Суточный профиль артериального давления при хронических цереброваскулярных заболеваниях и нарушении дыхания во сне

Введение. Влияние нарушений дыхания во сне (НДС) на развитие сердечно-сосудистых заболеваний обусловлено их тесной взаимосвязью с другими известными основными факторами риска цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), среди которых особое значение имеет артериальная гипертония (АГ) [1]. Распространенность НДС в популяции особенно высока у лиц с АГ и варьирует от 30–50 до 80 % [2, 3]. К настоящему времени известно, что увеличение тяжести НДС сопровождается повышением уровня систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) [4], так как повторные эпизоды активации вегетативной нервной системы приводят к нарушению ауторегуляции сердечно-сосудистых рефлексов и нестабильности АД вплоть до стойкого повышения АД во время сна [5, 6]. Утрата физиологического ночного снижения и повы- шенная вариабельность АД также характерны для пациентов с НДС, что оказывает неблагоприятное влияние на прогноз сердечно-сосудистых осложнений [7, 8].

Цель исследования. Установить особенности изменений суточного профиля АД у больных хроническими ЦВЗ и НДС для оптимизации антигипертензивной терапии.

Материалы и методы. В исследование были включены пациенты с хроническими ишемическими ЦВЗ, находившиеся на лечении во 2-м неврологическом отделении ФГБНУ НЦН.

Критерии включения: хронические ЦВЗ (дисциркуляторная энцефалопатия I–II стадии, последствия перенесенного ишемического инсульта давностью не менее 6 мес.), возраст старше 18 лет, подписание информированного согласия.

Критерии исключения: существенные ограничения самообслуживания в повседневной жизни (оценка по модифицированной шкале Рэнкина 3 балла и более), выраженные когнитивные расстройства (оценка по шкале МоСА менее 26 баллов в сочетании с социальной дезадаптацией и необходимостью в постороннем уходе), острая респираторная патология, хронические заболевания легких и дыхательная недостаточность III–IV степени, нарушения носового дыхания, кардиальные и другие соматические заболевания в стадии обострения либо декомпенсации, отказ от участия в исследовании.

В исследование было включено 100 больных: 50 мужчин и 50 женщин. Средний возраст составил 65 (58,0; 74,5) лет. АГ выявлена у 92 % больных, атеросклероз брахиоцефальных артерий – у 94 %, стабильные формы ИБС (стенокардия напряжения 1–2 функционального класса, постинфарктный кардиосклероз) – у 31 % пациентов. Хроническая сердечная недостаточность I–II стадии диагностирована у 54 % пациентов, сахарный диабет 2 типа – у 19 %. Ранее острое нарушение мозгового кровообращения перенесли 37 % больных, на момент исследования они не нуждались в посторонней помощи (неинвалидизи-рующий инсульт), оценка по модифицированной шкале Рэнкина варьировала в диапазоне от 0 до 2 баллов.

Верификация НДС осуществлялась методом кардиореспираторного мониторирования (КРМ) с использованием регистратора КТ-04-3Р(М) («ИНКАРТ», Санкт-Петербург). Запись проводилась ночью, в период с 22:00 до 07:00. Тяжесть синдрома НДС оценивали с помощью индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ), который отражает среднее количество событий дыхательных нарушений за 1 час сна. Значения ИАГ от 5 до 14 соответствовали легкой степени НДС, от 15 до 29 – средней степени, от 30 – тяжелой степени. ИАГ менее 5 означает отсутствие НДС [9]. Также оценивали длительность эпизодов и степень десатурации артериальной крови во время эпизодов НДС.

Циркадный профиль АД изучали методом суточного мониторирования АД (СМАД) с помощью носимого монитора МДП-НС–02с «ВОСХОД» (ООО «ДМС Передовые техноло- гии», Россия). Запись проводилась в течение 24 ч, дневное время включало период от 07:00 до 23:00, ночное – от 23:00 до 07:00. Интервал измерения АД – 30 мин. Первые три измерения исключались из дальнейшего анализа.

Анализировали средние, максимальные и минимальные значения уровня САД, ДАД и пульсового АД (ПАД). Эти показатели оценивали раздельно за суточный период (АДсут), дневные (АДд) и ночные (АДн) часы. Определяли величину и скорость утреннего подъема САД и ДАД. Рассчитывали циркадный индекс (ЦИ) САД и ДАД – степень снижения АД в ночные часы по сравнению с дневными показателями [10]. Снижение на 10–20 % соответствует нормальным значениям (dipping). Также классифицировали изменения ЦИ по типу: снижение в пределах 0–10 % (nondipping), дополнительное повышение в ночные часы, т.е. ЦИ<0 (night-peaking), избыточное снижение – >20 % (over-dipping). Регистрировали вариабельность (Вар) САД и ДАД в дневные и ночные часы. Нормальные значения Вар-САД и ВарДАД днем – менее 15 мм рт. ст., ВарСАД ночью – менее 14 мм рт. ст., ВарДАД ночью – менее 12 мм рт. ст. [10].

