Структура наследственной компоненты подверженности к рассеянному склерозу у коренных и пришлых жителей Республики Саха (Якутия)

*E-mail: nia0505@rambler.ru

СТРУКТУРА НАСЛЕДСТВЕННОЙ КОМПОНЕНТЫ ПОДВЕРЖЕННОСТИ К РАССЕЯННОМУ СКЛЕРОЗУ

У КОРЕННЫХ И ПРИШЛЫХ ЖИТЕЛЕЙ РЕСПУБЛИКИ САХА (ЯКУТИЯ)

• *    ГУ Якутский научный центр СО РАМН, Якутск;

• * * ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН, Томск

  Рассеянный склероз (РС[MIM 126200]) – хроническое, аутоиммунное заболевание, протекающее с широким спектром клинических проявлений. Основные причины распространения и механизм развития РС остаются неясными, что существенно затрудняет профилактику заболевания и его обострений. Решение проблемы ранней диагностики и целенаправленного лечения РС представляет большую практическую и социальную значимость.

Частота рассеянного склероза, как и многих муль-тифакториальных заболеваний, широко варьирует в этнических группах мира. В его распространении и развитии значительную роль играют внешние факторы и генетическая предрасположенность [2, 3]. Для различных популяций мира на сегодня выявлено большое количество ассоциированных с РС и соответственно с его клиническими вариантами полиморфных участков [2]. РС – полигенное заболевание с эпистатистическим взаимодействием нескольких генов, в формировании восприимчивости к РС участвуют гены главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) классов I и II, это подтверждено при полном геномном поиске и глобальном метаанализе. Определяющими подверженность к РС генами также рассматриваются гены, вовлеченные в аутоиммунный ответ и воспаление: гены цитокинов и их рецепторов, иммуноглобулинов, компонентов комплемента, костимулирующих молекул и другие. Проводимые исследования генетики РС во всем мире и России направлены на поиск «генов – кандидатов» и их сочетаний, в зависимости от функционального участия в патогенезе заболевания [2, 9].

Предполагается, что небольшая численность предковой популяции якутов с последующей значительной экспансией привело к эффекту родоначальника при распространении моногенных наследственных болезней. Для генетических исследований МФЗ, в том числе и РС, наиболее подходящими по демографическим и генетическим параметрам считаются изолированные инбредные популяции с небольшим числом основателей [6]. Учитывая это, представляется важным изучение структуры наследственной компоненты рассеянного склероза в Якутии.

Цель настоящего исследования состояла в анализе ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов IL1B, IL1RN, IL12B, TNFA, IL10 с риском развития рассеянного склероза у русских и якутов, проживающих на территории Республики Саха (Якутия).

Характеристика исследованных групп. До середины 80-х годов прошлого столетия не упоминались случаи РС среди коренных жителей Якутии (якутов, эвенков, эвенов, юкагиров) [5]. В последующих публикациях описывались единичные больные с подозрением на рассеянный склероз – якуты по этнической принадлежности [3, 4]. В наше исследование включены 64 больных с достоверным диагнозом рассеянный склероз в соответствии с критериями МакДональда (2001). Всех больных РС разделили на две группы по этнической принадлежности. Первая группа включала русских – 50 человек (31 женщина,19 мужчин), средний возраст – 39,7±1,7 года, проживающих в Республике Саха (Якутия). Во вторую группу вошли якуты – 14 человек (11 женщин и трое мужчин), средний возраст – 33,92±2,26 года. Для объективизации клинической картины заболевания использовалась оценка функциональных систем по Куртцке и расширенная шкала инвалидизации по Куртцке (шкала EDSS – Expanded Disability Status Scale). Кроме того, больным проводились офтальмологические, иммунологические методы исследования, магнитнорезонансная томография (МРТ) головного мозга, в случаях недостоверного РС дополнительно проводилось МРТ спинного мозга.

