Связь клинических проявлений остеоартроза с изменением уровня интерлейкина-4 крови

Остеоартроз (ОА) – наиболее распространенная форма суставной патологии. Рентгенологические признаки ОА встречаются у большинства лиц старше 65 лет и приблизительно у 80% людей старше 75 лет [2]. Медленное, но в большинстве случаев неуклонное прогрессирование клинических и рентгенологических проявлений болезни приводит к постепенному снижению качества жизни больных [5, 6]. В популяционных исследованиях показано, что частота и распространенность заболевания ОА в возрастном периоде от 30 до 65 лет увеличивается в 2– 10 раз и далее продолжает расти [4]. В связи с существенным постарением населения, в том числе и российской популяции, вопросы профилактики и лечения этого заболевания приобретают особую актуальность.

Некоторые исследователи установили, что отдельные цитокины, в том числе интерлейкин-4 (ИЛ-4), могут участвовать в патогенезе ОА [3]. Предполагают, что ИЛ-4 регулирует иммунные и воспалительные механизмы. Накоплен материал о регулирующем влиянии интерлейкинов (ИЛ), в частности ИЛ-4, на функцию хондроцитов, остеобластов и остеокластов, постоянно участвующих в ремоделировании костной и хрящевой тканей [3].

В настоящее время терапия ОА зачастую остается симптоматической, так как патогенез данного заболевания изучен недостаточно. В связи с этим определение возможного участия ИЛ-4 в патогенезе остеоартроза представляется перспективным. Цель исследования: оценить взаимосвязь уровня ИЛ-4 и особенностей клинических проявлений остеоартроза.

Материал и методы

На базе Городской клинической больницы № 4 Омска обследован 81 пациент (42 мужчины и 39 женщин) в возрасте от 47 до 73 лет, медиана возраста – 58 лет (53; 62). Диагноз остеоартроза верифицировался согласно критериям R. Altman [8].

Проводилось клиническое, лабораторное и инструментальное обследование пациентов. Рентгенологическое исследование выполняли на цифровом аппарате “Phillips”. Рентгенологические стадии ОА оценивали в соответствии с классификацией J.H. Kellgeren и J.S. Lawrens [8]. Степень функциональной недостаточности суставов и вариант течения заболевания определяли в соответ- ствии с рекомендациями для медико-социальной экспертизы (МСЭ) при деформирующем ОА [7]. Диагноз синовита устанавливали на основании клинических критериев, разработанных в НИИ ревматологии РАМН (1993): боль в покое и при движении, изменение ритма болей, болезненность при пальпации в проекции суставной щели, местное повышение температуры кожи над пораженным суставом, дефигурация, появление или нарастание утренней скованности в суставе. Выраженность болевого синдрома оценивали по визуальной аналоговой шкале (по 10 балльной системе). Диагноз экссудативного синовита устанавливали ультразвуковым исследованием суставов по наличию жидкости в полости сустава, признаков пролиферативного синовита (при наличии утолщения синовиальной оболочки до 2–3 мм). При наличии у пациентов поражения коленных и тазобедренных суставов определяли индекс Lequesne и индекс WOMAC (Western Ontario and McMaster University) [5].

Уровень ИЛ-4 в сыворотке крови оценивали методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов “ИФА-ИЛ-4” фирмы ВЕКТОР-БЕСТ (ЗАО “Вектор-Бест”, Россия). За нормальные принимали значения, равные 0–7 пг/мл.

Критериями исключения из исследования являлись: ревматоидный артрит либо другие системные заболевания соединительной ткани; период обострения аллергических заболеваний (бронхиальная астма, ринит, атопический дерматит и т.д.), онкологические, инфекционные, гематологические, метаболические, эндокринные заболевания, а также патология со стороны желудочно-кишечного тракта, печени или почек; острый инфаркт миокарда, тяжелая форма хронической сердечной недостаточ-

