Течение и исходы беременности у женщин с гипергомоцистеинемией с различным началом фолатной терапии

Высокая частота патологии новорожденных ассоциируется с состоянием здоровья беременной и характером течения беременности. Рост соматической патологии и частоты осложнений беременности способствует росту неврологических нарушений у детей первого года жизни, достигая, по данным Комитета экспертов Всемирной организации здравоохранения, 20% [1]. Среди факторов, предрасполагающих к неблагоприятным исходам беременности, рассматривают гипергомоцистеинемию, способствующую патологическим изменениям сосудистой стенки и коагуляционным нарушениям системы гемостаза [8]. Но состояние здоровья новорожденных, рожденных от матерей с гипергомоцистеинемией, изучено недостаточно. Так же мало данных о влиянии времени начала проводимой гомоцистеинкорригирующей терапии на течение беременности, перинатальные исходы и состояние детей первого года жизни у женщин с гипер-гомоцистеинемией.

Цель работы: изучение особенностей течения, исходов беременности и катамнеза детей от женщин с гипер-гомоцистеинемией, которым корригирующая терапия проводилась с прегравидарного этапа или со времени постановки на диспансерный учет.

Материал и методы

Течение беременности, исходы и состояние новорожденных изучено у 165женщин в возрасте от 18 до 36 лет (средний возраст – 25,3±0,5 лет). Женщин в сравниваемых группах рандоминизировали по возрасту, социальному статусу, паритету гинекологической и экстрагени-тельной патологии на две клинические группы. Основную группу составили 99 женщин с гипергомоцистеине-мией, из которых выделены две подгруппы. В I подгруппу вошли 66 женщин с уровнем гипергомоцистеинемии 15,60±0,47 мкмоль/л, коррекция которой началась с этапа прегравидарной подготовки. Ко II подгруппе отнесены 33 беременные (14,10±0,55 мкмоль/л), которым го-моцистеинкорригирующую терапию проводили с момента постановки на диспансерный учет (9,90±0,54 нед. беременности). В группу сравнения вошли 66 беременных в возрасте от 19 до 34 лет (средний возраст – 25,5±0,6 лет) с уровнем гомоцистеина в пределах референтных значений (5,23±0,18 мкмол/л).

Всем женщинам проводилось клиническое обследование, включавшее трехкратный ультразвуковой скрининг состояния плода в сроки 11–14, 20–24, 32–34 нед. беременности на аппарате “Hawk 2101” – Medical Utrasaund Scanners (Дания) с многочастотными трансаб- доминальными и трансвагинальными датчиками, а также на аппарате “Алока-650”. Состояние маточно-плацентарного, плодово-плацентарного кровотока и плодового кровотока оценивали допплеровским исследованием при помощи ультразвуковых аппаратов “Combison 420”, “Phillips HD11” в сроки 22–24, 32–34 нед. Кардиотоког-рафическое исследование осуществляли после 34-недельного срока беременности с помощью автоматизированного фетального монитора-анализатора. Через два месяца после начала гомоцистеинкорригирующей терапии однократно исследовали систему гемостаза. Контрольными показателями состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза служили количество тромбоцитов и их агрегационная активность, для плазменного – активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновое время, уровень фибриногена и растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК). С помощью определения антитромбина III изучалась система антикоагулянтов, фибринолитическую активность крови оценивали путем определения времени лизиса эуглобулиновых сгустков по методу Ковальского [1].

Состояние новорожденных в группах оценивали по шкале Апгар на 1 и 5-й мин жизни [3]. Зрелость плода определяли клинически – по совокупности морфологических и функциональных признаков. Учитывались также антропометрические показатели (вес, рост плодов). На 3-е и 6-е сут новорожденным аппаратом “Siemens” с использованием линейного датчика проводили нейросо-нографическое исследование по стандартной методике – через большой родничок в коронарной и сагиттальной плоскостях. Для оценки состояния детей в течение первого года жизни анализировали истории развития ребенка (учетная форма 112/у).

В качестве гомоцистеинкорригирующей терапии использовали препарат Ангиовит, содержащий 5 мг фолиевой кислоты, 4 мг пиридоксина и 6 мкг цианокобаламина, который назначался по одной таблетке в день независимо от приема пищи.

