В поисках наследственной формы алкогольной зависимости: типология по Клонинджеру, динамика формирования синдрома отмены, семейная отягощенность и оценка генетического риска

Алкогольная зависимость (АЗ) является заболеванием с наследственным предрасположением, вклад генетических факторов в этиопатогенез заболевания значителен и оценивается в 40–70% [1, 12, 14, 15, 17]. Актуален вопрос о существовании «наследственных» форм АЗ, которые выделены для многих других болезней наследственного предрасположения. Для них характерны раннее начало заболевания, тяжелое течение и большой вклад наследственности в виде семейной отягощенности (СО).

Предрасположенность к алкогольной зависимости – генетически детерминированный и латентно существующий в популяции комплекс особенностей нейрохимических систем мозга, обеспечивающий при употреблении алкоголя быстрое развитие зависимости [7]. Предрасположенность разной степени (от минимальной до максимальной) имеет каждый индивидуум в популяции. Наиболее явным и клинически доступным признаком, позволяющим предпо- лагать наличие значительной генетической предрасположенности у индивидуума, является семейная отягощенность – наличие среди кровных родственников больного случаев этого же заболевания [8] и ее количественная оценка – степень или плотность семейной отягощенности [16]. Количественные оценки СО в виде степени (или плотности) и оценки количества случаев АЗ в семье пациента позволяют оценить не только факт наличия отягощенности, но и измерить «тяжесть» генетического груза конкретного пациента [4, 5, 10].

Семейная отягощенность и её степень выступают проявлениями генетического фактора этиопатогене-за. Они влияют на функции центральной нервной системы, психофизиологические особенности, черты личности и социальную сферу индивидуума. В результате этих влияний увеличивается генетический риск развития и формируются специфические клинические характеристики течения наркологических заболеваний [5].

Генетический риск – вероятность развития заболевания, обусловленная только генетическими причинами. Уровень риска – категориальная (ранговая) оценка – отражает генетически заданную индивидуальную вероятность развития заболевания [5]. Генетический риск развития АЗ или вклад различных вариантов структуры генов (полиморфных локусов) в формирование заболевания можно оценить путем генопрофилирования, проводимого в рамках ДНК-диагностики [7]. Генетические факторы существенно влияют как на риск возникновения АЗ, так и на клинические проявления заболевания [7, 9, 11].

• К. Клонинджер на основе многолетних исследований 862 пациентов с алкогольной зависимостью в Швеции в 1981 г. предложил свою классификацию алкогольной зависимости по возрасту начала злоупотребления алкоголем [13]. Согласно этой типологии, выделяется два типа АЗ, один из которых (тип II) – условно биологический или наследственный тип с ранним началом злоупотребления алкоголем до 25 лет, наличием СО по АЗ, чаще представленный у мужчин, имеет значительно больший вклад генетических факторов, чем I тип (условно «социальный») с началом злоупотребления алкоголем после 25 лет, генетическими и средовыми факторами развития АЗ, более частыми расстройствами настроения, например, тревогой или чувством вины. Именно среди пациентов с II типом, вероятно, может быть обнаружен наследственный вариант АЗ. Несмотря на то что эта классификация актуальна и используется в настоящее время, в том числе в генетических исследованиях, она критикуется за упрощенный подход. Известно, что многие пациенты II типа не обнаруживают СО и, напротив, многие пациенты I типа имеют СО.

Синдром отмены алкоголя (СОА) является одним из основных проявлений алкогольной зависимости и позволяет диагностировать ее вторую стадию [2]. СОА является очень частой причиной госпитализации больных АЗ в стационар [3].

Учитывая конфликтность и разнообразие данных современных исследований, очевидна необходимость поиска наследственной формы алкогольной зависимости, ее влияния на формирование и развитие алкогольной зависимости с позиций доказательного подхода с использованием количественных методов оценки семейной отягощенности, визуально-аналоговой шкалы тяги к алкоголю и уровня генетического риска с учетом типологии алкогольной зависимости по Клонинджеру.

