Токсикологическая характеристика бупивакаина гидрохлорида (Маркаин ®)

Цель местной анестезии - устранить болевые ощущения в ограниченной области путём прерывания нервной проводимости при одновременном сохранении сознания. Даже при наличии самых современных способов общей анестезии, местная ( локальная ) анестезия является неотделимой частью хирургических манипуляций [1].

Местно обезболивающим веществам предъявляются особые требования, однако большинство местноанестезирующих средств в полной мере не отвечает полностью современным требованиям, поэтому поиск новых средств пригодных для применения в ветеринарии, актуален. Нами изучены острая токсичность и кумулятивные свойства маркаина (Бупивакаина гидрохлорида).

Материалы и методы. Бупивакаина гидрохлорида - 2-биперидин карбоксамид, 1-бутил-N- 12.6 –диметил фенид-моногидрохлорид-моногидрат. Представляет собой белый кристаллический порошок, растворим в 95 % этанол, воде, хлороформе и ацетоне. Выпускается под названием "Маркаин" в виде 5 %-ого водного раствора [1;5]. Производитель: АстраЗенека Юк Лимитед, Великобритания.

Изучение острой токсичности бупивакаина гидрохлорида при внутрибрюшном введении проводили на белых беспородных крысах обоего пола массой тела 150-200 г (n=30) разделенных на 7 групп равные по числу животных . Животных содержали в условия вивария кафедры физиологии на кормах согласено рекомендации и по кормлению лабораторных животных. Раствор Бупивакаина гидрохлорида (5 %) вводили внутрибрюшно однократно в дозах 30, 40, 50, 60, 70, 80 и 90 мг/ кг и определяли МПД, ,ЛД50, и ЛД100 по методу Кербера [3;4].

Установлено, что после введения бупивакаина гидрохрорида в дозах 30-40 мг /кг, существенных изменении в общем состоянии животных не было. Они охотно принимали корм и воду, адекватно реагировали на действие раздражителей.

Первые признаки токсического действия препарата отмечались у крыс после введения препарата в дозе 50 мг/кг через 2-3 минуты и характеризовались, одышкой, не значительными судорожными сокращениями скелетной мускулатуры, отказом от корма. Погибло одно животное через 20 мин. После введения препарата в дозах 60-90 мг/кг клиника отравления животных была более яркой, периодически возникали судороги, животные падали на бок, не реагировали на действие механических раздражителей. Смерть наступила от остановки сердца.

Выжившие животные, в течение 1-2 часов оставались малоподвижными, слабо реагировали на внешние раздражители, затем принимали естественное положение в пространстве и начили двигаться по клетке. Продолжительность жизни животных сокращалась в зависимости от введенной дозы.

При патологоанатомическом вскрытии павших животных наблюдали отечность легких, полнокровие предсердий.

Установлено, что максимально переносимая доза бупивакаина гидрохлорида у белых крыс при внутрибрюшном введении равна 40 мг/кг, ЛД 100 -80,0 мг/кг. Высчитали ЛД 16 и ЛД 84 которые равны 49,0 и 74,0 мг/кг.

Определение кумулятивного действия бупивакаина гидрохлорида.

Исследования проведены в течение 30 дней на 20 белых крысах обоего пола, массой тела от 165 до 200 г по методу Limm с соавт. [2].

Бупивакаин гидрохлорид вводили внутрибрюшно в виде 5 % раствора в дозе 1/10 от ранее установленной однократной ЛД 50 . В течение всего опыта животные находились под наблюдением. Учитывали потребление корма и воды, состояние волосяного покрова и слизистых оболочек, поведение, изменение массы тела.

Погибших животных, вскрывали для установления характера повреждающего действия испытываемого препарата.

Результаты исследований. Схемы изучения кумулятивных свойств бупивакаина гидрохлорида при внутрибрюшном введении представлена в таблицах 1и 2.

Первые клинические признаки отравления животных наблюдали на 17 день опыта, когда разовая вводимая доза составила 29,56 мг/кг а суммарная общая 219,36 мг/кг ,что почти в 4 раза превышает ЛД50 острого опыта.

1. Схема и дозы введения бупивакаина гидрохлорида в организм крыс

Вводимая доза	Дни введения
	1-4	5-8	9-12	13-16	17-20	21-24	25-29	30-33
Ежедневно вводимая доза в частях от ЛД50	0,1	0,15	0,225	0,338	0,507	0,761	1,1415	1,71225
Ежедневно вводимая доза,мг/кг	5,84	8,76	13,14	19,71	29,56	44,34	66,51	99,765
Суммарная доза за 4 дня, мг/кг	23,36	35,04	52,56	78,84	118,24	177,36	266,04	399,06
Суммарная доза по периодам введения ,мг/кг	23,36	58,4	110,96	189,8	308,04	485,4	751,44	1150,5

2. Расчет суммарной летальной дозы бупивакаина гидрохлорида

Суммарная доза мг/кг	Количества животных		z	d	Z*d
	всего	Павших
308,04	20	0	2,5	44,43	110,85
352,38	20	5	6	88,68	532,08
441,06	20	7	12	110,85	1330,2
551,92	20	17	17,5	66,51	1163,92
618,42	20	18	18,5	66,51	1230,43
684,93	20	19	19,5	166,27	3242,36
851,205	20	20	-	-	-

Через 2-3 минуты после введении препарата у животных наблюдали затруднено дыхание, судорожные сокращения скелетной мускулатуры, отсутствие реакции на действие раздражителей, находились боковом положение в течение 20-30 минуты, затем они принимали естественное положение в пространстве и начинали принимать корм и воду в более отдаленное время.