Таблица

Оценка выраженности болевого синдрома у больных ОА с различным уровнем ИЛ-4

Показатели I группа II группа ВАШ – в покое, см 6 (3,5; 8) 2 (2; 3) Индекс Lequesne, баллы 7 (4,5; 10) 2 (1; 4) Индекс WOMAC, мм 479 (377; 607) 273 (249;311) Выраженность боли 51 (53; 55) 23 (42; 40) Утренняя скованность 26 (32; 32) 10 (27; 18) Степень функциональной недостаточности 402 (292; 520) 240 (180; 253) ности (III или IV стадии по классификации NYHA), любая крупная хирургическая операция в течение последних 8 недель и иные неконтролируемые и/или клинически значимые заболевания.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета программ STATISTICA 6.0 с представлением данных в виде медианы и межквартильного интервала, Me (25%; 75%). Необходимый объем выборки, рассчитанный с использованием формулы Н.А. Плохинского, составил 80 пациентов. Для сравнения нескольких независимых групп использовали критерий Краскела–Уоллеса; для оценки статистической значимости различий – метод четырехпольных таблиц с определением χ ²; для оценки степени корреляционных взаимосвязей – метод Спирмена. Анализ вклада отдельных признаков проводился с использованием дисперсионного анализа (ANOVA). Результаты считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

При первичном обследовании больных ОА у 44 пациентов обнаружено, что медиана уровня ИЛ-4 составила 2,1 пг/мл (1,4; 4,8). Еще у 37 пациентов уровень ИЛ-4 оказался выше: медиана – 12,7 пг/мл (9,2; 19,1). По этому признаку всех пациентов разделили на 2 группы. Сравнительный анализ исходных данных, сформированных для обследования групп больных, показал их хорошую сопоставимость: между пациентами отсутствовали значимые различия по полу, возрасту, характеру профессиональной деятельности. Количество мужчин и женщин в I и II группах составило 19 и 25; 24 и 13, возраст – 58 (52; 61) и 62 (53; 66) года; индекс массы тела (ИМТ) – 32 кг/м2 (33; 40) и 29 кг/м2 (26; 31) соответственно (p>0,05). После проведения дисперсионного анализа установлено, что такие признаки, как пол, возраст, ИМТ и характер профессиональной деятельности не оказывали значимого влияния на тяжесть клинических проявлений ОА.

В I группе – с уровнем ИЛ-4 2,1 пг/мл (1,4; 4,8) – экссудативный и пролиферативный синовит диагностирован у 42 пациентов и отсутствовал – у 2 человек. Во II гр. – с содержанием ИЛ-4 12,7 пг/мл (9,2; 19,1) – признаки синовита установлены у 10 пациентов, а отсутствовали – у 27 обследованных (χ2=40,9; p<0,005). В I группе I–II рентгенологические стадии ОА определены у 25, а III–IV стадии – у 19 пациентов. Во II клинической группе I–II стадии имели место у 34 больных, тогда как III–IV стадии ОА – только у 3 пациентов (χ2=12,5; p<0,005). У 9 пациентов I группы число пораженных суставов составило 1–2, а у 35 – более 2. В то же время во II группе поражения 1–2 суставов наблюдались у 28 пациентов и только у 9 человек – более 2 (χ2=24,7; p<0,005). Функциональная недостаточность суставов I–II степени установлена у 27 пациентов, III степени – у 17 человек из I клинической группы. Во II группе функциональная недостаточность I–II степени отмечена у 36 пациентов, III степени – у 1 пациента (χ2=15; p<0,005). В I группе течение заболевания было медленно прогрессирующим у 5 пациентов и быстро прогрессирующим – у 39, тогда как во II группе это соотношение составило 31 и 6 пациентов соответственно (χ2=42,7; p<0,001).

Как видно из таблицы, у пациентов I группы болевой суставной синдром в клинических проявлениях ОА оказался более выражен, что соответствовало большим значениям индекса ВАШ при движении, индекса Lequesne и индекса WOMAC (p<0,05).

Обнаружены статистически значимые различия при сопоставлении тяжести рентгенологических изменений суставов и уровня ИЛ-4. Установлено, что чем выше рентген-стадия остеоартроза, тем ниже уровень ИЛ-4 (p<0,005). У пациентов с функциональной недостаточностью суставов I-II уровней содержание ИЛ-4 было выше, чем у пациентов с III степенью. Также было обнаружено, что при отсутствии синовита уровень ИЛ-4 был выше, чем при пролиферативном синовите и, в свою очередь, выше, чем при выраженном экссудативном синовите (p<0,0001). При быстро прогрессирующем течении ОА уровень ИЛ-4 оказался ниже, чем при медленно прогрессирующем развитии заболевания (p<0,001).У пациентов с 1–2 пораженными суставами содержание ИЛ-4 в сыворотке крови статистически значимо превышало таковой у пациентов с ОА 4 и более суставов (p<0,001).

Установлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем ИЛ-4 и индексами выраженности боли по ВАШ, Lequesne и WOMAC (r=–0,84 p<0,001;

Рис. 1 Матрицы диаграмм рассеяния для значимой корреляции между уровнем адипонектина и индексом ВАШ (А, p<0,001), индексом Lequesne (Б, p<0,001) и индексом WOMAC (В, p<0,001)

r=–0,81 p<0,001; r=–0,73 p<0,001 соответственно), рисунок 1.

В работах ряда авторов ОА определяют как системную метаболическую болезнь, а не изолированное повреждение тканей суставов. Приводится и теоретическое объяснение возможных механизмов взаимодействия цитокинов и течения ОА [1, 9]. Цитокины, подобные ИЛ-4, играют важную роль в гомеостазе костной и хрящевой тканей, препятствуя развитию остеокластов и разрушению суставного хряща. Появляется все больше данных о том, что этот цитокин способствует развитию остеобластов и уменьшает резорбцию протеогликанов хряща [9]. Таким образом, снижение содержания ИЛ-4 в крови сопряжено с деградацией хряща и прогрессированием рентгенологических изменений ОА. Нами также установлено, что у пациентов I группы – с уровнем ИЛ-4 2,1 пг/мл (1,4; 4,8) – преобладали проявления полиостеоартроза с быстро прогрессирующим характером течения заболевания, III и IV рентгенологическими стадиями и III степенью функциональной недостаточности суставов.

Кроме того, в некоторых исследованиях показано, что при повышении уровня ИЛ-4 уменьшается количество клеток воспаления в синовиальной мембране и выраженность боли как спутника воспаления [10]. Эти эффекты осуществляются посредством подавления освобождения цитокинов воспаления (ИЛ-1 β , ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО- α ), простагландинов из активированных моноцитов, продукции цитокинов Тh-1-лимфоцитами (ИЛ-2, ин-терферон- γ и др.) и образования высокоактивных метаболитов кислорода [10]. Нами была установлена обратная корреляционная связь между уровнем ИЛ-4 и индексами WOMAC, альгофункциональным индексом Леккена, индексом ВАШ.

Таким образом, одну из ключевых ролей в уменьшении воспаления и, следовательно, повреждении суставов при ОА играет повышение уровня противовоспалительного ИЛ-4. Увеличив образование ИЛ-4, можно при необходимости способствовать смягчению симптомов ОА.

Полученные нами результаты показали, что при уровне ИЛ-4 в сыворотке крови выше 7 пг/мл наблюдалось менее тяжелое течение ОА с медленным прогрессированием, менее выраженным воспалительным компонентом и болевым синдромом. Это может свидетельствовать об участии данного цитокина в патогенезе заболевания. Однако для подтверждения данного предположения необходимо исследование показателя в динамике в сопоставлении с развитием клинико-рентгенологических симптомов заболевания. Определение концентрации ИЛ-4 в сыворотке крови больных ОА, возможно, сможет повысить качество его диагностики и дальнейшего целенаправленного лечения.

Выводы

• 1.    У 44 (54%) пациентов с ОА медиана уровня ИЛ-4 составила 2,1 пг/мл (1,4; 4,8), у 37 (46%) пациентов – 12,7 пг/мл (9,2; 19,1).

• 2.    Для больных ОА, имеющих уровень ИЛ-4 выше 7 пг/мл, характерен следующий симптомокомплекс: моно- и олигоартроз с медленным прогрессировани-

• ем заболевания, отсутствием вторичного синовита, I и II рентгенологическими стадиями, I–II степенью функциональной недостаточности суставов.

• 3.    Установлена обратная корреляционная связь между уровнем ИЛ-4 и индексами WOMAC, альгофункцио-нальным индексом Лекена, индексом ВАШ у пациентов с ОА. У пациентов с уровнем ИЛ-4 выше 7 пг/мл выраженность болевого синдрома (в баллах) была статистически значимо ниже.

• 4.    Снижение уровня ИЛ-4 свидетельствует о прогрессировании ОА и более тяжелом варианте течения заболевания. Поэтому определение его содержания в сыворотке крови больных ОА может использоваться для контроля тяжести проявлений остеоартроза.