Исследование проводилось с информированного согласия всех наблюдаемых беременных, после их предварительного ознакомления со стандартным протоколом и дизайном исследования. Дизайн исследования был одобрен на заседании локального Этического комитета при ГБО ВПО “АГМУ” Минздравсоцразвития России (протокол № 11 от 25.12.2009).

Статистическая обработка данных выполнялась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 7.0. Качественные показатели сравнивали с помощью критерия χ2 с поправкой Йетса и Фишера. Для сравнения нескольких независимых выборок использовали ранговый дисперсионный анализ Краскела–Уоллиса, для попарного сравнения групп применяли критерий Ньюмана–Кеулса. Данные представлены в виде средних значений (M)±ошибки среднего (m). Статистическая значимость различий оценивалась при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 0,05% (p<0,05).

Результаты и обсуждение

У пациенток II подгруппы – с гомоцистеинкорриги-рующей терапией, начатой позже 9 нед. беременности, – статистически значимо чаще имели место гиперкоагуляционные изменения в системе гемостаза (табл. 1).

Так, в плазменном звене в данной подгруппе наблюдалось укорочение АЧТВ в сравнении с таковым беременных из I подгруппы, получавших корригирующую тера-

Таблица 1

Показатели системы гемостаза у женщин сравниваемых групп

Показатели гемостаза	I подгруппа (n=66)	II подгруппа (n=33)	Группа контроля (n=66)	p1	p2	p3
Число тромбоцитов, ґ10^9/л	228,1±5,2	221,1±6,3	225,2±7,2	0,75	0,76	0,67
Агрегация тромбоцитов, (%)	67,1±1,05	67±1,1	64,3±0,7	0,9	0,3	0,16
АПТВ (сек)	33,1±0,3	30,03±0,8	33,4±0,6	0,002	0,8	0,003
Протромбиновое время (с)	12,2±0,2	11,4±0,2	12,4±0,2	0,022	0,38	0,004
Уровень фибриногена (г/л)	3,34±0,1	3,4±0,1	3,4±0,1	0,29	0,6	0,3
РФМК в плазме, мг/100 мл	3,5±0,1	3,7±0,1	3,5±0,1	0,6	0,9	0,8
Фибринолиз, мин	8,9±0,3	9,6±0,3	9,7±0,2	0,35	0,2	0,42
Антитромбин III,%	97±1,3	94,1±1,4	93,0±0,8	0,81	0,32	0,23

Примечание: p – уровень статистической значимости различий; p1 – между I и II подгруппой, p2 – между I подгруппой и группой сравнения, p3 – между II подгруппой и группой сравнения.

пию с прегравидарного этапа (p=0,002), и в сравнении с женщинами из группы сравнения (p=0,003). У женщин из II подгруппы, начавших принимать препарат после 9 нед. беременности, установлено снижение значений протромбинового времени в сравнении с данными женщин, которые получали Ангиовит за 2 мес. до планируемой беременности (p=0,022), и беременных из группы срав нения (p=0,004).

По современным представлениям активация коагуля ционного гемостаза и повреждающее действие повышен ного содержания гомоцистеина на эндотелий эндометриальных сосудов с формирующейся микроангиопатией способствует тому, что беременность у женщин чаще имеет осложненное течение, если гомоцистеинкорриги-рующая терапия начата позже 9 нед. [5]. По данным

R.P. Steegers-Theunissen (2004), у женщин с гипергомоцистеинемией беременность в 3 раза чаще сопровождается осложнениями [8]. Как считает M.J. Kupferminc (2003), это обусловлено нарушением полноценной инвазии трофобласта и патологией плацентации [6].

Сравнительный анализ течения беременности у обследованных нами женщин – в зависимости от срока назначения го-моцистеинкорригирующей терапии – показал следующее. У пациенток, которые получали фолаты со времени диспансерного наблюдения (II подгруппа), статистически значимо чаще (p<0,01) наблюдалась угроза прерывания беременности в

Таблица 2

Осложнения беременности и исходы у женщин сравниваемых групп

Осложнения беременности	I подгруппа (n=66)		II подгруппа (n=33)		Группа сравнения (n=66)
Угрожающий самопроизвольный	10	15,2%*	13	39,4%**	8	12,1%
выкидыш Замершая беременность	0	0	1	3%	0	0
Плацентарная недостаточность	11	16,7%*	16	48,5%**	0	13,6%
Гестоз	7	10,6%*	12	36,4%**	9	12,1%
Задержка внутриутробного развития плода	0	0	1	3	0	0

Примечание: * – наличие различий между I и II подгруппами; ** – наличие различий между II подгруппой и группой сравнения, p<0,01.

