Стволовые клетки в терапии злокачественных опухолей головного мозга: реальность и перспективы

Опухоли головного мозга – одна из самых сложных, актуальных проблем медицины. Выживаемость по всем существующим протоколам комплексного лечения злокачественных глиом, составляющих более половины всех первичных новообразований мозга, редко превышает 12-15 месяцев [1-3]. Прогноз пациента с метастазами солидных опухолей в мозг не менее пессимистичен [4, 5]. Причины столь неутешительных результатов принято объяснять поздней диагностикой, высокой агрессивностью неопластического процесса, непроницаемостью гематоэнцефалического барьера и локализацией опухоли в непосредственной близости от жизненно важных центров мозга [6-11]. Но, возможно, одна из причин заключается в недостаточности наших знаний о биологии неопластических процессов в головном мозге и, как следствие, в несоответствии существующих методов терапии сложности поставленной задачи.

Традиционные методы лечения злокачественных опухолей (радикальная операция, облучение и химиотерапия) ориентированы на элиминацию из организма максимально большого числа неопластических клеток. Будучи эффективны при лечении новообразований различных локализаций, эти подходы ограниченно применимы в случае инвазивных опухолей нервной системы. В этом ключе поиск новых терапевтических методов и подходов представляется особенно актуальным.

В последние годы внимание исследователей привлек феномен направленной миграции стволовых клеток к неопластическому очагу в мозге. Раскрытие системных нейробиологичес-ких механизмов этого процесса позволяет по-новому взглянуть на роль собственных стволовых клеток в развитии злокачественных опухолей и открывает перспективу создания принципиально нового метода противоопухолевой таргетной клеточной терапии. Цель данного обзора состоит в систематизации сведений по этому вопросу.

Миграция стволовых клеток к очагу опухоли в мозге

Способность стволовых клеток направленно мигрировать, достигая области ишемического, травматического или неопластического повреждения в мозге впервые продемонстрирована группами Сары Бенедетти (2000) и Карен Эбоди (2006) [12-14].

Сегодня идентифицировано не менее 79 цитокинов и более 20 типов рецепторов, управляющих процессами направленной миграции различных типов стволовых клеток в норме и при патологии [15]. Осевая роль в этом вопросе отводится взаимодействию фактора SDF-1 α c рецептором всех типов стволовых клеток CXCR4 [16]. Активно обсуждается значение лиганд-ре-цепторных осей SCF\c-Kit [17], HGF\c-Met [18], VEGF\VEGFR [19], MCP-1\CCR2 [20], HMGB1\RAGE [21, 22] и uPA\uPAR [23, 24]. Дискутируется участие в процессе хоуминга стволовых клеток в опухоль IL 1-6, β 1 и β 2 ин-тегринов, L-селектина и белков внеклеточного матрикса [25-27].

Ось SDF-1 α \CXCR4 – главный регулятор трафика стволовых клеток

Обычно, лиганд взаимодействует с несколькими типами рецепторов, модулируя различные биологические эффекты. Однако хемокин семейства CXC – фактор SDF-1 α связывается только с рецептором CXCR4 [28]. Общебиологическое значение эффектов этой лиганд-ре-цепторной оси огромно. В эмбриональный период CDF-1 α /CXCR4 механизм управляет миграцией гемопоэтических стволовых клеток из эмбриональной печени в костный мозг и активно участвует в процессах органогенеза, а в постнатальном периоде является главным организатором процессов регенерации [29-31].

SDF-1 α – белковый продукт гена CXCL12, локализованного у человека в длинном плече десятой хромосомы. Он активно продуцируется в ответ на повреждение миокарда [32], скелетных мышц [33], печени [34], сетчатки глаза [35] и вещества головного мозга [14, 30]. В последнем случае, основным источником SDF-1 α являются активированные астроциты, микро-глиальные элементы и клетки сосудистого эндотелия зоны неоплазии. Биологическим смыслом этого процесса является взаимодействие лиганда с универсальным рецептором клеточной поверхности всех типов стволовых клеток CXCR4 и активное привлечение их в область повреждения [36-38].

