Уровень биомаркеров системного воспаления у пациентов с фибрилляцией предсердий: анализ на основе сопоставления оценок склонности

EDN: GJSAGV

Введение. В настоящее время, согласно мировым данным литературы, фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенным видом нарушения ритма сердца. Она доказанно ассоциирована с развитием осложнений, увеличивающих инвалидность населения и смертность [1–3].

Воспаление играет одну из важных ролей среди патофизиологических механизмов развития данной аритмии, являясь как потенциальным пусковым фактором, так и элементом поддержания ФП и дальнейшего прогрессирования [4–6]. Изучение взаимосвязи уровня различных воспалительных маркеров и ФП стало объектом многочисленных фундаментальных и клинических исследований. Во многих из них продемонстрирована значимая ассоциация воспаления с рецидивированием ФП после проводимого лечения [7]. Уровни маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок, интерлейкин (ИЛ)-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли и другие, были значимо выше у пациентов с ФП по сравнению с пациентами с синусовым ритмом (СР)[8, 9].

Последнее время в мировой литературе все чаще встречаются исследования о так называемых биомаркерах системного воспаления и их влиянии на развитие сердечно-сосудистых заболеваний [10–12]. Эти гематологические индексы основаны на количестве лейкоцитов и их подтипов: индекс системного воспаления (systemic inflammation index — SII), индекс системного воспалительного ответа (systemic inflammation response index — SIRI) и совокупный индекс системного воспаления (aggregate index of systemic inflammation — AISI), соотношение нейтрофилов и лимфоцитов (neutrophils lymphocytes ratio — NLR), соотношение тромбоцитов и лимфоцитов (platelets lymphocytes ratio — PLR), соотношение моноцитов и лимфоцитов (monocytes lymphocytes ratio — MLR). Данные гематологические биомаркеры могут быть посчитаны рутинно в клинической практике и рассматриваются как доступные и легко воспроизводимые показатели реакции системного воспаления.

Обосновано также, что выраженность воспаления прямо коррелирует с продолжительностью течения ФП, и у пациентов с персистирующей и постоянной формами аритмии уровни маркеров воспаления выше по сравнению с пациентами с пароксизмальной формой. В исследовании S. E. Omur и соавт. [13] выявлена значимая связь уровней SII, NLR и PLR с длительностью ФП. Изучаемые биомаркеры были также статистически значимо выше в группе пациентов с постоянной ФП по сравнению с группой с пароксизмальной ФП. У пациентов в группе СР данные маркеры были значимо ниже по сравнению с обеими группами пациентов с ФП.

Тем не менее данные по этому поводу малочисленны, и это единичное исследование не может демонстрировать объективной ситуации, что требует новых исследований и накопления данных в вопросе ассоциации биомаркеров системного воспаления и ФП.

Цель — сравнительная оценка уровней биомаркеров системного воспаления между группами пациентов с пароксизмальной и персистирующей формами ФП.

Материал и методы. Дизайн исследования. Сбор данных. Проводимое исследование является

ретроспективным. Из архива отобраны все истории болезней пациентов с диагнозом ФП, которым выполняли первичную процедуру аблации легочных вен за период с 2021 по 2023 г. включительно в отделении рентгенхирургической и интраоперационной диагностики и лечения аритмий. Данные были собраны из медицинской информационной системы MedWork и проанализированы.

Критерии включения и невключения. В исследование включены пациенты в возрасте от 40 до 80 лет, которым проводили первичную процедуру аблации легочных вен. К критериям невключения относились сопутствующие любые онкологические и аутоиммунные заболевания, заболевания печени, прием глюкокортикостероидов последний месяц, предшествующие «открытые» операции на сердце, предшествующие любые операции в последний год, умеренная или тяжелая хроническая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации менее 50 мл/мин), инфекционный эндокардит в анамнезе.

