условий применимости. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Сравнительная характеристика групп ПКХЛТ и ККЛТ представлена в табл. 1. При сравнении групп лечения статистически значимых различий по возрасту, индексу Карновского, размеру опухоли до лечения, клинической T/N/M-стадии, MRF-статусу, локализации опухоли в отделах прямой кишки и исходной степени дифференцировки выявлено не было (табл. 1). При этом группы статистически значимо различались по длительности наблюдения (p=0,001).

Табл. 1. Основные клинико-демографические, опухолевые характеристики больных в зависимости от варианта предоперационного лечения

Показатель	ПКХЛТ, n=66	ККЛТ, n=34	p
Возраст, годы, M (SD)	61,08 (11,31)	64,06 (9,77)	0,195
Пол, n (%)	мужчины — 40 (60,6%); женщины — 26 (39,4%)	мужчины — 20 (58,8%); женщины — 14 (41,2%)	0,863
Индекс Карновского, %, Me [IQR]	80,00 [80,00; 90,00]	85,00 [80,00; 90,00]	0,968
ECOG 0-1/2, n (%)	ECOG 0—1 — 57 (86,4%); ECOG 2 — 9 (13,6%)	ECOG 0—1 — 26 (76,5%); ECOG 2 — 8 (23,5%)	0,264
Максимальный размер опухоли по МРТ до лечения, см, M (SD)	5,55 (2,04)	5,26 (1,63)	0,476
Размер опухоли по эндоскопии до лечения, см, Me [IQR]	5,00 [3,62; 6,00]	4,00 [2,47; 5,75]	0,126
Отдел прямой кишки, n (%)	верхнеампулярный — 8 (12,1%); среднеампулярный — 26 (39,4%); средненижнеампулярный — 19 (28,8%); средневерхнеампулярный — 13 (19,7%)	верхнеампулярный — 5 (14,7%); среднеампулярный — 18 (52,9%); средненижнеампулярный — 5 (14,7%); средневерхнеампулярный — 6 (17,6%)	0,399
Морфологическая характеристика ВОЗ 2019, n (%)	аденокарцинома — 65/65 (100,0%)	аденокарцинома — 34/34 (100,0%)	—
Степень дифференцировки, n (%)	G1 — 40 (60,6%); G2— 24 (36,4%); G3— 2 (3,0%)	G1 — 24 (70,6%); G2— 10 (29,4%); G3— 0 (0,0%)	0,428
Клиническая T-стадия, n (%)	cT1 — 2 (3,0%); cT2 — 7 (10,6%); cT3 — 51 (77,3%); cT4 — 3 (4,5%); cT4a — 2 (3,0%); cT4b — 1 (1,5%)	cT1 — 0 (0,0%); cT2 — 2 (5,9%); cT3 — 31 (91,2%); cT4 — 1 (2,9%); cT4a — 0 (0,0%); cT4b — 0 (0,0%)	0,578
Клиническая N-стадия, n (%)	cN0 — 11 (16,7%); cN1a — 24 (36,4%); cN1b — 18 (27,3%); cN2a — 3 (4,5%); cN2b — 10 (15,2%)	cN0 — 3 (8,8%); cN1a — 16 (47,1%); cN1b — 8 (23,5%); cN2a — 2 (5,9%); cN2b — 5 (14,7%)	0,767
Клиническая M-стадия, n (%)	M0 — 65 (98,5%); M1a — 1 (1,5%)	M0 — 32 (94,1%); M1a — 2 (5,9%)	0,266
MRF по данным МРТ, n (%)	MRF+ — 27 (40,9%); MRF- — 39 (59,1%)	MRF+ — 9 (26,5%); MRF- — 25 (73,5%)	0,154
Интервал от завершения ЛТ до операции, недели, Me [IQR]	11,93 [9,21; 16,00]	12,79 [10,25; 15,25]	0,543
Объем операции, n (%)	низкая передняя резекция — 43 (67,2%); трансанальная эндоскопическая резекция — 14 (21,9%); экзентерация таза — 2 (3,1%); брюшно— промежностная экстирпация прямой кишки — 5 (7,8%)	низкая передняя резекция — 25 (73,5%); трансанальная эндоскопическая резекция — 6 (17,6%); экзентерация таза — 0 (0,0%); брюшно— промежностная экстирпация прямой кишки — 3 (8,8%)	0,702
Время наблюдения, мес, Me [IQR]	38,50 [20,00; 56,50]	24,00 [16,25; 36,50]	0,001*

Таким образом, группы ПКХЛТ и ККЛТ были сопоставимы по большинству исходных клинико-демографических, опухолевых и хирургических характеристик.