Взаимодействие SDF-1α\CXCR4 оси стимулирует активацию кальциевых каналов, Pyk-2, протеин-киназы С, фосфолипазы С - γ, внутриклеточных путей сигнальной трансдукции Nck, Crk, Crk-L, MARK p42\44-ELK-1 и PI-3K-AKT-NF-kB, STAT [16, 39]. Эффект выражается в противодействии процессам апоптоза, выживании, пролиферации и активной продукции стволовыми клетками противовоспалительных и ангиогенных молекул, что позволяет отнести процессы таргетной миграции и хоуминга стволовых клеток к категории ключевых процессов тканевого гомеостаза [40].

Стволовые клетки злокачественных опухолей также имеют на своей поверхности рецептор CXCR4 [41-43]. В ответ на рост градиента SDF-1 α неопластические стволовые клетки способны выходить из своих ниш, инфильтрировать окружающую ткань, проникать в кровяное русло, мигрировать на большие расстояния и метастазировать [44].

Доказано значение SDF-1 α \CXCR4 оси в процессах хемотаксиса, адгезии и межклеточной передачи информации между нормальными и опухолевыми стволовыми клетками. Экспрессия белка-рецептора CXCR4 в стволовых клетках всех типов позитивно контролируется HIF-1[45], NF-kB[46], TGF- β 1[47], IFN- α [48], VEGF [49], кортикостероидами [50], интерлейкинами IL-2, IL-4, IL-7 и лизо-фосфатидилхолином [51]. Молекулы С3а, des-ArgC3a, sICAM1, sVCAM1, фибриноген и гиалуроновая кислота усиливают, а гепарин, LPS, MIP-1 α , RANTES и полиеновые антибиотики подавляют процессы активной миграции стволовых клеток, индуцированные взаимодействием SDF-1 α \CXCR4 оси [52].

Взаимодействие SCF\c-Kit

Фактор роста стволовых клеток (SCF или KL) – гемопоэтический ростовой фактор [53]. Рецептор к данному лиганду описан Акселем Ульрихом в 1987 г. как C-kit (CD117) рецептор тирозин-киназы III типа [54]. Он является обязательным компонентом клеточной поверхности гемопоэтических стволовых и прогенитор-ных клеток. Доказано непосредственное участие SCF\c-kit оси в поддержании пула циркулирующих гемопоэтических стволовых клеток, а также в механизмах, позволяющих этим клеткам возвращаться из системного кровотока в их ниши в костном мозге [55]. Более 90% нейральных стволовых и прогениторных клеток человека несут на своей поверхности рецептор с-kit [56]. Взаимодействие пары SCF\c-kit активирует многочисленные сигнальные каскады, включая RAS/ERK, PI3-K, JAK/STAT и Src-киназы, результатом чего становится направленная миграция, выживание и пролиферация стволовых клеток, как в области ишемического повреждения, так и в зоне неоплазии [57, 58].

Участие SCF\c-kit лиганд-рецепторной оси в канцерогенезе не вызывает сомнений. Доказана ее первостепенная роль в процессах метастазирования карциномы поджелудочной железы, инвазивного роста мультиформной глиобластомы, механизмах паранеопластического ангиогенеза и рекрутинге нормальных стволовых клеток в опухолевый очаг [59-61].

Взаимодействие HGF\c-Met

Фактор роста гепатоцитов (HGF или SF) – гликопротеин, обладающий сильной митогенной активностью в отношении гепатоцитов, меланоцитов, клеток сосудистого эндотелия, эпителиоцитов и неопластических клеток. Действие лиганда реализуется через рецептор трансмембранной тирозиновой киназы c-Met нормальных и опухолевых стволовых клеток [62].

Взаимодействие оси HGF\c-met снижает степень адгезии клеток, увеличивает их мобильность, индуцирует синтез многочисленных ферментов деградации межклеточного матрикса и индуцирует процессы миграции [63]. Очевидно, биологическим смыслом этого явления является скорейшее прибытие стволовых клеток в область повреждения для биоинформаци-онной оценки ситуации и запуска процессов пролиферации или апоптоза.