Во время исследования ранее подобранная антигипертензивная терапия не изменялась.

Статистическую обработку выполняли с использованием пакета прикладных программ Statistica 8.0. Сравнительный анализ двух независимых групп по количественному признаку осуществляли с помощью непараметрического критерия Манна–Уитни, а нескольких независимых групп – по методу Краскела–Уол-лиса. При проведении корреляционного анализа применяли критерий Спирмана. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике Медицинского института РУДН (протокол № 27 от 21 декабря 2017 г.).

Результаты. При КРМ у 82 % больных зарегистрированы НДС (табл. 1). В среднем значение ИАГ было равно 13 (8; 21). НДС легкой степени выявлены у 37 %, средней степени – у 33 %, тяжелой степени – у 12 % больных. Эпизоды апноэ различались по длительности и не все сопровождались значимой десатурацией. В среднем максимальная дли- тельность эпизода десатурации составляла 78 с, суммарная длительность эпизодов десатурации на протяжении времени сна дости- гала 1837 с (30 мин 37 с), при этом средний уровень сатурации равнялся 92 %, минимальный – 84,2 %.

Таблица 1

Table 1

Characteristics of sleep disordered breathing (SDB) (according to cardiorespiratory monitoring)

Параметр Parameter	Min-max	Ме (25 %; 75 %)
ИАГ AHI	1–65	13 (8; 21)
НДС, количество эпизодов SDB, number of events	9–525	90 (49; 156)
НДС с гипоксемией, количество эпизодов SDB with hypoxemia, number of events	0–365	39 (12; 82)
Средняя сатурация крови О 2 , % Average oxygen saturation level, %	85,7–94,1	91,95 (91,0; 92,6)
Минимальная сатурация крови О 2 , % Minimal oxygen saturation level, %	50,6–90,4	84,15 (81,45; 86,80)
Максимальная сатурация крови О 2 , % Maximum oxygen saturation level, %	88,1–95,7	93,6 (93,0; 94,3)
Суммарная длительность эпизодов десатурации, с Total duration of desaturation events, sec	7–23250	1837 (626,5; 3345,0)
Средний минимальный уровень О 2 в эпизодах десатурации, % Average minimal oxygen level during desaturation events, %	77,0–92,9	88,75 (87,80; 89,95)

Характеристика НДС (по данным КРМ)

Общие показатели СМАД у большинства больных во время исследования были в пределах нормальных величин, отмечено увеличение значений АД в верхнем квартиле (Q3) у лиц с умеренной/тяжелой степенью НДС (САДд≥135 мм рт. ст., САДн≥120 мм рт. ст. и ДАДн≥80 мм рт. ст.). Поэтому для дальнейшего анализа больных разделили на 2 группы: 1-я группа (n=51) – больные с ИАГ от 0 до 14, 2-я группа (n=43) – больные с ИАГ от 15 (табл. 2, 3).

Показатели САД, САДд, САДн и ДАДн были выше во 2-й группе (p<0,05). Средние значения величины и скорости утреннего подъема АД между группами были сопоставимы, однако во 2-й группе отмечено расширение диапазона показателей от отрицательных до положительных значений. При этом отрицательные значения показывают, что ночью САД и ДАД были выше, чем в утренние часы, при пробуждении, что нашло подтверждение в изменениях ЦИ.

В среднем показатели ЦИ САД и ЦИ ДАД были сопоставимы в обеих группах (табл. 3), наиболее часто отмечалось снижение степени ночной редукции АД в пределах 0–10 % (nondipping). Во 2-й группе по сравнению с 1-й группой чаще (20 и 14 % соответственно) регистрировали ЦИ ДАД<0 (night-peaking), что говорит о повышении ДАД в ночные часы. ЦИ ДАД>20 (over-dipping) чаще выявлялся в 1-й группе (16 vs 7 %). Повышенная вариабельность САД в дневные часы зарегистрирована у каждого третьего/четвертого пациента в обеих группах. В ночные часы повышенная вариабельность АД в 2 раза чаще выявлялась во 2-й группе (САД – р=0,08; ДАД – p<0,05). При корреляционном анализе выявлена статистически значимая прямая взаимосвязь САД и ПАД в течение суток, ДАДн и вариабельно- сти САДн и ДАДн с ИАГ (основная характеристика тяжести НДС). Также ночные показатели САД, ПАД, ДАД и вариабельности САД положительно коррелировали с суммарной длительностью эпизодов десатурации и отри- цательно – с минимальным уровнем сатурации артериальной крови кислородом (р<0,05). Соответственно, ЦИ САД и ЦИ ДАД обнаружили сходную взаимосвязь (р<0,05) с длительностью и глубиной десатурации в эпизодах НДС.

