Терапетические возможности новой шиконин-содержащей биополимерной пленки в комплексном лечении пациентов с хроническими воспалительно-деструктивными поражениями слизистой оболочки полости рта

На сегодняшний день проблема лекарственной локальной терапии воспалительно-деструктивных заболеваний СОПР, включающих, в том числе, эрозивно-язвенную форму (ЭЯФ) красного плоского лишая (КПЛ) и лейкоплакии, обладающих наибольшей потенциальной злокачественностью, представляет собой одну из важных и до конца нерешенных задач клинической стоматологии [5, 9–12].

Арсенал лекарственных средств, применяемых при местной терапии эрозивно-язвенных поражений СОПР, в последние годы значительно расширился за счет различных комбинированных биоматериалов, содержащих солкосерил, протеолитические ферменты, эмоксипин, пармидин, даларгин, токоферола и ретинола ацетат на основе коллагена, полиэтиленоксида, метилцеллюлозы [6,

• 13,    15, 16]. При этом выбор лекарственного препарата основан на определении терапевтического коэффициента соотношения эффективность/безопасность (польза/ риск) [18]. Однако эти препараты обладают целым рядом недостатков: незначительной адгезией к пораженному участку, высокой растворимостью в ротовой жидкости, неудобны в использовании (жидкие формы в виде аппликаций на марлевых салфетках) [1]. В связи с этим приоритет при лечении деструктивных поражений СОПР отдается использованию саморассасывающихся биополимерных пленок, которые обладают существенным преимуществом перед жидкими, мазевыми и гелевыми лекарственными формами, поскольку обладают высокой фиксацией к слизистой, обеспечивая длительное воздействие лекарственных средств, изолируют очаги поражения от травмирующих агентов, патогенных микроорганизмов, просты в применении [1, 2].

Всеми вышеперечисленными свойствами обладает биополимерная пленка, содержащая природный биологически активный нафтохинон шиконин. Собственно шиконин и его различные производные обладают широким спектром антимикробного действия: высокой антибактериальной активностью по отношению к грамполо-жительным бактериям ( Staphylococcus aureus и др.), стойким фунгистатическим эффектом к грибам рода Candida и Trichosporon [3, 4, 16]. Шиконин нормализует продукцию ключевых медиаторов воспаления – интерлейкинов I и II, γ -интерферона, снижает сосудистую проницаемость в очаге воспаления, оказывая, таким образом, выраженное противовоспалительное действие. Кроме того, препарат применяется как средство, обладающее противоопухолевой активностью [16, 17].

Известно, что хронические воспалительные поражения СОПР (красный плоский лишай, красная волчанка, лейкоплакия) провоцируются или осложняются условнопатогенными микроорганизмами, усугубляя течение заболеваний и способствуя появлению в их клинической картине новых симптомов [7]. Благодаря тому, что шико-нин обладает одновременно фунгицидным, бактерицидным и противовоспалительным эффектом, исключается необходимость применения других препаратов при местном лечении эрозивно-язвенных поражений СОПР, осложненных грибковой и бактерицидной флорой.

Цель работы: оценка клинико-микробиологической эффективности локального использования новых адгезивных биополимерных пленок с шиконином в комплексной терапии хронических воспалительно-деструктивных заболеваний слизистой оболочки полости рта, ассоциированных с бактериально-грибковой микрофлорой.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 59 пациентов, из которых 34 (57,6%) человека страдали ЭЯФ красного плоского лишая и 25 (42,4%) – ЭЯФ лейкоплакии слизистой оболочки полости рта. Из общего числа пациентов с ЭЯФ КПЛ – 9 (26,5%) мужчин и 25 (73,5%) женщин в возрасте от 34 до 67 лет. Среди пациентов с ЭЯФ лейкоплакии было 15 (60%) мужчин и 10 (40%) женщин в возрасте от 49 до 72 лет. Давность заболевания ЭЯФ красного плоского лишая составляла от 1 года до 9 лет, ЭЯФ лейкоплакии – от 3 до 12 лет. У всех наблюдавшихся выявлены различной степени выраженности нарушения микробиоценоза. Диапозон микробиологических нарушений проявлялся от дисбиотического сдвига до дисбактериоза IV степени [8].