Определения. Изучаемые индексы системного воспаления были рассчитаны по следующим формулам:

SIRI=количество нейтрофилов^количество моноци-тов/количество лимфоцитов;

SП=количество нейтрофилов^количество тромбоци-тов/количество лимфоцитов;

AISI=количество нейтрофилов×количество моноцитов^количество тромбоцитов/количество лимфоцитов;

NLR=количество нейтрофилов/количество лимфоцитов;

PLR=количество тромбоцитов/количество лимфоцитов;

MLR=количество моноцитов/количество лимфоцитов

Статистический анализ. Количественные данные имели распределение, отличное от нормального, и были представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей — Me (Q 1 ; Q₃). Категориальные данные представлены в виде доли и абсолютного значения переменной — % (абс.). Сравнение 2 групп выполнено на основе U -критерия Манна — Уитни для количественных данных и на основе критерия X² — для категориальных данных. Различия считались статистически значимыми при p <0,05.

Для статистической поправки на исходные клинические различия между группами с пароксизмальной и персистирующей формами ФП использован метод сопоставления оценок склонности (Propencity Score Matching — PSM) в соотношении 1:1. Баллы склонности рассчитаны для каждого пациента с использованием многомерной логистической регрессии, основанной на следующих ковариатах: возраст, пол, вес и площадь поверхности тела (body surface area — BSA). Для выявления пороговых диагностических точек отсечения cut-off количественных параметров (уровней SIRI, SII, AISI, NLR, PLR и MLR) использован ROC-анализ с оценкой площади под кривой AUC и данных о чувствительности и специфичности. Статистический анализ проводили с помощью программ Statistica 10 (Statsoft, США), MedCalc (MedCalc Software Ltd, Бельгия). PSM выполнен с помощью IBM SPSS ® Statistics 26.0 (США).

Результаты. Всего с 2021 по 2023 г. первичная аблация легочных вен по поводу ФП выполнена 1016 пациентам. Больные с повторной процедурой и не удовлетворяющие критериям включения/невключения были исключены. В итоговый анализ включены 232 пациента (130 мужчин и 102 женщины) в возрасте от 54 до 67 лет. Медиана среднего возраста исследуемой когорты составила 62 (54; 67) года, доля мужчин в выборке была 56%. Общая клиническая характеристика их представлена в табл. 1.

В группу пароксизмальной формы ФП вошли 186 пациентов, в группу персистирующей формы ФП — 46 пациентов. При сравнении между 2 группами не было статистически значимых отличий по основным клиническим данным, за исключением следующих параметров: пол, вес, BSA (табл. 2). Доля мужчин выше в группе персистирующей формы: 70% против 53% (p=0,039), так же как и вес был значимо выше у пациентов в группе с персистирующей формой ФП: 93 (80; 105) против 87 (74; 97); p=0,014. Показатель BSA значимо выше в группе с персистирующей ФП: 2,17 (1,99; 2,3) против 2,06 (1,86; 2,2); p=0,013. Изучаемые биомаркеры системного воспаления не имели отличий между 2 группами: уровни SIRI, SII, AISI, NLR, PLR и MLR статистически значимо не отличались между группами (табл. 2).

Таблица 1

Параметр	Значение ( n =232)
Возраст, лет	62 (54;67)
Мужской пол, % (абс.)	56 (130)
Вес, кг	89 (75;99)
BSA, Ед	2,07 (1,88;2,2)
ИМТ, Ед	30 (27;33)
Форма ФП, % (абс.):
пароксизмальная	80 (186)
персистирующая	20 (46)
Длительность ФП, мес	4 (2;7)
CHA2DS2VASc, Ед	2 (1;3)
HAS-BLED, Ед	1 (1;2)
Диабет, % (абс.)	12 (27)
ИБС, % (абс.)	19 (44)
ХОБЛ, % (абс.)	2 (5)
АГ, % (абс.)	75 (175)
ОНМК, % (абс.)	4 (9)
Курение, % (абс.)	16 (38)

П р и м е ч а н и е . Здесь и далее в табл. 2, 3: ИМТ — индекс массы тела; CHA2DS2VASc — шкала оценки риска развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП; HAS-BLED — шкала оценки риска кровотечений; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; АГ — артериальная гипертензия; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения.