Для опухолевых стволовых клеток злокачественных глиом и метастатических новообразований мозга взаимодействие пары HGF\ c-met активирует Ras/MAPK, PI3K/Akt и ERK/JAK/p53 и ряд других путей внутриклеточной сигнальной трансдукции, и выступает как мощный стимулятор роста, агиогенеза и терапевтической резистентности [65-67].

Лиганд - рецепторное взаимодействие

VEGF\VEGFR

Роль VEGF\VEGFR лиганд-рецепторной оси в качестве одного из механизмов направленной миграции и хоуминга нейральных стволовых клеток доказана в эксперименте на моделях ишемических, травматических, нейродеге-неративных и неопластических заболеваний мозга [68]. VEGF является одним из важнейших цитокинов, который в процессе эмбрионального развития, совместно с SDF-1α обеспечивает перемещение пула пролиферирующих нейральных клеток на длительные дистанции, а в зрелом мозге обеспечивает направленную миграцию нейральных предшественников по ростральному миграционному тракту и моду- лирует рекрутимент нейральных стволовых клеток из нейроваскулярных ниш для мобилизации в область повреждения [69]. VEGF является одним из самых мощных индукторов ангиогенеза и клеточной миграции. Острая ишемия стимулирует движение нейробластов вдоль кровеносных сосудов в зону повреждения вещества мозга, где они запускают программы выживания и регенерации, обеспечивая реваскуляризацию поврежденного участка [70].

Взаимодействие VEGF\VEGFR оси стимулирует направленную миграцию как нормальных стволовых клеток к области повреждения в мозге, так и активизирует опухолевую инвазию и метастазирование. Продукция VEGF опухолевыми клетками резко повышается в ответ на гипоксию, при активации генов семейства HIF и Ras, что характерно для злокачественных глиом и метастатических опухолей головного мозга [71].

Лиганд-рецепторный механизм

MCP-1\CCR2

Роль MCP-1\CCR2 оси в процессах направленной миграции и хоуминга стволовых клеток была открыта сравнительно недавно. В норме, лиганд MCP-1 (Monocyte chemoattractant protein-1) в организме млекопитающих и человека стимулирует хемотаксис моноцитов к области повреждения и является одним из профакторов воспалительной реакции [72]. Источником MCP-1 являются поврежденные астроциты, нейроны, микроглиальные элементы и неопластические клетки. Взаимодействие MCP-1 с рецептором CCR2 клеточной поверхности стволовых клеток иммобилизует их из эндоваскулярных ниш, изменяет направление движения потока нейробластов по ростральному тракту, индуцирует активную миграцию мультипоте-нтных мезенхимальных клеток в область повреждения мозга, модулирует процессы пролиферации и дифференцировки [73, 74].

Неоднозначна роль этой лиганд-рецептор-ной пары в канцерогенезе. Очевидно, что противоопухолевые эффекты нейральных стволовых клеток напрямую связаны с активацией МСP-1\ССК-2 лиганд-рецепторной оси. Они могут быть опосредованы как гиперпродукцией нормальными стволовыми клетками TNF, так и сопряжены с активацией специфических TNFR рецепторов опухолевых стволовых клеток [75-77]. Однако нельзя умалять значение этого лиганд-рецепторного механизма для про- цессов опухолевой инвазии, метастазирования и рекрутинга здоровых стволовых клеток в неопластический очаг.

Лиганд-рецепторный механизм

HMGB1\RAGE

HMGB1 (High mobility group box 1protein) широко распространенный у млекопитающих и человека ядерный, не гистонный белок, необходимый для поддержания архитектуры хроматина. В клетке HMGB1, взаимодействуя с TBR, p53, Hox, Oct 1-4, стероидными рецепторами, многими вирусными белками, активно регулирует экспрессию генов [78]. Внеклеточная роль HMGB1 заключается в стимулировании активной миграции и пролиферации стволовых клеток [79-81]. Появление HMGB1 во внеклеточном пространстве является маркером острого повреждения или некроза, поскольку, в случае программируемой клеточной гибели, хроматин и связывающий его HMGB1 повреждается необратимо [82].