Таблица 3

Распределение новорожденных с оценкой по шкале Апгар <7 баллов и низкому весу в сравниваемых группах

Состояние новорожденных	I подгруппа (n=66)		II подгруппа (n=33)		Группа сравнения (n=66)
Количество новорожденных с оценкой по шкале Апгар <7 баллов	3	4,5%*	8	24,2%**	4	6,1%
на первой минуте Масса тела менее 2500 г	2	3%*	6	18,1%	5	7,6%

Примечание: * – p<0,05, различия между I и II подгруппой; ** – p<0,01, различия между II подгруппой и группой сравнения.

ранние сроки, в сравнении с женщинами, которые получали Ангиовит с преграви-дарного этапа (II подгруппа), и беременными из группы сравнения.

У 18,2% пациенток, которым фолатная терапия проводилась в более поздние сроки, госпитализированным в стационар с клиническими проявлениями угрозы прерывания беременности, при эхоскопическом исследовании диагностировали рет-рохориальную гематому. Кроме того, практически у половины беременных женщин (48,5%), лечение которых начато позже 9-недельного срока, выявлены эхоскопические маркеры плацентарной недостаточности (несоответствие толщины плаценты сроку гестации, изменение количества околоплодных вод). Последние диагностировались статистически значимо чаще (p<0,01) в данной подгруппе в сравнении с беременными, которые получали Ангиовит с прегравидарного этапа (16,7%) и группой контроля (13,6%). Вероятно, выявленные особенности могли быть обусловлены сосудистыми нарушениями, сформировавшимися еще в процессе плацентации (табл. 2).

Плацентарная недостаточность и сосудистый эндотелиоз, формирующиеся на

фоне поздней коррекции гипергомоцис-теинемии, считаются предрасполагающими факторами к развитию гестоза [2]. При оценке клинических проявлений гестоза по шкале Г.М. Савельевой (2008) нами установлено, что у женщин, которые получали фолаты с начала диспансерного наблюдения, его признаки выявлены у 36,4% обследованных. Это оказалось статистически значимо чаще (p<0,001), чем в группе беременных, которым терапия проводилась с прегравидарного этапа, и в сравнении с группой женщин с референтными значениями гомоцистеина. У женщин сравниваемых клинических подгрупп диагностировали гестоз преимущественно легкой степени. У 9,1% беременных женщин с гипергомоцистеинемией, коррекция которой была начата со времени диспансерного наблюдения, установлена тяжелая степень гестоза.

Только в группе с более поздним началом гомоцистеинкорригирующей терапии в 6,1% случаев беременность закончилась самопроизвольным прерыванием, и в 3% имела место замершая беременность.

Обследование новорожденных, рожденных от матерей с различными подходами к гомоцистеинкорригирующей терапии, проводилось по стандартной методике и включало оценку по шкале Апгар и антропометрические исследования. Высокая частота осложненного течения беременности на фоне фолатной терапии, проводимой со времени диспансерного наблюдения, возможно, была причиной рождения детей с более низкими оценками по шкале Апгар и весо-ростовыми показателями. У этих новорожденных статистически значимо чаще (p<0,05), чем в сравниваемых подгруппах, оценка по шкале Апгар на первой минуте была менее 7 баллов, и отмечалась тенденция к большей доле встречаемости гипотрофии (табл. 3).

Наши результаты соответствовали данным Z. Yates (2005), который показал, что эмбриональный период, протекающий в условиях гипергомоцистеинемии, приводит к рождению детей с низкой массой тела [9]. Кроме того, практически у трети новорожденных (27,3%), матерям которых гомоцистеинкорригирующая терапия назначалась позже 9-недельного срока беременности, наблюдались клинические проявления гипоксически-ише-мического поражения центральной нервной системы. И эти нарушения отмечались статистически значимо чаще, чем у детей, рожденных от женщин, получавших препараты фолиевой кислоты с прегравидарного этапа (6,1%, p=0,01) и у детей из группы сравнения (9,1%; p=0,04). У новорожденных с клиническими проявлениями поражения центральной нервной системы, по данным нейросо-нографии, имели место кисты, расширения и деформации сосудистых сплетений, а в 3% случаев установлено внутрижелудочковое кровоизлияние (табл. 4).