Таблица 2

Table 2

Показатели СМАД в зависимости от тяжести НДС 24-hour BP monitoring indicators depending on SDB severity

Параметр Parameter	1-я группа, n=51 Group 1, n=51	2-я группа, n=43 Group 2, n=43	р
САД, мм рт. ст. SBP, mm Hg	120 (112; 131)	124 (119; 136)	0,026
ДАД, мм рт. ст. DBP, mm Hg	73 (69; 79)	76 (70; 81)	0,243
ПАД, мм рт. ст. Pulse pressure, mm Hg	45 (40; 53)	48 (44; 53)	0,071
САДд, мм рт. ст. Day-time SBP, mm HG	123 (116; 132)	127 (120; 138)	0,043
ДАДд, мм рт. ст. Day-time DBP, mm Hg	78 (72; 82)	79 (72; 83)	0,501
ПАДд, мм рт. ст. Day-time pulse pressure, mm Hg	45 (39; 52)	49 (44; 54)	0,032
САДн, мм рт. ст. Night-time SBP, mm Hg	114 (105; 125)	119 (113; 128)	0,028
ДАДн, мм рт. ст. Night-time DBP, mm Hg	67 (62; 77)	72 (65; 80)	0,040
ПАДн, мм рт. ст. Night-time pulse pressure, mm Hg	44 (39; 54)	47 (43; 54)	0,090

Таблица 3

Table 3

Циркадный индекс и вариабельность АД в зависимости от тяжести НДС Circadian rhythm (CR) and BP variability depending on SDB severity

Параметр Parameter	1-я группа (n=51) Group 1 (n=51)	2-я группа (n=43) Group 2 (n=43)	р
ЦИ САД, % CR SBP, % Число больных (%) Number of patients (%) <0 0–10 % 10–20 % >20 %	7 (3; 12) 7 (14) 28 (55) 16 (31) -	7 (2; 11) 6 (15) 24 (59) 11 (26) -	0,565

Параметр	1-я группа (n=51)	2-я группа (n=43)	р
Parameter	Group 1 (n=51)	Group 2 (n=43)
ЦИ ДАД, % CR DBP, % Число больных (%) Number of patients (%)	10 (4; 19)	9 (5; 13)	0,191
<0	7 (14)	8 (20)
0–10 %	21 (41)	18 (44)
10–20 %	15 (29)	12 (29)
>20 %	8 (16)	3 (7)
Вар САДд, мм рт. ст. SBP variability, mm Hg Число больных (%) Number of patients (%)	12 (9; 15)	13 (11; 17)	0,245
≤15 (норма) ≤15 (norm)	39 (76)	30 (71)
>15 (повышенная) >15 (increased)	12 (24)	12 (29)
Вар ДАДд, мм рт. ст. DBP variability, mm Hg Число больных (%) Number of patients (%)	10 (7; 12)	11 (9; 12)	0,336
≤15 (норма) ≤15 (norm)	48 (94)	40 (95)
>15 (повышенная) >15 (increased)	3 (6)	2 (5)
Вар САДн, мм рт. ст. Night-time SBP variability, mm Hg Число больных (%) Number of patients (%)	11 (8; 13)	11 (9; 15)	0,197
≤14 (норма) ≤14 (norm)	44 (86)	29 (71)	0,08
>14 (повышенная) >14 (increased)	7 (14)	12 (29)	0,08
Вар ДАДн, мм рт. ст. Night-time DBP variability, mm Hg Число больных (%) Number of patients (%)	9 (7; 11)	10 (8; 13)	0,134
≤12 (норма) ≤12 (norm)	45 (88)	29 (71)	0,044
>12 (повышенная) >12 (increased)	6 (12)	12 (29)	0,044

Обсуждение. Цереброваскулярные заболевания – инсульт и сосудистая деменция – являются финальными событиями длительного влияния АГ, патогенетическая связь которой с НДС в настоящее время убедительно доказана. Повышение риска сердечно-сосудистых осложнений, включая ЦВЗ, связывают не только с абсолютным повышением АД, но и изменением его профиля в течение суток – утратой физиологического снижения АД в ночные часы и повышенной вариабельностью АД [11].