При сравнении клинической характеристики болезни у якутов и русских, включенных в наше исследование, она различна (табл.1). В группе больных якутов отмечается более раннее начало заболевания (23,50±2,09 года против 29,11±1,46 года), преобладание вторично-прогрессирующего типа течения (78,6% против 50%) и увеличение скорости прогрессирования болезни (0,71±0,13 против 0,59±0,07). У больных якутов существенно выше доля оптико-спинальной формы по сравнению со спинальной формой у русских (57,1% против 6%) и ниже доля цереброспинальной формы (35,7% против 86%).

В качестве контрольной группы использовали соответственно две популяционные выборки. Первую группу также составили русские – 131 человек (средний возраст 36,24±0,95), проживающие в Республике Саха (Якутия). Вторая группа включала 130 якутов (средний возраст – 38,12±0,92). Все исследованные контрольные группы не имеют по результатам клинического обследования неврологической патологии. Для участия в исследовании у всех пациентов и индивидов соответственных контрольных групп было 77

Таблица 1

Клиническая характеристика больных с рассеянным склерозом на момент исследования

Показатель/ Группы		Русские (n =50)	Якуты (n =14)
Возраст, годы (mean±s.e.)		39,70±1,70	33,92±2,26
Женщины/мужчины		31/19	11/3
Возраст к началу заболевания, годы (mean±s.e.)		29,11±1,46	23,50±2,09
Продолжительность болезни, годы (mean±s.e.)		10,61±2,59	9,00±1,81
Балл по EDSS (mean±s.e.)		3,90±0,23	3,78±0,34
Тип течения, %	Ремитирующий	21 (42,0)	3 (21,4)
	Вторичнопрогрессирующий	25 (50,0)	11 (78,6)
	Первичнопрогрессирующий	4 (8,0)	—
Форма заболевания, %	Церебральная	4 (8,0)	1 (7,1)
	Цереброспинальная	43 (86,0)	5 (35,7)
	Оптико-спинальная форма	3 (6,0)	8 (57,1)
Длительность первой ремиссии, годы (mean±s.e.)		2,32±0,42	3,46±1,07
Коэффициент прогрессирования (mean±s.e.)		0,59±0,07	0,71±0,13

Примечание: mean±s.e. – среднее арифметическое значение со стандартной ошибкой среднего.

нисателлитного маркера во втором интроне гена IL1RN (табл. 2). Генотипирование осуществляли методом полимеразной цепной реакции, используя структуру праймеров и параметры температурных циклов, описанные ранее [10,12,13,21,22]. Амплификат подвергали гидролизу рестриктазами TaqI для полиморфизма IL1B и IL12B , Bsp19I – TNFA , RsaI – IL10 («Сибэнзим», Россия) при оптимальной для фермента температуре в течение 12 ч. Продукты рестрикции фракционировали в 3%-ном агарозном геле, затем визуализировали в УФ-свете с применением компьютерной видеосъемки на приборе Vilbar Lourmat (Франция).

Соответствие распределения генотипов равновесию Харди-Вайнберга и сравнения частот аллелей в исследуемых группах анализировали с помощью критерия χ ², с поправкой Йетса на непрерывность. Использовали также двухсторонний точный тест Фишера, в случае если ожидаемое значение хотя бы в одной ячейке таблицы сопряженности было меньше 5. Статистически значимыми считали различия при р<0,05 [1].

Исследование пяти полиморфизмов генов цитокинов провели в двух расово и этнически различающихся группах: русских и якутов. В группе русских распределение получено информированное согласие. Исследование было одобрено этическим комитетом Якутского научного центра СО РАМН.