Цель настоящего исследования – провести сравнительный анализ пациентов I и II типов АЗ по Кло-нинджеру с использованием количественных оценок СО, клинических характеристик развития и течения АЗ, а также уровня индивидуального генетического риска развития АЗ по данным генопрофилирования.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование вошли 448 стационарных пациентов клиники ННЦ наркологии – филиала ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России с диагнозом «алкогольная зависимость» (F10.2 по МКБ-10). Все больные (средний возраст (mean±SE) 42,58±0,505 года) были этнические русские, не родственные между собой, из них 106 женщин (24%) и 342 мужчины (76%). Пациенты с диагнозами «органические, включая симптоматические, психические расстройства» (F00-F09), «шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства» (F20-F29), «расстройства настроения» (F30-F39) не включались в исследование. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании, исследование проведено с разрешения локального этического комитета ННЦН – филиала ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России.

С использованием клинического анкетирования и клинико-катамнестического метода изучали данные о развитии и течении заболевания: возраст формирования СОА, срок формирования СОА от возраста начала злоупотребления алкоголем.

Тягу к алкоголю в момент поступления и выписки оценивали с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ). Пациенту предлагали поставить отметку на неразмеченном отрезке длиной 100 мм с отметками 0 (отсутствие тяги к алкоголю) в начале и 100 (максимальный уровень тяги к алкоголю) в конце отрезка в той точке, которая соответствует его интенсивности тяги к алкоголю. С помощью линейки измеряли расстояние (мм) между 0 (отсутствие тяги к алкоголю) и 100 (максимальный уровень тяги к алкоголю), обеспечивая диапазон оценок от 0 до 100. Более высокий балл указывает на большую интенсивность тяги к алкоголю.

Оценка семейной отягощенности . Информацию о семейной отягощенности по наркологическим и психическим заболеваниям получали путем клинического интервью пациента и близкого родственника (чаще матери). Оценивали факт наличия семейной отягощенности, сумму случаев СО, как сумму случаев заболевания алкогольной зависимостью среди кровных родственников, а также ее степень: средняя степень – один кровный родственник, больной алкогольной зависимостью, высокая степень – два и более кровных родственника, больных алкогольной зависимостью.

Оценка генетического риска . У пациентов оценивали индивидуальный уровень генетического риска развития болезней зависимости от психоактивных веществ путем генопрофилирования [5, 6]. Образцы ДНК, полученные из венозной крови, ге-нотипировали методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестрикционным анализом. Были использованы маркеры генетического риска (табл. 1).

По результатам генотипирования оценивали итоговый (результирующий) уровень генетического риска у каждого пациента в баллах: средний – до 1,5 баллов включительно, высокий – 2 и 2,5 балла и крайне высокий – 3 и более баллов (табл. 2):

• 1)    оценка общего генетического риска по базовым генетическим маркерам (DRD2_Taq;

DRD2_Nco – в гене дофаминового рецептора типа 2; HUMTH01 – в гене тирозингидроксилазы). При выявлении определенных вариантов генов начисляли 1 балл в оценке итогового уровня риска, т.е. по 1 баллу за каждый из генотипов: DRD2 TaqI A1/A2, DRD2 NcoI (N1/N1 при наличии DRD2 TaqI A1/A2), HUMTH01 – генотипы 6/6, 7/9, 8/10).

• 2)    оценка специфического риска по аллелям

в гене дофаминового рецептора типа 4 (DRD4 48 VNTR и DRD4 120 VNTR). При выявлении следующих аллелей начисляли по 0,5 балла в оценке итогового уровня риска (локус DRD4 VNTR120 S; DRD4 VNTR48 A2, A4, A7, A8).

Баллы отражают статистически достоверную вероятность развития заболевания у носителей генетических маркеров.

Таблица 1

Маркеры генетического риска

Продукт гена	Код в тексте	Тип	Аллели (количество)	Аминокислотные замены в белке	Локализация в гене	ID dbSNP
Дофаминовый рецептор тип 2 (DRD2)	DRD2_Taq	SNV	G/A (rev: C/T)	Glu713Lys	Экзон 8	Rs1800497
	DRD2_Nco	SNV	C/T	His313=	Экзон 7	Rs6275
Дофаминовый рецептор тип 4 (DRD4)	DRD4 120	VNTR	insDel 120 п.н. (1-2)		5'-utr
	DRD4 48	VNTR	Повторы 48 п.н. (2-11)		Экзон 3	Rs778199591
Фермент тирозингидрок-силаза (TH)	HUMTH01	VNTR	TCAT/AATG (от 3 до 14)		Интрон 1

Таблица 2

Оценка генетического риска

Оценка генетического риска
R – общий генетический риск развития зависимости от ПАВ
R1 – специфический генетический риск алкоголизма
R2 – специфический генетический риск опийной наркомании
RT – итоговый (результирующий) балл риска)
Расчет итогового балла риска как суммы: баллов общего риска и половина баллов специфического риска: RT=R+0,5*(R1+R2).
Оценка уровня риска (RT)	Баллы
Средний	до 1,5
Высокий	2 и более

Типология алкогольной зависимости по Клонин-джеру . У пациентов оценивали тип алкогольной зависимости по Клонинджеру. Были сформированы группы сравнения по возрасту начала систематического злоупотребления алкоголем: I тип – после 25 лет (n=197), II тип – до 25 лет включительно (n=251).