Повреждение вещества мозга рождает воспалительный ответ в виде рекрутирования в очаг нейтрофилов, моноцитов и макрофагов, а также секреции большого числа хемокинов, цитокинов и металлопротеаз. Высвобождаясь из области повреждения, HMGB1 взаимодействует с рецептором RAGE стволовых клеток, что усиливает продукцию TNF, IL1, IL8, MCP-1, CDF-1 α и других факторов, рекрутирующих здоровые стволовые клетки [83].

Велико значение HMGB1\RAGE в канцерогенезе. Лиганд HMGB1, активируя матриксные металлопротеазы (MMP 2, MMP 9), уменьшает степень адгезии опухолевых стволовых клеток, стимулирует миграцию и рекрутинг нормальных стволовых клеток, и фактически является проводником неопластической инвазии и метастазирования [84-86].

Лиганд-рецепторный механизм uPA\uPAR

Считалось, что роль рецептора активатора урокиназы плазминогена (uPAR) состоит только в том, что связывающий его лиганд приводит к активации плазминогена и деградации внеклеточного матрикса. Сегодня выявлено множество путей внутриклеточной сигнальной трансдукции, которые способны активизировать взаимодействие лиганд-рецепторной пары uPA\uPAR [87]. Активизация uPA\uPAR оси способствует приобретению нормальными стволовыми клетками локомоторного феноти- па, индуцирует ремодуляцию цитоскелета и стимулирует направленную миграцию в ишемический или неопластический очаг [88-90].

В свою очередь, активация uPAR-рецептора опухолевых стволовых клеток резко увеличивает их мобильность, снижает степень адгезии к межклеточному матриксу и сочетается с повышенной продукцией цитокинов и хемоат-рактантов (IL6, IL-8, MCP-1, HGF, HMGB1), рекрутирующих нормальные стволовые клетки в область неоплазии [91].

Таким образом, изучение молекулярно-биологических механизмов миграции и хоуминга стволовых клеток в неопластический очаг позволяет несколько иначе взглянуть на процессы опухолевой инвазии и метастазирования. Выраженный патотропизм стволовых клеток к зоне ишемического, травматического и неопластического повреждения представляет собой многоуровневый регуляторный механизм поддержания тканевого гомеостаза. Именно с этой целью стволовые клетки выходят из своих ниш и мигрируют в область повреждения, где модулируют процесса апоптоза, пролиферации или дифференцировки. Единство механизмов, обеспечивающих направленную миграцию нормальных и раковых стволовых клеток, позволяет рассматривать процесс метастазирования как один из вариантов хоуминга стволовых клеток.

Гипоксия – ключевой фактор миграции стволовых клеток

Гипоксия – наиболее критический параметр микроокружения опухолей мозга. Низкое парциальное напряжение кислорода в гипоксических зонах позволяет опухоли длительно сохранять клеточные элементы этих областей в недифференцированном состоянии. При парциальном напряжении кислорода между 0,01% и 5% в опухолевых клетках происходит арест клеточного цикла между G 0 \G 1 \G s фазой, что фактически консервирует их потенциал [92-94].

В свою очередь, гипоксия, будучи максимально выражена в некоторых областях опухоли, приводит к гиперпродукции высоко активных молекул многочисленного семейства факторов индуцируемых гипоксией HIF-1 α и HIF-2 α .

HIF-1 α – маркер острой гипоксии. HIF-2 α экспрессируется в ответ на хроническую нехватку кислорода, является маркером высоко агрессивного опухолевого фенотипа и предиктором неблагоприятного прогноза [95].