Исследовано шесть полиморфных вариантов генов цитокинов: полиморфизм +3953A1/A2 гена IL1B, VNTR гена IL1RN, 1188 A/C гена IL12B, -308 G/A гена TNFA и -592 C/A гена IL10. Все изученные варианты содержат однонуклеотидные замены (SNP), кроме ми- генотипов соответствовало ожидаемым при равновесии Харди-Вайнберга (РХВ). В группе якутов отклонение от РХВ отмечалось по генотипу А1А2 гена IL1B (табл. 3). В данном случае отклонение от РХВ связано с недостатком гетерозигот, в частности для гена IL1B частота гомозигот А1А1 составляет у якутов 83,9%, а у русских – 63,1% (Hobs=0,123; Hexp= 0,180). При сравнении здоровых якутов и русских

Таблица 2

Характеристика исследованных полиморфных вариантов

Ген	Белковый продукт	Локализация в гене	Полиморфизм	Тип полиморфизма
IL1B	Интерлейкин-1В	2q14-q21 Экзон 5	+3953 A1/A2	SNP
IL1RN	Рецепторный антогонист интерлейкина-1	2q14-q21 Интрон 2	Повтор – 86 п.н. (аллель А1 – 4 повтора, А2 – 2 повтора, А3 – 5 повторов, А4 – 3 повтора, А5 – 6 повторов)	VNTR
IL12p40	Субъединица р40 интерлейкина -12	5q31.1-q33.1 3'-UTR	+1188A/C	SNP
TNFA	Фактор некроза опухолей альфа	6р21.1-21.3 Промоторный регион	-308 G/A	SNP
IL10	Интерлейкин -10	1q31-q32 Промоторный регион	-592 C/A	SNP

Таблица 3

Частота генотипов по исследованным полиморфным вариантам генов интерлейкинов в группах больных и здоровых якутов и русских

Ген/ Полиморфизм	Генотипы	Якуты			Русские
		Больные	Здоровые	p*	Больные	Здоровые	p*
IL1B +3953 А1/А2	A1/A1 A1/A2 A2/A2	10 (71,4) 4 (28,6) 0 (0,0)	109 (83,9) 16 (12,3) 5 (3,8)	0,002	28 (56,0) 20 (40,0) 2 (4,0)	82 (63,1) 43 (33,1) 5 (3,8)	0,977
IL1RN VNTR	A1/A1 A1/A2 A1/A3 A1/A4 A2/A2 A2/A3 A2/A4 A4/A4	10 (71,4) 2 (14,3) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (14,3) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)	87 (66,9) 30 (23,0) 1 (0,8) 4 (3,1) 4 (3,1) 1 (0,8) 2 (1,5) 1 (0,8)	0,355	28 (56,0) 17 (34,0) 1 (2,0) 0 (0,0) 3 (6,0) 1 (2,0) 0 (0,0) 0 (0,0)	59 (45,7) 52 (40,3) 7 (5,4) 1 (0,8) 9 (7,0) 1 (0,8) 0 (0,0) 0 (0,0)	0,922
IL12B 1188A/C	AA AC CC	7 (50,0) 6 (42,9) 1 (7,1)	58 (44,6) 58 (44,6) 14 (10,8)	0,996	27 (54,0) 19 (38,0) 4 (8,0)	88 (67,2) 36 (27,5) 7 (5,3)	0,451
TNFA -308G/A	GG GA AA	7 (50,0) 4 (28,6) 3 (21,4)	97 (75,8) 28 (21,9) 3 (2,3)	0,850	35 (70,0) 14 (28,0) 1 (2,0)	103 (78,6) 28 (21,3) 0 (0,0)	0,391
IL10 -592 А/C	AA AC CC	2 (14,2) 6 (42,9) 6 (42,9)	24 (18,6) 63 (48,8) 42 (32,6)	0,999	21 (42,0) 21 (42,0) 8 (16,0)	65 (50,0) 53 (40,8) 12 (9,2)	0,969

* Достигнутый уровень значимости теста на равновесие Харди-Вайнберга по критерию χ ² Пирсона или двустороннему точному тесту Фишера для здоровых лиц.