Результаты

В группе ПКХЛТ медиана наблюдения составила 38,5 месяца, в группе ККЛТ — 24 месяца. Трёхлетняя ОВ составила 92,7% ± 3,5% и 89,5% ± 5,3% соответственно. Трёхлетняя БСВ была практически идентичной: 95,5% ± 2,8% и 95,3% ± 3,7%. Трёхлетняя БРВ численно была выше в группе ККЛТ: 87,3% ± 5,9% против 77,5% ± 5,6%. Показатели ОВ, БСВ и БРВ по таблицам дожития представлены в табл. 2. При сравнении кривых Каплана–Майера статистически значимых различий между группами не выявлено (лог-ранговый тест): для ОВ p=0,42, для БСВ p=0,41, для БРВ p=0,63 (рис. 1–3).

Табл. 2. Показатели общей, болезнь-специфической и безрецидивной выживаемости по таблицам дожития

Группа	Период	ОВ	БСВ	БРВ
ПКХЛТ	1 год	98,5% ± 1,5%	98,5% ± 1,5%	90,1% ± 3,6%
ПКХЛТ	2 года	96,8% ± 2,2%	97,6% ± 1,9%	83,7% ± 4,7%
ПКХЛТ	3 года	92,7% ± 3,5%	95,5% ± 2,8%	77,5% ± 5,6%
ПКХЛТ	4 года	90,3% ± 4,1%	94,2% ± 3,3%	75,1% ± 5,9%
ПКХЛТ	5 лет	88,7% ± 4,7%	92,5% ± 4,0%	73,5% ± 6,2%
ККЛТ	1 год	98,5% ± 2,1%	98,5% ± 2,1%	97,1% ± 2,9%
ККЛТ	2 года	93,6% ± 4,5%	97,0% ± 2,9%	90,9% ± 5,0%
ККЛТ	3 года	89,5% ± 5,3%	95,3% ± 3,7%	87,3% ± 5,9%
ККЛТ	4 года	85,6% ± 6,4%	87,2% ± 6,5%	85,1% ± 6,6%
ККЛТ	5 лет	83,1% ± 7,1%	84,7% ± 7,2%	80,1% ± 7,8%

ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ (Логранговый тест, р=0,42) о Complete + Censored

МЕСЯЦЫ

Рис. 1 . Общая выживаемость в группах ПКХЛТ и ККЛТ; лог-ранговый тест, p=0,42.

БОЛЕЗНЬ-СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ (Логранговый тест, р=0,41) о Complete + Censored

МЕСЯЦЫ

Рис. 2. Болезнь-специфическая выживаемость в группах пролонгированного курса ХЛТ и короткого курса ЛТ; лог-ранговый тест, p=0,41.

в

Рис. 3. Безрецидивная выживаемость курса ЛТ; лог-ранговый тест, p=0,63

группах пролонгированного курса ХЛТ и короткого

По данным МРТ согласно критериям RECIST полный клинический ответ был зарегистрирован у 4 пациентов (4,2%), частичная регрессия — у 49 (51,0%), стабилизация — у 37 (38,5%), прогрессирование заболевания — у 3 (3,1%). При сравнении распределения клинического ответа между группами статистически значимых различий не получено (p=0,267) (табл. 3).

При патоморфологической оценке послеоперационного материала полный регресс опухоли был зарегистрирован у 17 пациентов по pT-стадии (17,7%). Полный лечебный патоморфоз по Лавниковой/Mandard (IV степень, TRG 1) отмечен у 16 пациентов (16,5%). В группе ККЛТ частота полного лечебного патоморфоза была выше, чем в группе ПКХЛТ: 9 (26,5%) против 7 (11,1%), однако различия не были статистически значимыми (p=0,217).

Табл. 3. Клинический ответ по RECIST и лечебный патоморфоз в зависимости от группы лечения

Показатель	ПКХЛТ	ККЛТ	p
нет данных	2 (3,2%)	1 (2,9%)	0,267
RECIST: полный ответ	1 (1,6%)	3 (8,8%)	0,267
RECIST: частичная регрессия	31 (50,0%)	18 (52,9%)	0,267
RECIST: стабилизация	27 (43,5%)	10 (29,4%)	0,267

Показатель	ПКХЛТ	ККЛТ	Р
RECIST: прогрессирование	1 (1,6%)	2 (5,9%)	0,267
Патоморфоз I ст. по Лавниковой / TRG-5 Mandard	11 (17,5%)	6 (17,6%)	0,217
Патоморфоз II ст. по Лавниковой / TRG 3-4 Mandard	22 (34,9%)	9 (26,5%)	0,217
Патоморфоз III ст. по Лавниковой / TRG 2 Mandard	23 (36,5%)	9 (26,5%)	0,217
Патоморфоз IV ст. по Лавниковой / TRG 1 Mandard	7 (11,1%)	9 (26,5%)	0,217

Среди пациентов с доступными данными о крае резекции RO-резекция была достигнута у 93 из 96 пациентов (96,9%), Rl-резекция — у 3 из 96 (3,1%). Частота R0/R1-резекций между группами лечения не различалась (p=1,000) (табл. 4).