Доказано резкое увеличение обоих маркеров в ткани глиобластомы человека после стресса, вызванного дефицитом глюкозы. Увеличение продукции опухолевыми клетками гипоксических зон опухоли HIF-1α сочеталось с гиперпродукцией SDF-1, SCF, uPA, VEGF, HGF и ряда других цитокинов и хемоатрактантов, привлекающих в неопластический очаг стволовые клетки [96]. Посттранскрипционный сайленсинг HIF-1α тормозит продукцию клетками опухоли этих цитокинов и блокирует направленную миграцию стволовых клеток в неопластический очаг, чего не наблюдается при инактивации других генов семейства HIF [97].

Известно более ста генов-мишеней для HIF-1 α , среди которых гены выживаемости, миграции, инвазии, пролиферации, ангиогенеза и дифференцировки [98]. HIF-1 α , играя критически важную роль в механизмах клеточного ответа на гипоксию, является главным фактором, активирующим экспрессию генов, ответственных за биосинтез биологически активных веществ, инициирующих процессы направленной миграции стволовых клеток в область повреждения.

При появлении в мозге злокачественной опухоли ситуация кардинально меняется [12, 14]. Стволовые клетки, достигая опухоли, скапливаются вокруг и инфильтрируют неопластическую ткань, где активно формируют кровеносные сосуды при максимальной интенсивности ангиогенеза неподалеку от некротических областей [67, 70].

Наряду с гипоксией, стресс – не менее важный фактор канцерогенеза. Клетки глиомы и ряда других опухолей мозга активно накапливают большое количество глутамата [99]. Одномоментное резкое высвобождение этого нейротрансмиттера вызывает оксидантный стресс и активирует процессы эксайтотоксичности, что вызывает перифокальную ишемию ткани мозга, окружающей опухоль. При этом, индуцированное HIF-1 α высвобождение цитокинов порождает процессы направленной миграции стволовых клеток в неопластический очаг, что позволяет опухоли их рекрутировать и использовать этот потенциал для интенсификации своих жизненных процессов [100].

В свою очередь, стволовые клетки, окружающие неопластический очаг, продуцируют большое количество TGF-β и ряд иммуносупрессивных молекул, что позволяет опухоли «ускользнуть» от иммунологического надзора, а тесные контакты нормальных стволовых кле- ток с неопластическими элементами делают возможным обмен генами, экзосомами с микроРНК и белками [101].

Таким образом, стрессовое воздействие опухоли на окружающее вещество мозга является стратегическим фактором неопластической инвазии. Вызванная стрессом гипоксия индуцирует экспрессию множества генов и синтез сигнальных белков, привлекающих в опухоль здоровые стволовые клетки. Их активное вовлечение в неопластический процесс позволяет опухоли прогрессировать, разрушает здоровую ткань мозга, порождая новые миграционные процессы.

Эти аргументы позволяют рассматривать индуцированную гипоксией миграцию стволовых клеток в опухолевый очаг как стратегически важное условие васкуляризации опухоли, создающее ряд особых преференций. Стволовые клетки, стереотаксически введенные в опухоль равномерно по ее массиву, активно противодействуют росту новообразования, покидая область введения, только следуя за клеткой, инфильтрирующей здоровую ткань [12, 102]. Логично предположить, что опухоль может рекрутировать только стволовые клетки, мигрировавшие к ней в ответ на рост градиента концентрации цитокинов и хемоатрактантов, поскольку, в эксперименте in vivo , противоопухолевые эффекты стволовых клеток, инъецированных в неопластический узел, очевидны.

Новые методы противоопухолевой клеточной терапии

Способность стволовых клеток мигрировать в область неоплазии, преодолевая при этом значительные расстояния от точки введения, стала основой для разработки ряда принципиально новых технологий адресной доставки терапевтических агентов непосредственно в опухолевую ткань. Адресная доставка фармакологических препаратов стволовыми клетками непосредственно к месту действия позволила преодолеть проблему непроницаемости гематоэнцефалического барьера, снизить токсичность химиотерапии, воздействовать на гипоксические зоны опухоли. Помимо транспорта химиотерапевтических препаратов, особо перспективными представляются инновационные методы высокоточной доставки в опухолевые клетки терапевтических генов, искусственных хромосом, антител, ферментов и специализированных наноконструкций, резко изменяющих течение биохимических процессов в неопластических клетках.