Таблица 4

Частота аллелей по исследованным полиморфным вариантам генов интерлейкинов в группах больных и здоровых якутов и русских

Ген/аллель	Якуты		Русские		*p
	Больные	Здоровые	Больные	Здоровые
IL1B +3953 A1/A2	0,857/0,143	0,900/0,100	0,760/0,240	0,796/0,204	0,001
	p=0,704		p=0,545
IL1RN A1	0,786	0,804	0,740	0,689	0,004**
	p=0,619		p=0,422
A2	0,214	0,160	0,240	0,275	0,002**
	p=0,430		p=0,587
IL12 +1188A/C	0,714/0,286	0,669/0,331	0,730/0,270	0,809/0,191	<0,001
	p=0,786		p=0,133
TNFA -308G/A	0,643/0,357	0,867/0,133	0,840/0,160	0,893/0,107	0,439
	p=0,005		p=0,229
IL10 -592 A/C	0,357/0,643	0,430/0,579	0,630/0,370	0,704/0,296	<0,001
	p=0,588		p=0,221

* Достигнутый уровень значимости для сравнения частот аллелей между здоровыми якутами и русскими, жителями Якутии.

** Для исследованного полиморфизма известно пять аллелей, однако три из них являются редкими (А3, А4, А5), поэтому сравнение долей проведено для двух аллелей (А1 и А2).

по частотам аллелей исследуемых генов обнаружены статистически значимые отличия по всем маркерам, за исключением маркера 308G/A гена TNFA (табл. 4). В частности, у якутов отмечено повышение частоты аллелей IL1B* +3953A1, IL1RN* A1, IL12B* 1188С, IL10* 592С и понижение частоты аллеля IL1RN* A2, IL12B* 1188А, IL10* 592А.

Ген IL1B кодирует интерлейкин - 1 β , провоспо-лительный цитокин, основной медиатор иммунологического ответа при аутоиммунных заболеваниях, воспалительных реакциях в центральной нервной системе. Установлено, что Taq I полиморфизм в 5-м экзоне в позиции +3953 усиливает продукцию IL1 β и что аллель IL1B* (+3953А1) ассоциирована с повышенной экспрессией гена, а экспрессия IL1, в свою очередь, увеличивает периваскулярное воспаление в бляшках у больных РС [12]. У русских жителей Якутии частота потенциально патологического аллеля IL1B* +3953A1 ниже, чем у якутов (0,796 и 0,9 соответственно, р=0,001), но выше, чем в популяциях европейцев (датчан – 0,75, американцев – 0,77, англичан – 0,739), нужно отметить то, что в популяции японцев (0,928) частота данной аллели выше, чем у якутов [13,15,16].

Во втором интроне гена IL1RN содержится мини-сателлитный маркер, для которого известно 5 аллелей, различающихся по числу в 86 п.о. тандемных повторов (от двух до шести). У якутов по сравнению с русскими повышена частота аллеля IL1RN* A1(0,814 и 0,689 соответственно, р=0,004), но ниже частота IL1RN* A2 (0,158 и 0,275 соответственно, р=0,002). С этим может быть связано наличие определенных типов течения РС у якутов (табл.1), так как для носителей аллелей IL1RN* A1 характерно увеличение экспрессии провос-палительного цитокина ИЛ-1 β и уменьшение экспрессии его супрессора, кодируемого геном IL1RN . Некоторые авторы установили ассоциацию данных маркеров гена IL1B и IL1RN со средней тяжестью, длительным течением, медленной скоростью прогрессирования РС [7]. Интересно отметить, что частота аллеля IL1RN* A1 у якутов ниже, чем у японцев (0,918), а у русских незначительно ниже, чем у шведов (0,705), испанцев (0,711), датчан (0,73) и англичан (0,71) [15, 16].

Интерлейкин-12 (IL12) является центральным звеном патогенеза заболевания и одним из главных активаторов иммунитета, аллель 1188C гена IL12B характеризуется снижением экспрессии гена [20]. Интересно, что частота потенциально патологического аллеля IL12B* 1188C у якутов статистически значимо выше, чем у русских (0,331 и 0,191, р<0,001), а также англичан (0,165) и греков (0,211), но не отличается от таковой у жителей Камеруна (0,375) и тувинцев (0,378). Van Veen, исследуя датскую популяцию, сообщил о выявлении ассоциации данного полиморфного варианта с РС[23]. У здоровых русских частота этого аллеля не отличается от таковой у англичан и греков.