Первые 5 крысы пали на 21 день опыта, когда одномоментно вводимая доза составила 44,34 мг/кг ,а суммарная - 352,38 мг/кг. (что больше ЛД50 острого опыта в 6 раз. Последняя крыса пала на 30 день эксперимента после введения препарата в суммарной дозе 851,2 мг/кг.

При патологоанатомическом вскрытии павших животных, наблюдались отечность и гиперемию на месте инъекции, гиперемию легкие Полнокровие в предсердиях .

ЛД 50 при хроническом поступлении препарата составляет 470,713 мг/кг, ЛД 100 -851,205 мг/кг. Коэффициент кумуляция = ЛД 50 многократ/ ЛД 50 однократ = 470,713/58,4 = 8,06.

3. Масса тела крыс при длительном введении Бупивакаина гидрохлорида

Срок введения	Масса тела (г)
До введения	185,75±3,66
5- ый сутки	180,80±4,35
9- ый сутки	186,70±4,99
13- ый сутки	191,10±6,06
21 – ый сутки	190,90±5,30
29- ый сутки	189,58±5,46

По результатом изложены в таблице ,отмечается снижения масса тела крыс в первые 4 сутки введения Бипивакаина гидрохлорида на 2,6%. Через 13 - ый суток масса тела увеличивается на 2,8% а через 21 сутки снижается соответственно на 2,7% и 2,06 %.

Заключение . Бупивакаин гидрохрорид относится к малотоксичным, слабо кумулятивным соединениям. ЛД 50 равнялся 58,4±3,4 мг/кг ЛД 16 - 49,0 мг/кг ,ЛД 84 -74, ЛД 100 -80,0 мг/кг. ЛД 50 при остром отравлении после внутрибрюшного введения Бупивакаина гидрохлорида для крыс составляет 58,4± 3,4мг/кг, коэффициент кумуляции - 8,06. Длительное введение Бупивакаина гидрохлорида внутрибрюшно вызывает уменьшение массы тела животных.

ЛИТЕРАТУРА: 1. А.Б. Акунц. Регионарное обезболивавание. Москва 2003. «Триад-х» Стр. 104. 2. Методические указания по определению токсических свойств препаратов, применяемых в ветеринарии и жывотноводстве (извлечения из нормативных и методических докментов,утвержденных Министерством здравоохранения СССР, ВАСХНИЛ, Главным управлением ветеринарии Госагропрома СССР) -1985.Стр.239-288. 3. Руководство по экспериментальному (Доклиническому ) изучению новых фармакологических веществ ,под. ред.В.П. Фисенко и др.- М: Минздрав Р.Ф: М,2000. Стр. 533. 4. М.Л.Беленьнкий Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Издательство академии наук латвийской СССР, Рига, 1959 Стр.43-47. 5. Mademoiselle Stéphanie REBONDY.Anesthésie locorégionale chez les carnivores domestiques: Historiques, actualités et perspectives. Thèse pour le doctorat vétérinaire . Ecole nationale vétérinaire d’Alfort, 2006.Cтр.19-25.

ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БУПИВАКАИНА ГИДРОХЛОРИДА (МАРКАИН®)

Гарипов Т.В., Нишемезве Жерар Резюме

При внутрибрюшном введении маркаина в токсических дозах клиника острого отравления крыс возникает через 2-3 минуты и в течение 20-30 минуты заканчивается гибелью животных.ЛД 50 Маркаина в расчете на действующее вещество (бупивакаин гидрохрорид) составляет 58,4 ±3,4 мг/кг, МПД-40 мг/кг,ЛД 16 -49,0мг/кг,ЛД 100 -80,0мг/кг. Коэфициенты кумуляции , определенный по методу Limm с соавт. равен 8,06.

TOXICOLOGICAL CHARACTERIZATION OF BUPIVACAINE HYDROCHLORIDE (MARCAINE ®)

Garipov T.V., Nishemezwe Gérard Summary

With the introduction intraperitoneal of marcaine in toxic doses clinic acute poisoning rats occurs after 2-3 minutes and 20-30 minutes ends with the death of animals.LD 50 marcaine per substance (bupivacaine hydrochloride) is 58,4 ± 3,4 mg / kg, the MTD-40 mg / kg, the LD 16 -49,0 mg / kg, LD 100 -80, 0 mg/kg. Cumulation coefficient is determined by the method Limm and al. еqual to 8.06.