Дизайн . Проводили сравнение групп пациентов I и II типов АЗ по Клонинджеру. Второе сравнение проводили в группе пациентов мужского пола. Третье сравнение проводили в группе пациентов женского пола. Сравнения проводили с использованием статистической обработки. Выявляли возможные различия в формировании и течении алкогольной зависимости у пациентов с различной степенью семейной отягощённости и с разным уровнем генетического риска .

Статистическая обработка . Описательная статистика для каждого из клинических параметров и данные качественного и количественного анализов получены с использованием статистического пакета IBM SPSS Statistics 23. Для статистической обработки качественные переменные оценивали с помощью критерия согласия χ² (Пирсона) с использованием поправки Бонферрони для множественных сравнений. Количественные переменные оценивали с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни, в связи с тем, что ни одна переменная не соответствовала нормальному распределению при проверке с использованием критерия Колмогорова-Смирнова (p≤0,001). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

• I.    Сравнение групп пациентов с I и II типами алкогольной зависимости

Пациенты с I и II типами АЗ сравнивались по данным о развитии и течении АЗ. В нашей выборке 197 пациентов (44%) соответствовали I типу, 251 пациент (56%) – II типу. Среди пациентов с II типом было достоверно меньше женщин (n=40; 15,94%) по сравнению с I типом (n=66; 33,5%; χ2=18,856; df=1; p=0,000). Результаты сравнения пациентов I и II типов по клиническим переменным представлены в таблице 3.

Таблица 3

Сравнение групп пациентов с I и II типами алкогольной зависимости по клиническим переменным

Данные о развитии и течении алкогольной зависимости	I тип, median (IQR) (n=197)	II тип, median (IQR) (n=251)	p-value
Возраст формирования СОА, лет	37 (33-43)	26 (24-30)	0,000
Срок формирования СОА от возраста начала злоупотребления алкоголем, лет	5 (2-7)	5 (3-7)	0,012
ВАШ (при поступлении), баллов	58 (33-84)	74 (46-90)	0,002
ВАШ (при выписке), баллов	0 (0-9)	4 (0-13)	0,000
ВАШ (дельта), баллов	49 (27-78)	57 (36-79)	0,026

П р и м е ч а н и е. Статистически значимые различия (р<0,05) выделены жирным.

Синдром отмены алкоголя (СОА) формировался достоверно раньше у пациентов с II типом (median (IQR)=26 (24-30) лет), чем у пациентов с I типом (median (IQR)=37 (33-43) лет, p=0,000). Срок формирования СОА был достоверно меньше у пациентов с I типом (median (IQR)=5 (2-7) лет, чем у пациентов с II типом (median (IQR)=5 (3-7) лет, p=0,012).

Тяга к алкоголю (ВАШ) при поступлении была достоверно выше у пациентов с II типом (median (IQR)=74 (46-90), чем у пациентов с I типом (median (IQR)=58 (33-84); p=0,002). При выписке тяга к алкоголю также была достоверно выше у пациентов с II типом (median (IQR)=4 (0-13), чем у пациентов с I типом (median (IQR)=0 (0-9); p=0,000). Динамика уменьшения тяги к алкоголю была выше у пациентов с II типом (median (IQR)=57 (36-79), чем у пациентов с I типом (median (IQR)=49 (27-78); p=0,026).

Таким образом, у пациентов с условно наследственным типом АЗ СОА формируется дольше, чем у пациентов с I типом, несмотря на более ранний возраст формирования синдрома отмены. Тяга к алкоголю у пациентов с II типом АЗ достоверно выше как при поступлении, так и при выписке.

Результаты сравнения пациентов I и II типов по сумме случаев СО, наличию и отсутствию СО, степени СО представлены в таблице 4.