Ген IL10 кодирует интерлейкин-10, ключевой противовоспалительный цитокин, который подавляет 80

продукцию интерлейкинов IL12, IFN- γ , TNFа и снижает воспалительный процесс. Уровень экспрессии гена IL10 связан с полиморфизмами в промоторном регионе, где описано 11 полиморфизмов, из которых наибольший эффект на продукцию цитокина оказывают три полиморфных варианта в положениях -1082(G/A), -819(T/C), -592(A/C), находящихся в тесном неравновесии по сцеплению. Частота аллеля IL10* 592С, снижающего экспрессию гена IL10 у якутов, существенно выше по сравнению с русскими (0,579 и 0,296 соответственно, р<0,001), также выше, чем у китайцев (0,502) и норвежцев (0,241) [13, 17].

С точки зрения уникальности генофонда якутов по маркерам изученных генов, можно отметить тот факт, что частота аллелей IL1B* +3953A1(0,9 у здоровых), IL1RN* A1(0,814), IL12B* 1188C(0,331), IL10* 592C(0,579) сравнительно высока. Кластер IL1 ассоциирован с усилением провоспалительного ответа (более выраженным воспалительным ответом). Своеобразный иммунный ответ может вызвать развитие описанной у якутов оптико-спинальной формы РС [3] (табл. 1), не встречающейся у русских, проживающих в данном регионе, но распространенной у коренного населения в Азии (Японии, Корее, Китае), Африке, Южной Америке, которую в настоящее время ряд авторов относят к целому семейству идиопатических демиелинизирующих воспалительных заболеваний. Данная форма заболевания характеризуется морфологически распространенной демиелинизацией, деструкцией нервной ткани с образованием полостей, некрозом, острым аксональным повреждением в белом и сером веществах спинного мозга. При МРТ очаги выявляются преимущественно в зрительных нервах, хиазме, спинном мозге (шейном, грудном уровнях). Заболевание может протекать как монофазно, так и ре-миттирующе, одними из главных симптомов являются оптический неврит и поперечный или продольный распространенный миелит [24].

Связь исследуемых маркеров генов IL1B, IL1RN, IL12B, TNFA и IL10 с РС анализировали, сравнивая частоты аллелей у больных и здоровых лиц. При этом у якутов связь с заболеванием обнаружена только по гену TNFA. Показано статистически значимое повышение частоты аллеля TNFA*-308А (0,357 и 0,133 у больных и здоровых соответственно, р=0,005), OR=3,63 (Cl=1,42-9,17) (табл.4). Ген TNFA кодирует цитокин – фактор некроза опухолей aльфа (TNFa), обладающий широким спектром биологического действия. Промоторная зона гена TNFA включает восемь полиморфных участков с однонуклеотидными заменами, однако наиболее значимыми для человека считаются два – это однонуклеотидные замены гуанина на аденин в положениях: -308 (G/A) и -238 (G/A), которые вызывают повышение уровня продукции TNFa. Следует отметить, что в контрольной группе якутов частота аллеля TNFA*-308А выше, чем в популяции японцев (0,040), изолированной популяции острова Сардиния (0,014) и населения Кении (0,077). Ранее ассоциация полиморфизма -308 G/A гена TNFA была показана у больных РС сербов [8], хорватов и словаков [19]. Поэтому можно предположить, что ген TNFA – один из генов, предрасполагающих к развитию РС.