В нашем исследовании участвовали пациенты с сочетанием ЦВЗ и НДС. Во время исследования больные находились на антигипертензивной терапии, поэтому основные показатели СМАД (САД и ДАД) у многих пациентов были в пределах нормальных величин. Вместе с тем при умеренной и тяжелой степени НДС САД в течение суток, ПАД днем и ДАД ночью были выше, чем при отсутствии или легкой степени НДС, при этом уровни САД и ПАД обнаружили прямую взаимосвязь с ИАГ, индексированным показателем тяжести НДС. Хотя в нашем исследовании различия в уровне САД и ДАД между группами с различной тяжестью НДС были небольшими – в пределах 4–5 мм рт. ст., но значимость данного факта понятна при сопоставлении с результатами исследования PROGRESS (2001), в котором было показано, что снижение АД на 9/4 мм рт. ст. у больных ЦВЗ снижает риск развития инсульта на 28 % (95 % ДИ 17–38, р<0,0001) [12]. Особо отметим дополнительное повышение ПАД (самостоятельного фактора риска сердечно-сосудистых осложнений) при умеренной/тяжелой степени НДС.

Другой аспект влияния НДС – изменение вариабельности АД. Наши результаты в целом совпадают с литературными данными [7, 8, 13]. Повышение вариабельности САДд. выявлено у 25 %, а в ночное время у 20 % больных регистрировалось повышение вариабельности САД и ДАД, которое напрямую зависело от тяжести НДС (ИАГ), а также длительности и степени десатурации крови.

Повышение вариабельности АД у больных с НДС связывают с нарушением автономной регуляции гемодинамики в ночное время [8]. У них наблюдается смещение симпато-ва-гусного баланса в сторону симпатического преобладания и снижение тонуса блуждающего нерва [14]. Этот же механизм лежит в основе изменений циркадного профиля АД. Только у 30 % наших больных ЦИ САД и ДАД был в пределах нормы. Недостаточное снижение (non-dipping, ЦИ 0–10 %) САД наблюдалось у 56 % и ДАД – у 42 % больных. Ночная гипертония (night-picking, ЦИ<0) по САД наблюдалась у 14 %, по ДАД – у 16% больных. При этом избыточное снижение (over-dipping, ЦИ>20) отмечалось у 12 % больных только по ДАД, а именно избыточное ночное снижение ДАД ассоциируется с ухудшением мозгового кровотока [15]. Вообще, тип over-dipping говорит о выраженной симпатической активации в дневное время и нивелировании ее в ночные часы. При НДС симпатическая активация в ночное время сохраняется, что обусловлено повторяющимися эпизодами апноэ и гипоксемии. Поэтому доля пациентов c суточным профилем АД overdipping оказывается меньше, чем в популяции.

В целом у половины наших больных наблюдалось недостаточное снижение АД либо его повышение в ночное время, что согласуется с данными литературы [7, 8]. Более того, полагают, что выявление профиля СМАД по типу night-peaking может быть показанием к дополнительному обследованию пациента с целью верификации обструктивного апноэ сна [16].

Другая сторона проблемы – качество лечения АГ и достижение целевых значений АД [17]. В группе умеренной/тяжелой степени НДС показатели САД, ПАД и ДАД были выше, что отражает худший контроль АД в процессе антигипертензивной терапии. В связи с этим актуальным является обследование пациентов с резистентной и рефрактерной АГ на наличие НДС.

Клиническое значение исследований профиля АД при НДС становится понятным, если учитывать позитивное влияние СРАР-терапии на течение АГ, в т.ч. и при резистентной АГ [18]. Martinez-Garcia и соавт. (2013) в рандомизированном контролируемом исследовании показали эффективность СРАР-терапии в течение 12 нед. у пациентов с резистентной АГ и умеренной/тяжелой степенью НДС (ИАГ≥15): снизилось ДАД с улучшением профиля АД, в частности в виде снижения АД в ночные часы [19]. Установлено также позитивное влияние СРАР-терапии в течение 6 мес. на состояние сердечно-сосудистой системы у больных среднего возраста с АГ и синдромом обструктивного апноэ сна тяжелой степени в виде снижения АД, нормализации суточных колебаний АД и обратного ремоделирования сердца [20].

Заключение. Таким образом, у больных с хроническими ЦВЗ наличие НДС сопряжено с дополнительным повышением САД в течение суток, ПАД в дневные и ДАД в ночные часы, а также с повышенной вариабельностью АД в ночные часы, что напрямую связано со степенью тяжести НДС, длительностью и глубиной десатурации артериальной крови. У 65–70 % пациентов наблюдается редукция степени ночного снижения АД. Для повышения эффективности антигипертензивной терапии и контроля целевого уровня АД целесообразно своевременно обследовать больных ЦВЗ на наличие НДС.