Тигециклин (тигацил) - первый антибиотик группы глицилциклинов

А нтимикробные препараты являются одной из наиболее динамично развивающихся групп лекарственных средств. Одним из стимулирующих факторов выступает феномен приобретенной устойчивости микроорганизмов к лекарственным средствам. В связи с прогрессирующим ростом числа полирезистентных штаммов возбудителей требуют критического отношения рекомендации по антимикробной фармакотерапии даже пяти-семи-летней давности.

В настоящее время можно выделить два принципиальных направления разработки оригинальных антимикробных средств: препараты, активные в отношении полирезистентной грамо-трицальной флоры, и препараты, направленные против полире-зистентной грамположительной флоры.

Несмотря на очевидную необходимость и клиническую востребованность, разработка новых антиграмотрицательных антибиотиков идет очень медленно. Отчасти это связано с механизмами антибиотикорезистентно-сти, распространенными среди неферментирующих грамотри-цательных палочек. Указанные микроорганизмы поддерживают свою жизнеспособность в среде, содержащей антимикробные средства посредством выработки беталактамаз, в том числе и ме-таллобеталактамаз, активацией системы эффлюкса (активного выведения проникшего в клетку препарата), нарушением проницаемости клеточной мембраны. То есть системы жизнеобеспечения разнонаправлены, и дополняют друг друга, что резко увеличивает устойчивость всей клетки в целом.

Проблема полирезистентной грамположительной инфекции долгое время была малоактуальной. Устойчивость Staphylococcus spp . к антибактериальным средствам связана с выработкой беталактамаз [1, 2]. При распространении штаммов стафилококка, устойчивых к природным пенициллинам стали использовать полусинтетические, а затем и антистафилококковые цефалоспорины (I-II поколения). В этой ситуации препараты других фармакологических групп, подчас более токсичные, но обладавшие практически абсолютной анти-стафилококковой активностью, оказывались лишенными своей ниши в клинической практике. Так открытый еще в 1950-х годах гликопептид ванкомицин стал по настоящему востребован только в 1980-х.

Стоит обратить внимание и на Enterococcus spp., который отличается необычным спектром чувствительности к антибактериальным препаратам. Считается, что из «старых» антибиотиков энтерококк имеет природную чувствительность только к аминопенициллинам и гликопептидам [1, 2].

Появление ванкомицинрези-стентных штаммов Staphylococcus spp . и Enterococcus spp . (VRSA и VRE) стимулировало разработку новых антибактериальных средств. Среди новых разработок следует отметить линезолид (Зи-вокс) и тигециклин (Тигацил). Линезолид – единственный на сегодняшний день препарат группы оксазолидинонов, активен в отношении большинства известных грамположительных микроорганизмов, в том числе и устойчивых к гликопептидам.

Тигециклин является представителем нового класса антибактериальных препаратов – глицил-циклинов. Он обладает широким спектром активности в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотри-цательных микроорганизмов. Ти-гециклин проявляет активность в отношении мультирезистент-ных микроорганизмов, таких как MRSA, VRE, энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ УРОЛОГИЯ №1 2011 расширенного спектра, большинство видов Acinetobacter spp. Также тигециклин обладает активностью в отношении внутриклеточных бактерий, и анаэробов. Тигециклин не активен против Pseudomonas aeruginosa. Также некоторые представители семейства Enterobacteriacea, какие как Proteus spp., обладают сниженной чувствительностью к тигецикли-ну [3, 4].

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТИГЕЦИКЛИНА

Клиническая эффективность тигециклина изучалась в нескольких крупных исследованиях.

Эффективность тигециклина при лечении осложненных интраабдоминальных инфекций [5]

В 2-х международных многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях 3-й фазы изучалась эффективность и безопасность тигецикли-на в сравнении с имипенемом / циластатином у взрослых пациентов с интраабдоминальными инфекциями. Оба исследования выполнены в общей сложности на 1642 пациентах с интраабдо-минальными абсцессами, развившимися после оперативного вмешательства и предшествующей антибактериальной терапии. В исследования включены больные с перфоративным или гангренозным аппендицитом, дивертикулитом, холециститами, эмпиемой червеобразного отростка, желчного пузыря, гнойным перитонитом.

Пациенты были рандомизированы в группу, получавших тигециклин (первая доза 100 мг, далее по 50 мг каждые 12 часов) и в группу, получавших имипенем / циластатин (500/500 мг каждые 6 часов, доза корректировалась в зависимости от скорости клу- бочковой фильтрации). Длительность лечения составила от 5 до 14 дней.

Конечной точкой исследований был клинический ответ на терапию (излечение или его отсутствие), дополнительно контролировалась микробиологическая эффективность.

В результате в группе, получавших тигециклин, излечение или ремиссия была достигнута у 86,1% пациентов, в группе, получавших имипенем / циластатин – у 86,2% больных. Статистически достоверных различий выявлено не было. Общая микробиологическая эффективность изучаемых препаратов также оказалась сравнимой. Исследователи сделали вывод о высокой, сравнимой с карбапенемами, клинической и микробиологической эффективности тигециклина в лечении осложненных интраабдоминальных инфекций у взрослых.