Острая гастроинтестинальная токсичность была статистически значимо более выраженной в группе ПКХЛТ: Me 1,0 [0,0; 1,0] против 0,0 [0,0; 0,75] в группе ККЛТ (p<0,001); это, вероятно, связано с длительным проведением химиорадиомодификации капецитабином на фоне ПКХЛТ. Аналогично различия по острой урогенитальной токсичности также были статистически значимыми: Me 0,0 [0,0; 1,0] против 0,0 [0,0; 0,0] (p=0,010) (табл. 4). В представленной базе максимальная степень острой гастроинтестинальной и урогенитальной токсичности составила 2, то есть токсичность 3 степени и выше не зарегистрирована.

Табл. 4. Хирургические результаты и острая токсичность в зависимости от группы лечения

Показатель	ПКХЛТ	ККЛТ	Р
R0	60 (96,8%)	33 (97,1%)	1,000
R1	2 (3,2%)	1 (2,9%)	1,000
Острая гастроинтестинальная токсичность, Me [IQR]	1,00 [0,00; 1,00]	0,00 [0,00; 0,75]	<0,001*
Острая урогенитальная токсичность, Me [IQR]	0,00 [0,00; 1,00]	0,00 [0,00; 0,00]	0,010*

После завершения комплексного лечения по поводу РПК прогрессирование заболевания было зарегистрировано у 19 пациентов: у 14 пациентов в группе ПКХЛТ и у 5 пациентов в группе ККЛТ. Статистически значимых различий по факту рецидива между группами не выявлено (p=0,592).

В структуре рецидивов (табл. 5) преобладало отдалённое метастазирование: изолированное отдалённое метастазирование зарегистрировано у 13 пациентов. Изолированный локальный рецидив отмечен у 4 пациентов. Комбинированные варианты прогрессирования встречались единично: локальный рецидив в сочетании с отдалённым метастазированием — 1 случай, локорегионарный рецидив в сочетании с отдалённым метастазированием — 1 случай. Распределение структуры рецидивов между группами статистически значимо не различалось (p=0,852).

Табл. 5. Частота и структура рецидивов в зависимости от группы лечения

Структура исхода / рецидива	ПКХЛТ, n=66	ККЛТ, n=34	Всего, n=100	p
Рецидива нет	52 (78,8%)	29 (85,3%)	81 (81,0%)	0,852
Отдаленное метастазирование	9 (13,6%)	4 (11,8%)	13 (13,0%)	0,852
Локальный рецидив	3 (4,5%)	1 (2,9%)	4 (4,0%)	0,852
Локальный рецидив + отдаленное метастазирование	1 (1,5%)	0 (0,0%)	1 (1,0%)	0,852
Локорегионарный рецидив + отдаленное метастазирование	1 (1,5%)	0 (0,0%)	1 (1,0%)	0,852
Любой рецидив/прогрессирование	14 (21,2%)	5 (14,7%)	19 (19,0%)	0,592

Обсуждение

В настоящем ретроспективном анализе двух групп больных РПК были получены высокие показатели 3-летней ОВ и БСВ как после ПКХЛТ, так и после ККЛТ. При этом статистически значимых различий между группами по ОВ, БСВ и БРВ выявлено не было.

С клинической точки зрения важным является то, что группы были сопоставимы по ключевым опухолевым характеристикам: размеру опухоли до лечения, клинической T- и N-стадии, MRF-статусу и общей клинической стадии. Это позволяет использовать данные как сравнительный материал для дальнейшего анализа. Однако интерпретация результатов должна быть осторожной: группы статистически значимо различались по длительности наблюдения и объёму системной терапии.

В группе ККЛТ частота полного лечебного патоморфоза была численно выше, чем в группе ПКХЛТ: 26,5% против 11,1%; однако различия не достигли статистической значимости (p=0,217). Следовательно, корректнее говорить не о доказанном преимуществе ККЛТ, а о тенденции, требующей проверки на большей выборке пациентов.