Но у русских ни один из полиморфных вариантов, в том числе вариант -308G/A гена TNFA , не ассоциирован с РС. Восточные славяне (в том числе русские) пришли в Сибирь из западных регионов России с территорий, население которых несколько сот лет страдало РС. Учитывая это, можно предположить, что аллели с сильным эффектом в отношении заболевания у них эволюционировали в варианты генов с умеренным и слабым эффектом, структура наследственной компоненты подверженности к РС у русских соответствует полигенной, описанной для многих других европеоидных популяций мира. В то же время у якутов подверженность к РС, возможно, определяется одним или несколькими генами с сильным эффектом проявления, переданными от общего предка. Кроме того, возможно, вариант -308G/A гена TNFA у якутов находится в неравновесии по сцеплению с полиморфизмом главного гена, предрасполагающего к развитию РС, но не исследованного в данной работе и расположенного в области ГКГ. Ассоциация маркеров гена TNFA в сочетании с генами, расположенными в DR области ГКГ, в частности ассоциация маркера TNFA11 c DR(2)15 – у французов[14], маркера TNFA*107 с областью DR3 – у датчан[11], DR/DQA1 и микросателлитным маркером TNFA у больных РС – у колумбийцев [18]. Нужно отметить, что при полном геномном картировании наиболее сильная ассоциация обнаруживается с маркерами ГКГ в различных популяциях [2].

Кроме того, можно предположить, что своеобразная генетическая конституция якутов с выраженной реакцией иммунитета (более выраженным воспалительным ответом) и, возможно, сниженным противовоспалительным иммунитетом предрасполагает к определенной форме РС (оптико-спинальной).

Таким образом, имеется этническая специфичность по уровню распределения частот маркеров, генов подверженности к рассеянному склерозу у якутов и русских. Данные о частотах аллелей у якутов и русских в сравнении с другими популяциями мира свидетельствуют о том, что у русских в Якутии частота исследованных аллелей не отличается от частоты, наблюдаемой в других европейских популяциях, а у якутов выявлено отличие по полиморфному варианту -308G/A гена TNFА при сравнении с другими азиатскими популяциями. Генетический анализ с учетом эпидемиологических, клинических и этнических составляющих может способствовать более точному описанию структуры наследственной компоненты в развитии заболевания.

• 1.    Вейр Б. Анализ генетических данных. – М.: Мир, 1995. – 400 с.

• 2.    Гусев Е.И., Бойко А.Н., Судомоина М.А., Фаворова О.О. Клиническая генетика рассеянного склероза // Журнал

  «Невролог. и психиатрии им. С.С.Корсакова». – 2001. – № 9. – С.61-68.

• 3.    Минурова А.Р., Оконешникова Л.Т., Попова Т.Е., Кузакова Н.О., Бойко А.Н. Клинико-эпидемиологические особенности рассеянного склероза у якутов // Журнал «Невролог. и психиатрии С.С. Корсакова». Приложение «Рассеянный склероз». – 2007. – № 4.– С.14-22.

• 4.    Николаева Т.Я., Попов В.С., Бабенко Л.И. Рассеянный склероз в Якутии // Материалы VII Всероссийского съезда невропатологов. – Нижний Новгород, 1995. – С. 135.

• 5.    Попов В.С. О клинике и эпидемиологии рассеянного склероза // Журнал неврология и психиатрия. – 1983. – № 9. – С. 1330-1334.

• 6.    Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. – Новосибирск: Наука.Сиб. предприятие РАН, 1997. – 224 с.

• 7.    De Jong Brigit A., Tom W.J. Huizinga, Eduard L.E.M. Bollen, et al. Prodactions of IL-1 β and IL-1Ra as risk factors for susceptibility and progression of relapse-onset multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. – 2002. – V. 126. – P.172-179.

• 8.    Drulovic J., Popadic D., Mesaros S., еt al. Decreased frequency of the tumor necrosis factor alpha -308 allele in Serbian patients with multiple sclerosis // Eur.Neurol. – 2003. – V. 50. – P.25-29.

• 9.    Favorova O.O., Favorov A.V., Boiko A.N., et al. Three allele combinations associated with multiple sclerosis // BMC Medical Genetics. – 2006. – V. 7. – P.63.

• 10.    Hall M.A., McGlinn E., Coakley G, et al. Genetic polimorphism of IL-12p40 gene in immunemediated disease // Gene Immune. – 2000. – V. 1. – P.219-224.