Эффективность тигециклина в качестве монотерапии осложненных инфекций кожи и мягких тканей [6]

В двух международных многоцентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях 3-й фазы сравнивалась эффективность и безопасность тигециклина с комбинацией ванкомицин + азтреонам в течение 5-14 дней. Было важным выбрать препарат сравнения или комбинацию препаратов, которые бы с возможной точностью повторяли бы спектр активности тигециклина и были бы доступны в различных странах мира. Ванкомицин отличается высокой активностью в отношении грампо-ложительных микроорганизмов, а азтреонам является одним препаратов выбора при грамотрица-тельной инфекции.

В исследование включались взрослые пациенты с осложнен- ными инфекциями кожи и мягких тканей, включая раневые инфекции, инфицированные язвы и ожоги.

1116 пациентов были рандомизированы в группы, получавших тигециклин (первая доза 100 мг, далее по 50 мг каждые 12 часов), и получавших ванкомицин (1 мг каждые 12 часов) в комбинации с азтреонамом (2 г каждые 12 часов), в течение 14 дней.

В результате клиническая эффективность в группе, получавших тигециклин, составила 79,7%; а в группе, получавших препараты сравнения – 81,9%. Микробиологическая эффективность составила 82,1% при применении тигециклина и 86,2% – при назначении комбинированной терапии, включающей ванкомицин и азтреонам. Статистически достоверных различий не получено. Был сделан вывод о высокой эффективности тигециклина в монотерапии осложненных инфекций кожи и мягких тканей, сравнимой с комбинацией ванкомицина и азтреонама.

Эффективность тигециклина в лечении внебольничной пневмонии [7]

В 2-х международных многоцентровых рандомизированных двойных-слепых исследованиях 3-й фазы сравнивалась эффективность и безопасность тигецикли-на и левофлоксацина в лечении госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией. Тигециклин сравнивался с левофлоксацином, так как последний является одним из препаратов выбора в лечении внебольничной пневмонии.

859 пациентов были рандомизированы в группу, получавших тигециклин (первая доза 100 мг, далее по 50 мг каждые 12 часов), и в группу, получавших левофлоксацин (500 мг каждые 24 часа в

или каждые 12 часов). Длительность терапии составила 7-14 дней.

В результате отмечено, что тигециклин и левофлоксацин показали высокую клиническую эффективность в лечении пневмонии у ранее здоровых лиц – 89,7% и 86,3% соответственно. При этом статистически достоверных различий выявлено не было.

БЕЗОПАСНОСТЬ ТИГЕЦИКЛИНА

Важным лимитирующим фактором при назначении любого фармакологического препарата является его токсичность. Безопасность тигециклина оценивалась во всех исследованиях, в которых исследовалась его эффективность.

Так, в исследовании тигеци-клина в сравнении с имипенемом / циластатином в лечении осложненных интраабдоминальных инфекций [5] наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота (24,4% vs 19% в группе сравнения, р = 0,01), тошнота (19,2% vs 14,% на имипенеме / циластатине, р = 0,008) и диарея (13,8% vs 13,2% на имипенеме / циластатине, р > 0,05).

В исследовании тигециклина в сравнении с ванкомицином и аз-треонам в лечении осложненных инфекций кожи и мягких тканей [6] у пациентов, получавших ти-гециклин, чаще отмечались диспепсические расстройства (46% vs

21% в группе сравнения, р < 0,001), такие как тошнота, рвота, диарея и т.д., в основном легкой и средней степени. У пациентов, получавших ванкомицин в сочетании с азтреонамом, достоверно чаще отмечались кожные высыпания (19,3% vs 10,6% на тигециклине, р < 0,001) и реакции связанные с сердечно-сосудистой системой (14,7% vs 8,8% на тигециклине, р = 0,008). В группе, получавших тигециклин, не отмечалось изменений в общем или биохимическом анализе крови. Количество пациентов, прекративших терапию вследствие развития нежелательных реакций, было больше в группе, получавших ванкомицин и азтреонам, чем в группе, получавших тигециклин.

В исследовании тигецикли-на в сравнении с левофлоксацином в лечении внебольничной пневмонии [7] у пациентов, получавших тигециклин, также чаще выявлялись диспептиче-ские расстройства, тогда как у пациентов, получавших левофлоксацин, чаще отмечалось увеличение печеночных ферментов. Частота прекращения терапии вследствие развития побочных реакция была одинаковой в обеих группах (6,1% vs 8,1%,).

Приведенные данные позволяют сделать вывод о благоприятном профиле безопасности тигециклина. Наиболее частые нежелательные явления скорее неприятны, чем опасны. Не от- мечено статистически значимых различий по частоте отмены терапии вследствие развития побочных эффектов в группах, получавших тигециклин и препараты сравнения.

Важными аспектом безопасности тигециклина является возможность его применения у больных с почечной недостаточностью без коррекции дозы. Фармакологический профиль ти-гециклина позволяет назначать его пациентам с сопутствующими заболеваниями, требующими применения различных лекарственных препаратов, т.к. имеет низкий потенциал лекарственных взаимодействий [4].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Тигециклин – препарат с очень широким спектром антимикробной активности. Особенно интересна и актуальна его активность в отношении полирезистентных возбудителей , роль которых неуклонно растет с каждым годом. Его место в клинической практике определяется возможностью использования при лечении осложненных инфекций кожи и мягких тканей, осложненных интраабдоминальных инфекций, внебольничной пневмонии у сложных пациентов с риском резистентной флоры, наличием различных сопутствующих заболеваний. Препарат легко дозируется (начальная доза 100 мг, далее по 50 мг 2 раза в сутки) и прост в использовании.