В исследовании не зарегистрирована острая гастроинтестинальная или урогенитальная токсичность 3 степени и выше. При этом медианные значения острой токсичности были ниже в группе ККЛТ. Это может отражать меньшую продолжительность лучевой терапии (5 дней против 28 дней) и отсутствие одновременной химиотерапии капецитабином в режиме ККЛТ.

Структура рецидивов в обеих группах в большей степени была связана с отдалённым метастазированием, чем с изолированными локальными рецидивами. Это соответствует общей логике современного лечения местно-распространённого рака прямой кишки, где усиление системного компонента лечения направлено на снижение риска отдалённого прогрессирования. В представленной выборке различий по факту рецидива и структуре прогрессирования между группами не выявлено.

Важным преимуществом ККЛТ является длительность лечения в 5 фракциях ДЛТ, что комфортно для пациента и не приводит к статистически значимому влиянию на показатели выживаемости по сравнению с ПКХЛТ. В то же время ККЛТ обладает существенным экономическим преимуществом над ПКХЛТ. Медиана длительности лучевого этапа составила 37,5 дня в группе ПКХЛТ и 5 дней в группе ККЛТ. При расчёте стоимости лучевого этапа учитывали стоимость стационарного сопровождения и стоимость фракций лучевой терапии. Для ПКХЛТ расчёт выполнялся исходя из 28 фракций стоимостью 2270 руб. за фракцию, для ККЛТ — из 5 фракций стоимостью 5110 руб. за фракцию.

При стоимости койко-дня 4200 руб. в условиях круглосуточного стационара расчётная стоимость лучевого этапа составила 221 060 руб. для ПКХЛТ и 46 550 руб. для ККЛТ. Разница составила 174 510 руб. на одного пациента в пользу ККЛТ. При стоимости койко-дня 1700 руб. в условиях дневного стационара расчётная стоимость составила 127 310 руб. для ПКХЛТ и 34 050 руб. для ККЛТ; разница составила 93 260 руб. на одного пациента. Таким образом, сокращение длительности лучевого этапа при ККЛТ сопровождалось существенным снижением расчётной стоимости лечения, связанной как с меньшим числом фракций, так и с меньшей продолжительностью стационарного лечения.

Заключение

В представленном ретроспективном исследовании ПКХЛТ и ККЛТ в рамках ТНТ у больных РПК продемонстрировали сопоставимые онкологические результаты. Статистически значимых различий между группами по показателям ОВ, БСВ и БРВ выявлено не было. Также не получено статистически значимых различий по клиническому опухолевому ответу по данным МРТ/RECIST, частоте R0/R1-резекций, а также частоте и структуре рецидивов. В группе ККЛТ численно чаще отмечался полный лечебный патоморфоз по Лавниковой/Mandard (TRG 1), а также была выше БРВ, однако эти различия не достигли статистической значимости. Поэтому полученные результаты следует рассматривать как тенденцию, требующую подтверждения на большей выборке пациентов и при сопоставимых сроках наблюдения. ККЛТ характеризовалась меньшей выраженностью острой гастроинтестинальной и урогенитальной токсичности по CTCAE v5.0, меньшей длительностью лучевого этапа ДЛТ и более низкой расчётной стоимостью лечения по сравнению с ПКХЛТ. Сокращение числа фракций и продолжительности стационарного сопровождения делает ККЛТ организационно более удобным и потенциально экономически более выгодным вариантом ПОЛТ в составе ТНТ у больных РПК.

Полученные данные позволяют рассматривать ККЛТ как клинически сопоставимую альтернативу ПКХЛТ при условии индивидуального выбора лечебной тактики. Кроме того, результаты настоящего исследования подчёркивают перспективность дальнейшего изучения и оптимизации режимов фракционирования ПОЛТ, включая крупнофракционированные схемы, с оценкой их онкологической эффективности, токсичности, влияния на лечебный патоморфоз и экономическую составляющую лечения.

Вклад авторов: В.А. Солодкий: концепция исследования, проверка статистических расчетов, редактирование научного текста; И.С. Мирзаханова: сбор клинических данных, формирование базы данных, статистические расчеты, написание итогового варианта статьи; М.А. Ильин: проверка статистических расчетов, редактирование научного текста; Е.Ю. Кандакова: редактирование научного текста; Все авторы прочитали и согласились с версией рукописи, представленной для публикации.

Финансирование. Источник финансирования отсутствует.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Данное исследование было основано на ретроспективном анализе клинических результатов лечения стандартных программ предоперационной терапии рака прямой кишки в соответствии клиническими рекомендациями МЗ РФ. Все пациенты перед началом лечения проходили процедуру информированного согласия. Одобрение этического комитета не требовалось.