Распределение основных характеристик по группам

Таблица 2

Параметр	Группы по форме ФП		p
	пароксизмальная ( n =186)	персистирующая ( n =46)
Возраст, лет	62 (54;67)	59 (51;67)	0,157
Мужской пол, % (абс.)	53 (98)	70 (32)	0,039*
Вес, кг	87 (74;97)	93 (80;105)	0,014*
BSA, Ед	2,06 (1,86;2,2)	2,17 (1,99;2,3)	0,013*
ИМТ, Ед	29,4 (26;33)	30,5 (27;34)	0,164
Длительность ФП, мес	4 (2;8)	3 (1;7)	0,088
CHA2DS2VASc, Ед	2 (1;3)	2 (1;3)	0,057
HAS-BLED, Ед	1 (1;2)	1 (1;1)	0,062
Диабет, % (абс.)	12 (23)	9 (4)	0,489
ИБС, % (абс.)	20 (38)	13 (6)	0,248
ХОБЛ, % (абс.)	2 (3)	4 (2)	0,255
АГ, % (абс.)	77 (144)	67 (31)	0,158

Окончание табл. 2

Параметр	Группы по форме ФП		p
	пароксизмальная ( n =186)	персистирующая ( n =46)
ОНМК, % (абс.)	4 (7)	4 (2)	0,857
Курение, % (абс.)	15 (27)	24 (11)	0,124

Биомаркеры системного воспаления
SIRI	0,8 (0,6; 1,1)	0,9 (0,7; 1,1)	0,077
SII	361 (276; 509)	373 (294; 551)	0,505
AISI	170 (122; 255)	197 (139; 259)	0,150
NLR	1,6 (1,3; 2,2)	1,8 (1,3; 2,3)	0,428
PLR	122 (86; 132)	107 (91; 130)	0,576
MLR	0,228 (0,177; 0,291)	0,241 (0,200; 0,301)	0,262

* Различия статистически значимы.

Таблица 3

Параметр	Группы по форме ФП		p
	пароксизмальная ( n =186)	персистирующая ( n =46)
Возраст, лет	61,5 (53;66)	59 (51;67)	0,681
Муж пол, % (абс.)	59 (27)	70 (32)	0,281
Вес, кг	90 (77;104)	93 (80;105)	0,496
BSA, Ед	2,13 (1,96;2,3)	2,17 (1,99;2,3)	0,775
ИМТ, Ед	31 (26;33)	30,5 (27;34)	0,678
Длительность ФП, мес	5 (2;7)	3 (1;7)	0,201
CHA2DS2VASc, Ед	2 (1;3)	2 (1;3)	0,278
HAS-BLED, Ед	1 (1;2)	1 (1;1)	0,294
Диабет, % (абс.)	4 (2)	9 (4)	0,276
ИБС, % (абс.)	11 (5)	13 (6)	0,754
ХОБЛ, % (абс.)	0 (0)	4 (2)	0,159
АГ, % (абс.)	80 (37)	67 (31)	0,094
ОНМК, % (абс.)	4 (2)	4 (2)	0,991
Курение, % (абс.)	13 (6)	24 (11)	0,183

Биомаркеры системного воспаления

SIRI	0,7 (0,6; 1,1)	0,9 (0,7; 1,1)	0,123
SII	347 (284; 522)	373 (294; 551)	0,561
AISI	160 (124; 285)	197 (139; 259)	0,180
NLR	1,6 (1,3; 2,1)	1,8 (1,3; 2,3)	0,540
PLR	104 (86; 125)	107 (91; 130)	0,959
MLR	0,227 (0,163; 0,294)	0,241 (0,200; 0,301)	0,254

Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

Распределение основных характеристик по группам после поправки

После статистической поправки (PSM) в обе группы включены по 46 человек, клинические характеристики которых уже не имели значимых различий. Уровни SIRI, SII, AISI, NLR, PLR и MLR также статистически значимо не отличались между группами, как и до поправки (табл. 3).