• 11.    Jong B.A., Huizinga T.W., Zanelli E., et al. Evidence for additional genetic risk indicators of relapse-onset MS within the HLA region // Neurology. – 2002. – V. 59 (4). – P. 549-555.

• 12.    Kantarsi O.H., Atkinson E.J., Hebrink D.D., et al. Association of two variants in IL1beta and IL-1 receptor antagonist genes with multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. – 2000. – V. 106. – P. 220-227.

• 13.    Lan Yu., Mao-sheng Yang, Jian Zhao, et al. An association between polymorphisms of the interleukin-10 gene promoter and schizophrenia in the Chinese population // Schizophrenia Research. – 2004. – V. 71. – P.179-183.

• 14.    Lucotte G., Bathelier C., Mercier G. TNF-alpha polymorphisms in multiple sclerosis: no association with -238 and -308 promoter alleles, but the microsatellite allele a11 is associated with the disease in French patients // Multiple sclerosis. – 2000. – V. 6. – P.78-80.

• 15.    Mann C.L.A., Davies M.B., Stevenson V.L., et al. Interleukin 1 genotypes in multiple sclerosis and relationship to desease severity // J. Neuroimmunol. – 2002. – V. 129. – P.197-204.

• 16.    Мasaaki Niino, Seiji Kikuchi, Toshiyuki Fukazawa, et al. Genetic polymorphisms of IL-1 β and IL-1 reseptor antogonist in association with multiple sclerosis in Japanese patients // J. Neuroimmunol. – 2001. – V. 118. – P.295-299.

• 17.    Myhr K-M., Vagnes K.S., Maroy T.H., Aarseth J.H., et al. Interleukin-10 promoter polymorphisms in patients with multiple sclerosis // J. Neurological Sciences. – 2002. – V. 202. – P.93-97.

• 18.    Palacio L.G., Rivera D., Builes J.J., Jimenez M.E. Multiple sclerosis in the tropics: genetic association to STR's loci spanning the HLA and TNF // Multiple sclerosis. – 2002. – V. 8. – P.249-255.

• 19.    Ristic S., Lovrecic L, Starcevic-Cizmarevic N., Brajenovic-Milic B., et al. Tumor necrosis factor-alpha-308 gene polymorphism in Croatian and Slovenian multiple sclerosis patients // Eur.Neurol. – 2007. – V. 57. – P. 203-207.

• 20.    Rohowsky-Kochan C., Molinaro D., Choudhry A., et al. Impaired interleukin-12 prodaction in multiple sclerosis patients // Multiple sclerosis. – 1999. – V. 5. – P.327-334.

• 21.    Tarlow J.K., Blakemore A.I., Lennard A., et al. Polymorphism in human IL-1 receptor antagonist gene intron 2 is caused by variable numbers of an 86-bp tandem repeat // Hum. Genet. – 1993. – V. 91. – P.403-404.

• 22.    Toru Kubota, Dennis McNamara, Jue J.Wang, et al. Effects of Tumor necrosis factor gene polimorphisms on patients with cognestive heart failure // Circulation. – 1998. – V. 97. – P.2499-2501.

• 23.    Van Veen T., Crusius J.B.A., Schrijver H.M., et al. Interleukin-12p40 genotype plays a role in the susceptibility to multiple sclerosis // Ann. Neurol. – 2001. – V. 50. – P.275.

• 24.    Wasay M., Khatri I.A., Khealani B., Sheerani M. Multiple sclerosis in Asian Countries / M.Wasay [et al.]// The International MS Journal. – 2006. – V. 13. – P. 58-65.

THE STUCTURE OF GENETIC COMPONENT OF SUSCEPTIBILITY TO MULTIPLE SCLEROSIS OF INDIGENOUS

AND NON-INDIGENOUS POPULATION

IN SAKHA REPUBLIC (YAKUTIA)

I.A. Nikolaeva, S.A. Babenko, V.P. Pouzyryev

—#w---------------------