Таблица 4

Результаты сосудистого исследования новорожденных в сравниваемых группах методом нейросонографии

Данные нейросонографии	I подгруппа (n=66)		II подгруппа (n=33)		Группа сравнения (n=66)
Кисты сосудистых сплетений	2	3,0%	4	12,1%	2	3,0%
Расширения и деформации сосудистых сплетений	1	1,5%*	5	15,1%	4	6,1%
Внутрижелудочковые кровоизлияния	0	0	1	3%	0	0

Примечание: * – p<0,05, различия между I и II подгруппой.

Таблица 5

Частота неврологической патологии у детей первого года жизни в сравниваемых группах

Исследуемые группы	I подгруппа (n=66)		II подгруппа (n=33)		Группа сравнения (n=66)
Неврологическая патология	14	21,2%	22**	67,7%**	18	27,3%
Цереброастенический синдром	3	4,5%	6	18,2%	6	9,1%
Гипертензионно-гидроцефальный	1	1,5%*	5	15,2%**	2	3%
синдром Нарушение речевого развития	6	9,1%*	11	33%**	8	12,1%
Нервно-рефлекторная возбудимость	7	10,6%*	10	30%**	8	12,1%

Примечание: * – наличие различий между I и II подгруппой; ** – наличие различий между II подгруппой и группой сравнения; p<0,05.

На второй этап выхаживания был переведен почти каждый второй новорожденный (42,4%), мать которого получала фолаты со времени диспансерного наблюдения. Это оказалось в 3,5 раза чаще по сравнению с детьми женщин, которым фолаты назначались с прегравидарно-го этапа (12,1%; р=0,0003) и в 4,6 раза – в сравнении с детьми здоровых женщин (9,1%; p=0,016)

Изучение годового катамнеза детей показало аналогичные закономерности. У 67,7% детей, матери которых получали фолатную терапию со времени диспансерного учета, в течение первого года жизни выявлялась неврологическая патология. Частота выявленных отклонений имела статистическую значимость (p<0,01) в сравнении с детьми, рожденными от женщин, получавших Ангиовит с прегравидарного этапа (21,2%), и здоровых мам из группы контроля (27,3%). Также значимо чаще (p<0,05) у детей, рожденных мамами из II подгруппы (с более поздним началом фолатной терапии), диагностировали ги-пертензионно-гидроцефальный синдром, клиническими проявлениями которого были вялость, поверхностный сон, нарушение нервно-рефлекторной возбудимости (табл. 5). Другими проявлениями функциональной недостаточности нервной системы, которые статистически значимо чаще (p<0,05) встречались у детей, рожденных матерями из II подгруппы, стали церебрастенический синдром и снижение предречевого развития – дети плохо произносили звуки и слоги, не стремились к их повторению.

Кроме того, у детей, рожденных от матерей с повышенным уровнем гомоцистеина и получавших фолаты только с 9-й нед. беременности, наблюдалась незрелость тазобедренного сустава. Доля таких детей во II подгруппе составила 21,2%, что оказалось статистически значимо чаще, чем у детей, матери которых получали лечение с прегравидарного этапа (3%), и женщин из группы контроля (6,1%). Известно, что формирование тазобедренного сустава происходит на 5–6-й неделе эмбрионального развития [7]. Как показано в исследовании Z.A. Azizi (2010), образование такого дефекта возможно на фоне гипергомоцистеинемии, нарушающей процесс дифференцировки хрящевой ткани. Поэтому при позднем назначении корригирующей терапии гипергомоцистеине-мии она оказывается неэффективной [4].

Заключение

Таким образом, гомоцистеинкорригирующая терапия, проводимая с прегравидарного этапа, способствует снижению частоты осложненного течения беременности и перинатальной патологии, ассоциированной с гипокси-чески-ишемическим поражением центральной нервной системы. Проведение фолатной терапии позже 9 недель беременности статистически значимо чаще сопровождается развитием гипертензионно-гидроцефального синдрома, нарушением предречевого развития и нервнорефлекторной возбудимости, а также формированием незрелого тазобедренного сустава.