Доставка терапевтических генов

Одна из первых попыток применения нейральных стволовых клеток для доставки терапевтических генов в очаг глиобластомы была предпринята в 2000 году [11]. В 2005 году успех эксперимента группы Карен Эбоди, позволивший редуцировать более 71% опухолевой массы с одновременным воздействием как на основной опухолевый узел, так и на его сателлиты, дал возможность говорить о принципиально новом направлении в терапии злокачественных опухолей [12, 103].

Преимущества клеточных биотехнологий перед вирусными носителями заключаются в большей емкости для терапевтического гена и отсутствии опасности инсерционного мутагенеза, вызванного интеграцией вируса в геном хозяина [104-106]. На сегодняшний день отработаны приемы суперселективной доставки в опухолевую ткань в мозге терапевтических генов p53 [107], IL12 [108], TRAIL [109], IFN- β [110]. Совершенствование генно-терапевтических конструкций и создание искусственных хромосом открывает принципиально новые перспективы для использования не только транспортного, но и репаративного потенциала стволовых клеток при лечении опухолевых заболеваний.

Новая платформа терапии антителами

Рекомбинантные моноклональные антитела являются важнейшим инструментом для лечения рака. Однако высокая токсичность, плохое проникновение в опухолевую ткань и неспособность преодолеть гематоэнцефалический барьер сильно ограничивают их применение в комплексном лечении инвазивных опухолей мозга. Стволовые клетки, направленно мигрирующие в ткань опухоли, могут стать принципиально новой платформой для терапии антителами, позволяющей элегантно преодолеть проблемы токсичности, и избирательно воздействовать на гипоксические зоны опухоли, недосягаемые для фармацевтических субстанций, вводимых в системный кровоток [111]. Помимо функции «биологической помпы», доставляющей антитела в неопластический очаг, стволовые клетки могут служить источником их активной продукции. Лимитирующими факторами выступает потенциальная иммуногенность стволовых клеток и сложность выбора оптимальных клеточных линий, как и источников их получения [112].

Иммуногенность стволовых клеток – вопрос дискуссионный. Нейральные и мезенхимные стволовые клетки обладают некоторой степенью «иммунных привилегий», которая эффективно защищает их от отторжения. В стабильном, не воспалительном состоянии, эти линии не экспрессируют антигенов II класса – главного комплекса гистосовместимости, и продуцируют только низкий уровень белков I класса (MHC I) и различные костимуляцион-ные молекулы CD80, CD 86 [113]. Низкий уровень продукции стволовыми клетками триггерных белков и активное выделение противовоспалительных цитокинов гарантирует их выживание в условиях трансплантации и защищает от фатального воздействия NK-клеток [114].

Возможными путями преодоления проблемы иммунного отторжения является использование только аутологического клеточного материала, генетическая модификация клеток, фармакологическая иммуносупрессия, подбор клеточных линий, обладающих наилучшей ту-моротропностью, при оптимальной продолжительности их пребывания в опухолевом сайте [115].

Таргетная доставка лекарственных молекул и наноконструкций

Внедрение в медицинскую практику нанотехнологий открыло перспективы адресной доставки в неопластические клетки наноконструкций, содержащих противоопухолевые молекулы [116]. Преимущества очевидны: помимо избирательности и отсутствия типичных побочных эффектов системной химиотерапии, такой подход позволяет воздействовать на опухолевые стволовые клетки в гипоксических зонах злокачественных новообразований [117]. Активно отрабатывается идея доставки стволовыми клетками в гипоксические зоны опухоли радиоактивных изотопов, накопление которых нарушает привычное течение метаболических процессов, что резко увеличивает эффективность лучевой терапии, при минимуме побочных эффектов [118]. Перспективным материалом для транспорта в неопластический очаг являются нанокапсулы золота. Инкорпорируя их в стволовые клетки, можно создать в опухолевой ткани максимальную концентрацию этого металла с целью последующей фототермальной абляции новообразования [119-121].