Всех пациентов распределили на 2 группы, рандоми-низированные по полу, возрасту, локализации и размеру очага поражения, длительности заболевания, степени выраженности дисбиотических сдвигов, наличию сопутствующей патологии. В основную группу вошли 30 (50,8%) пациентов с ЭЯФ КПЛ 17 (56,7%) и ЭЯФ лейкоплакии 13 (43,3%), у которых в составе комплексного лечения применили локально адгезивные биополимерные пленки, содержащие шиконин. В группе сравнения из 29 (49,2%) пациентов с ЭЯФ КПЛ у 17 (58,6%) и ЭЯФ лейкоплакии 12 (41,4%) проводилась общая и местная традиционная те- рапия.

План лечения включал санацию полости рта; рациональное протезирование (замена некачественных и изготовленных из разнородных металлов ортопедических конструкций). С целью обследования и лечения сопутствующей патологии привлекали врачей общего профиля.

Общая терапия для пациентов всех групп включала в себя назначение внутрь витамина А по 8 капель 2 раза в день в течение 1 мес.; витамина Е – по 5 капель 3 раза в день 1 мес.; седативного средства (новопассит) – по 5 мл 3 раза в день на протяжении 1 мес.; ферментного препарата нормазе – по 15 мл 3 раза в день в течение 10–12 дней; а также инъекции витаминов группы В (мильгам-ма) – по 2 мл внутримышечно 2 раза в неделю, 10 инъекций; антигистаминного препарата (лорантадин) – по 10 мг ежедневно в течение 14 дней. Повторные курсы проводились 3-кратно, с недельными перерывами.

В зависимости от степени выраженности дисбиоти-ческих нарушений, при значительном доминировании патогенной бактериально-грибковой микрофлоры (с учетом антибиотикограммы), в схему лечения дополнительно включались препараты антимикотического (флуконазол, низорал, пимафуцин, нистатин) или антимикробного действия (амоксиклав, азитромицин, ципрофлоксацин).

В основной группе использовали препарат растительного происхождения шиконин – 5,8-дигидрокси-2-(1-гидрокси-4-метил-пент-3-енил)-1,4-нафтохинон и его эфиры (I, R-ацильные радикалы) – для местного применения. Шиконин относится к природным биологически активным нафтохинонам, получен в Биологопочвенном НИИ ДВО РАН биотехнологическим способом путем СО2-экстракции из культуры клеток воробейника краснокорневого, произрастающего на Дальнем Востоке [3]. Для локального применения шиконина на элементы поражения СОПР использовали новую лекарственную адгезивную биополимерную пленку, разработанную на кафедре фармацевтической технологии и биотехнологии Дальневосточного ГМУ. Ее основу составили метилцеллюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза, а в качестве пластификатора использовался глицерин. Биополимерные пленки с шиконином применяли локально на участки поражения СОПР 3 раза в день в течение 3 недель.

В группе сравнения местно рекомендовалось применять анестезирующие, антисептические, протеолитические и эпителизирующие средства (5% взвесь анестезина в масле, 0,05% раствора хлоргексидина, химотрипсина в 0,9% растворе NaCl, масляный раствор витамина А и Е).

Эффективность проводимой терапии оценивали на 7, 14 и 21-й дни лечения по следующим параметрам: уменьшение или исчезновение субъективных ощущений в полости рта (болевой синдром, жжение); изменениям клинических признаков: сокращению размера эрозивных дефектов, срокам эпителизации эрозий. Микробиологический мониторинг проводили до и через 2, 3 и 4 недели после окончания курса терапии.

Площадь эрозий определяли в миллиметрах с помощью измерительного циркуля (регистрируя поперечный и продольный размер), рассчитывая по формуле:

S= π ( L ¹ · L ²/4), где: S – площадь эрозий, L ¹ – продольный размер эрозий (мм), L ² – поперечный размер эрозий (мм).

Процент площади эпителизации эрозий рассчитывали по формуле [13]:

P=(Sи–Sэ)/Sи ·100%, где: P – процент площади заживления эрозий, Sи – исходная площадь эрозий (мм2), Sэ – площадь эпителиза-ции эрозий (мм2).