Далее проводили ROC-анализ для поиска пороговых значений биомаркеров системного воспаления, которые бы ассоциировались с пароксизмальной или персистирующей формами ФП (табл. 4).

По результатам ROC-анализа также не обнаружено статистически значимых порогов значений уровней SIRI, SII, AISI, NLR, PLR и MLR для формы ФП. Площадь под кривой AUC и значения чувствительности и специфичности были крайне низки (см. табл. 4).

Обсуждение. По результатам нашего исследования не выявлено различий между уровнями биомаркеров системного воспаления у пациентов с пароксизмальной и персистирующей формами ФП. Уровни SIRI, SII, AISI, NLR, PLR и MLR как до статистической поправки на клинические различия, так и после

Таблица 4

Результаты ROC-анализа

Параметр Точка сut-off AUC (95% доверительный интервал) Se Sp p SIRI ≤0,72 0,584 (0,518–0,648) 44,6 76,1 0,061 SII ≤293 0,532 (0,465–0,597) 32,8 76,1 0,503 AISI ≤167 0,568 (0,502–0,633) 47,3 69,6 0,130 NLR ≤2,1 0,538 (0,471–0,603) 74,2 37,0 0,428 PLR >97,1 0,527 (0,460–0,592) 65,6 45,7 0,563 MLR ≤0,158 0,553 (0,487–0,619) 20,4 93,5 0,246 таковой не имели значимых отличий между 2 группами пациентов с различными формами ФП. В научной литературе в настоящее время имеется всего 2 исследования, опубликованных в 2023 и 2024 гг., в которых сравнивали уровни SIRI, SII, AISI, NLR, PLR, MLR между пациентами с пароксизмальной и персистирующей формами ФП. В этих исследованиях авторы получили противоречащие нашим результатам данные.

В исследовании S. E. Omur и соавт. [13] сравнивались уровни биомаркеров воспаления между пациентами с пароксизмальной ( n =145) и персистирующей формами ФП ( n =206), а также нормальным СР ( n =140). Всего в исследование вошли 752 пациента. Все группы между собой значимо различались по возрасту, лабораторным и инструментальным данным, а также вся когорта отличалась выраженной коморбидностью: например, диабетом и ишемической болезнью сердца (ИБС) страдали примерно 30-35% пациентов всех групп. В нашем исследовании доля этих сопутствующих патологий была значимо ниже и составила 12 и 19% соответственно. Мы выбрали четкие критерии включения/невключения, что позволило сделать нашу когорту пациентов более гомогенной. Кроме того, мы применили метод сопоставления оценок склонности, чтобы уравнять сравниваемые группы.

Авторы этого исследования не делали никаких поправок на клиническую и лабораторную гетерогенность групп. Средние значения параметра NLR для постоянной формы ФП составили 4,53 (0,27– 17,94), для пароксизмальной формы ФП — 3,09 (0,40–11,0), для группы с нормальным СР — 2,34 (0,61-13,51); p <0,05. Для параметра PLR также получены значимые отличия: для постоянной формы ФП средние значения составили 209,71 (40,73–604), для пароксизмальной формы ФП — 188,51 (53,95– 617,46) и для группы с нормальным СР — 130,40 (26,42-680,39); p <0,05. Для SII между группами: постоянная Фп была равна 1569,54 (139-6069), пароксизмальная ФП — 1035,09 (133–4013); в группе с нормальным СР SII составил 629,47 (104–4695); p <0,05. Таким образом, в данном исследовании выявлена зависимость всех маркеров хронического воспаления от длительности бремени и формы ФП, а самые низкие значения маркеров хронического воспаления наблюдались у пациентов с СР.