Биоинформационное воздействие

Идея циторегуляторной терапии в настоящий момент активно прорабатывается. Отправной точкой концепции является тезис о том, что главной задачей стволовой клетки, мигри- рующей в область повреждения мозга, или любого другого органа, является именно биоин-формационная оценка обстановки и индукция соответствующих эффекторных функций – пролиферации, дифференцировки, апоптоза. Фундаментальную базу метода составляет феномен направленной миграции стволовых клеток в зону неоплазии, эффект молекулярной адгезии, эффект «рядом стоящего» и другие механизмы межклеточного биоинформационного обмена [102, 122].

Конечной целью биоинформационного воздействия репрограммированных стволовых клеток является запуск в неопластических клетках механизмов апоптоза. Модификация регуляторного сигнала трансплантируемых клеточных систем в заданном направлении может быть достигнута предобработкой химическими индукторами, облучением, генетической модификацией [123-125]. Стволовые клетки, индуцированные в направлении апоптоза, безопасны при трансплантации, поскольку риск формирования новых опухолей минимален.

Сегодня известно, что основу терапевтической резистентности инвазивных злокачественных новообразований мозга составляют «раковые» или опухолевые стволовые клетки [126128]. Следует предположить, что если регуляторное воздействие модифицированных клеточных систем будет сфокусировано только на опухолевых стволовых клетках, это радикально улучшит показатели выживаемости по всем существующим терапевтическим протоколам. Однако технологии сегодняшнего дня позволяют только подойти к вопросу о принципиальных отличиях нормальной и опухолевой стволовых клеток [129, 130].

Заключение

Феномен направленной миграции стволовых клеток в область травмы, ишемического или неопластического поражения стал критически важным шагом в понимании процессов регенерации тканей центральной нервной системы и очередной ступенью к пониманию молекулярной биологии процессов канцерогенеза. Системные механизмы направленной миграции и хоуминга стволовых клеток к очагу повреждения в мозге или в любом другом органе представляют собой комплексную систему тканевого гомеостаза, которая управляет эффекторными функциями поврежденных клеток, модулируя процессы выживания и апоптоза, пролиферации и дифференцировки.

При появлении злокачественной опухоли ситуация в организме принципиально меняется. Высвобождение неопластическими клетками многочисленных агрессивных молекул индуцирует в прилежащих тканях оксидантный стресс, разрушает цитозольные структуры и, в конечном итоге, ведет к гибели нейронов и глиальных клеток, создавая оптимальные условия для опухолевой инвазии [131-133]. Гипоксическое повреждение клеточных элементов, окружающих зоны некроза, приводит к экспрессии генов семейства HIF, что запускает продукцию SDF-1 α , HMGB1, SCF, VEGF и других цитокинов, привлекающих стволовые клетки, что позволяет опухоли их рекрутировать, вовлекая в неопластический процесс. Если принять мутации генов нормальной стволовой клетки за отправную точку этого процесса, то очевидно, что метастазирование следует рассматривать как один из вариантов хоуминга опухолевых стволовых клеток.

Вышесказанное позволяет отнести процессы миграции и хоуминга стволовых клеток к ключевым, системообразующим процессам в развитии злокачественных опухолей.

Изучение роли процессов направленной миграции и хоуминга стволовых клеток к опухолевому очагу уже сегодня позволяет использовать их как транспортных посредников для адресной доставки терапевтических генов, лекарственных молекул и специализированных наноконструкций в опухолевый очаг в мозге.

Очевидно, что основной мишенью их воздействия должны стать ключевые белки опухолевых стволовых клеток, напрямую связанные с процессами инвазии, ангиогенеза и метастазирования. Идентификация этих целей с помощью инновационных технологий многомерной биологии приведет к созданию принципиально нового класса противоопухолевых тар-гетных средств – персонифицированных клеточных препаратов, способных решительно улучшить показатели выживаемости нейроон-кологических больных.