Бактериологическое исследование проводилось в ФГУН НИИ эпидемиологии и микробиологии Роспотребнадзора (Хабаровск). Исследовали материал локальных зон (слизистой щек, десен, языка, неба) методом мазков. Материал забирали утром натощак. В день обследования до взятия пробы обследуемый воздерживался от гигиенических процедур, приема пищи и лекарственных препаратов. Прямой посев материала производили на дифференциально-диагностические среды с последующей идентификацией выделенных микроорганизмов на основании морфологических, культуральных, биохимических признаков в соответствии с общепринятыми методами (Приказ Министерства здравоохранения СССР № 535 от 22 апреля 1985 г.). Определение чувствительности бактерий и грибов антимикробным препаратам проводили диско-диффузионным методом согласно методическим указаниям 4.2.1890-04 “Определение чувствительности к антибактериальным препаратам”.

Диагноз “дисбактериоз” основан на выделении и количественном определении основных видов микроорганизмов полости рта. Пациентов по степени выраженности дисбиотических сдвигов условно делили на 4 категории по рекомендациям [14]: дисбиотический сдвиг, дисбактериоз I–II, III и IV степени.

Все пациенты подписывали письменное согласие на выполнение проведенных исследований и применение новых методик лечения, которые, в свою очередь, согласованы и одобрены локальным этическим комитетом.

Полученные в работе количественные данные статистически обрабатывали при помощи программ Exсel и STATISTICA 6. Проверялась нормальность распределения количественных показателей с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Результаты представлены в виде среднего значения (M) и ошибки среднего (m). При нормальном распределении выборочных данных статистическую гипотезу о равенстве средних значений проверяли с помощью t-критерия Стьюдента. Для сравнения признаков, не отвечающих закону нормального распределения, использовался U-тест Манна–Уитни. Для оценки статистической значимости различий долей – метод четырехпольных таблиц с определением χ ². За уровень статистической значимости различий принимали значение p, равное или менее 0,05.

Результаты и обсуждение

В основной группе с применением адгезивной биополимерной пленки с шиконином в динамике и на момент окончания лечения происходило более быстрое по сравнению с группой пациентов, не использующих пре- парат, сокращение размера эрозивного очага, уменьшение сроков эпителизации эрозивных участков, купирование болевого синдрома в слизистой оболочке полости рта.

Объективный анализ клинической картины у всех пациентов основной группы выявил исчезновение болевого симптома, жжения на 4,78±0,26 сут, в 2,4 раза быстрее, чем в группе сравнения, в которой симптомы исчезали только на 11,6±0,34 сут (р<0,05).

При изучении динамики размера эрозивного участка, вычисляемого в проценте от исходного размера, установлено, что в основной группе к 7-му дню терапии размер эрозивного дефекта составлял 47,2%, в группе сравнения – 80,5% от начальной величины. К 14-му дню данные показатели достигли статистически значимых различий, составляя соответственно 1,2 и 62,3% (р<0,05). К окончанию срока лечения изучаемые параметры соответственно составили 0 и 40,9% от исходного уровня (р<0,05). Сопоставление клинических результатов на момент окончания лечения выявило уменьшение сроков полной эпителизации эрозий: в основной группе у 30 пациентов эпителизация наступила на 11,62±0,18 сут, что в 1,8 раза быстрее в отличие от группы сравнения, в которой только у 18 пациентов – на 21,04±0,37 сут (р<0,05). Положительная динамика регресса клинических признаков заболевания к моменту окончания лечения отмечена у всех участников основной группы, применявших локально препарат шиконин, и у 62% обследуемых группы сравнения на фоне традиционного лечения.

После проведения комплексной терапии с использованием биополимерной пленки с шиконином у пациентов основной группы достигнут положительный эффект во всех случаях: клиническая ремиссия – у 19 человек – 63,3% (у 13 пациентов с ЭЯФ КПЛ и 6 – c ЭЯФ лейкоплакии); значительное улучшение наступило у 11 (36,7%) пациентов; патологический процесс перешел из эрозивно-язвенной формы КПЛ в типичную у 4 пациентов и из эрозивно-язвенной формы лейкоплакии в плоскую – в 7 случаях.