В похожем исследовании A. Naser и соавт. [14] участвовали 453 пациента (252 женщины и 201 мужчина в возрасте от 44 до 94 лет) с ФП (138 с пароксизмальной формой ФП и 315 — с постоянной формой ФП). Средний возраст лиц с постоянной формой ФП был значимо выше, чем у лиц с пароксизмальной формой ФП (73,44±8,98 против 70,32±8,26; р=0,001). Не выявлено различий между группами по полу, антропометрическим данным, сопутствующим заболеваниям, за исключением сахарного диабета. Частота последнего была значительно выше у пациентов с постоянной формой ФП, чем пароксизмальной (41,6% против 26,1%). Уровни NLR, PLR, SII, С-реактивного белка и ширина распределения эритроцитов были значительно выше у пациентов с постоянной формой ФП, чем у пациентов с пароксизмальной формой ФП. Напротив, среднее количество лимфоцитов у пациентов с постоянной формой ФП было значительно ниже, чем у пациентов с пароксизмальной формой ФП.

Уровень PLR составил 109,75 (90,46–139,90) для лиц с пароксизмальной ФП и 133,94 (98,15– 180,95) для лиц с постоянной ФП; p <0,001; NLR 1,86 (1,36–2,57) — для пароксизмальной ФП и 2,39 (1,85–3,47) — для постоянной ФП; p <0,001; SII 444,11 (309,25–601,12) — для пароксизмальной ФП и 562,50 (386,41–897,66) — для постоянной ФП; p <0,001.

Кроме того, что предыдущие 2 исследования, дизайн и цели которых были схожи с нашим, имели гетерогенные группы сравнения, авторы не провели никаких математических приемов уравновешивания этих групп. Хотелось бы также акцентировать внимание на самих абсолютных значениях уровней биомаркеров во всех 3 исследованиях. Например, уровень SlI в исследовании S. E. Omur и соавт. [13] для постоянной ФП составил 1569,54 (139–6069), а для пароксизмальной ФП — 1035,09 (133–4013). Он же в исследовании A. Naser и соавт. [14] был уже 562,50 (386,41–897,66) для постоянной ФП и 444,11 (309,25–601,12) — для пароксизмальной формы ФП. В нашем исследовании уровень SII составил 373 (294–551) для персистирующей формы ФП и 347 (284–522) — для пароксизмальной ФП. Это говорит о выраженной гетерогенности когорт пациентов всех 3 исследований.

Действительно, результаты нашего исследования разнятся с данными, полученными авторами 2 описанных ранее исследований. Данное различие можно объяснить более высоким процентом пациентов (в предыдущих работах), страдающих ИБС и другой сопутствующей патологией, их исходной тяжестью и коморбидностью. Вероятно, более высокие абсолютные значения уровней биомаркеров обусловлены высокой долей ИБС и распространенностью атеросклероза. Роль биомаркеров хронического воспаления была изучена в нескольких работах у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий, и было показано, что их уровень выше у больных с его наличием, чем без такового [15, 16].

В настоящее время активно изучаются патофизиологические механизмы ФП и появляется все больше доказательств, указывающих на прямую связь между системным воспалением и развитием данной аритмии [17–19]. Накоплены данные и о том, что бремя ФП имеет прямую взаимосвязь с уровнем воспаления. Роль так называемых биомаркеров воспаления в патогенезе ФП требует дальнейшего уточнения и накопления соответствующих данных.

Заключение. Разницы по уровню биомаркеров системного воспаления между пациентами с пароксизмальной и персистирующей формами ФП нами не получено. Для большей надежности мы применили 2 статистических метода проверки: сравнение 2 независимых групп по количественным переменным ( U -критерию Манна — Уитни) и ROC-анализ с построением площади под кривой и оценкой чувствительности и специфичности.

Таким образом, в настоящее время существуют противоречивые результаты, и делать какие-либо выводы про наличие или отсутствие ассоциаций между уровнями биомаркеров с различными формами ФП преждевременно. Требуется дальнейшее накопление данных, проведение исследований с бóльшими как выборкой участников, так и гомогенизацией когорты пациентов.

Вклад авторов. Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.