В группе сравнения на фоне проведения общей и местной традиционной терапии наблюдались следующие изменения: клиническая ремиссия – у 8 (27,5%) пациентов с ЭЯФ КПЛ; значительное улучшение наступило у 10 (34,5%) человек; патологический процесс перешел из эрозивно-язвенной формы КПЛ в типичную форму – у 6 пациентов, и у 4 человек эрозивно-язвенная форма лейкоплакии трансформировалась в плоскую форму. Незначительное улучшение (сокращение размера эрозивного участка) имело место у 11 (38%) пациентов (у 3 – с ЭЯФ КПЛ и у 8 – с ЭЯФ лейкоплакии).

До начала лечения у всех обследованных выявлены изменения микробиоценоза полости рта различной степени выраженности. Существенных различий видового состава микрофлоры ротовой полости между пациентами с ЭЯФ КПЛ и ЭЯФ лейкоплакии СОПР не установлено.

При ЭЯФ КПЛ и ЭЯФ лейкоплакии слизистой оболочки полости рта изменения микробного состава в меньшинстве случаев (27,1%) диагностированы как дисбио-тический сдвиг и дисбактериоз I–II степени, высокий процент (72,9%) составил дисбактериоз III–IV степени.

Дисбиотический сдвиг отмечен у 5 (8,5%) пациентов: с ЭЯФ КПЛ у 3, с ЭЯФ лейкоплакии – у 2 человек. Дисбактериоз I–II степени выявлен у 11 (18,6%) пациентов: с ЭЯФ КПЛ – у 7, с ЭЯФ лейкоплакии – у 4 человек. Дисбактериоз III степени диагностирован у 29 (49,2%) пациентов: с ЭЯФ КПЛ – у 16, с ЭЯФ лейкоплакии – у 13 человек. Дисбактериоз IV степени обнаружен у 14 (23,7%) пациентов: с ЭЯФ КПЛ – у 8, с ЭЯФ лейкоплакии – у 6 человек.

Кандидозная инфекция выявлена у 81,4% пациентов с дисбактериозами СОПР. Это соответствовало дисбиоти-ческому сдвигу и I–II степени в 22,9% случаев, и III–IV степени дисбактериоза – в 58,5% случаев. Учитывая значение дисбактериоза полости рта в формировании иммунных и аллергических реакций, можно предположить определенную патогенетическую роль выявленных нарушений в развитии красного плоского лишая и лейкоплакии СОПР.

В основной группе отмечена также более быстрая тенденция к нормализации микробного равновесия ротовой полости у всех пациентов с дисбиотическими сдвигами, дисбактериозами I–II и III–IV степени – к 14–21-му дню и 28–30-му дню соответственно. Микробиологическими критериями оценки эффективности проводимой терапии в основной группе при культуральном исследовании явилась нормализация в полости рта титра лактобацилл, стрептококков, условно-патогенных энтеробактерий, коринебактерий, бактериоидов (р<0,05) на фоне отсутствия или резкого снижения количества грибов рода Candida, в том числе, не отмечено появления колоний гемолитического стрептококка и золотистого стафилококка (р<0,01).

В то же время в группе сравнения микробиологическое “выздоровление” достигнуто в 58,6% случаев, но только после повторного курса лечения. В остальных случаях наблюдалось улучшение видового состава микрофлоры ротовой полости до микробиологической картины дисбиотического сдвига и дисбактериоза I степени у 41,4% пролеченных пациентов.

Следует отметить, что все пациенты, использующие биополимерные пленки с шиконином, отмечали удобство в применении, купирование болевого синдрома при разговоре, приеме пищи, отмечали хорошую переносимость препарата. Ни у одного из всех обследуемых основной группы не зафиксировано побочных эффектов, хотя развитие аллергического стоматита при применении кера-топластиков, как известно, не исключено.

Заключение

Результаты клинико-лабораторных исследований показали, что использованные для локального применения биополимерные шиконин-содержащие пленки, обладающие фунгицидной, бактерицидной и противовоспалительной активностью, в составе комплексной терапии пациентов с хроническими воспалительно-деструктивными поражениями СОПР, ассоциированными патогенной бактериально-грибковой микрофлорой, обладают высокой клинико-микробиологической эффективностью. После дальнейшего изучения длительности периода ремиссии представляется перспективным рекомендовать к внедрению в стоматологическую практику новые адгезивные пленки с данным препаратом.