Таблица 4

Сравнение групп пациентов с I и II типами алкогольной зависимости по семейной отягощенности

Данные о развитии и течении алкогольной зависимости	I тип, mean±SE/% (n=197)	II тип, mean±SE/% (n=251)	p-value
Сумма случаев СО	1,15±0,59	1,47±0,69	0,002
Доля пациентов с наличием СО	79,69% (n=157)	88,04% (n=221)	0,016
Доля пациентов со средней степенью СО	52,28% (n=103)	49% (n=123)	0,272
Доля пациентов с высокой степенью СО	25,19% (n=54)	37,91% (n=98)	0,007

П р и м е ч а н и е. Статистически значимые различия (р<0,05) выделены жирным.

В среднем число случаев АЗ в семье достоверно выше у пациентов II типа (mean±SE=1,47±0,69), чем у пациентов I типа (mean±SE=1,15±0,59; p=0,002). Доля пациентов с наличием СО достоверно выше у пациентов II типа (88,04%), чем у пациентов I типа (79,69%; χ2=5,84; df=1; p=0,016). Доля пациентов с высокой степенью СО достоверно больше у пациентов II типа (37,91%), чем у пациентов I типа (25,19%; χ2=9,173; df=2; p=0,007). Таким образом, семейная отягощенность по сумме случаев и по доле пациентов с ее наличием и высокой степенью выше у пациентов с условно наследственным типом АЗ.

При сравнении пациентов по доле пациентов с высокой степенью генетического риска достоверных различий выявлено не было (табл. 5).

Таблица 5

Сравнение групп пациентов с I и II типами алкоголь- ной зависимости по генетическому риску

Данные о развитии и течении алкогольной зависимости	I тип, % (n=197)	II тип, % (n=251)	p-value
Доля пациентов с высоким ГР, баллов	44,16% (n=87)	49% (n=123)	0,308

В общей группе сравнения, несмотря на то что доля пациентов с высоким ГР была больше у пациентов с II типом (49%), чем у пациентов с I типом (44,16%), достоверных различий не выявлено. Таким образом, уровень высокого генетического риска не отличается у пациентов I и II типов.

• II.    Сравнение групп пациентов мужского пола с I и II типами алкогольной зависимости

Пациенты мужского пола с I и II типами АЗ сравнивались по данным о развитии и течении алкогольной зависимости. В нашей выборке 131 пациент (38,3%) были I типа, 211 пациентов (61,7%) – II типа. Результаты сравнения пациентов I и II типов по клиническим переменным показаны в таблице 6.

Таблица 6

Сравнение групп пациентов мужского пола с I и II типами алкогольной зависимости по клиническим переменным

Данные о развитии и течении алкогольной зависимости	I тип, median (IQR) (n=131)	I тип, median (IQR) (n=211)	p-value
Возраст формирования СОА, лет	35(33-42)	26 (24-30)	0,000
Срок формирования СОА от возраста начала злоупотребления алкоголем, лет	5 (2-7)	5 (3-7)	0,135
ВАШ (при поступлении), баллов	62 (38-85)	74 (46-92)	0,030
ВАШ (при выписке), баллов	0 (0-9)	4 (0-14)	0,000
ВАШ (дельта), баллов	50 (30-78)	57 (37-80)	0,163

П р и м е ч а н и е. Статистически значимые различия (р<0,05) выделены жирным.

СОА формировался достоверно раньше у пациентов с II типом (median (IQR)=26 (24-30) лет), чем у пациентов с I типом (median(IQR)=35 (33-42) лет, p=0,000). Тяга к алкоголю при поступлении была достоверно выше у пациентов с II типом (median (IQR)=74 (46-92), чем у пациентов с I типом (median (IQR)=62 (38-85); p=0,03). При выписке тяга к алкоголю была также достоверно выше у пациентов с II типом (median (IQR)=4 (0-14), чем у пациентов с I типом (median (IQR)=0 (0-9); p=0,000).

Таким образом, у пациентов мужского пола с условно наследственным типом АЗ СОА формируется раньше, чем у пациентов с I типом. При этом срок формирования СОА, в отличие от результатов, полученных в общей группе, достоверно не различается. Тяга к алкоголю у пациентов мужского пола с II типом АЗ достоверно выше как при поступлении, так и при выписке.

Результаты сравнения пациентов мужского пола I и II типов по сумме случаев СО, наличию и отсутствию СО, степени СО представлены в таблице 7.

Таблица 7

Сравнение групп пациентов мужского пола с I и II типами алкогольной зависимости по семейной отягощенности

Данные о развитии и течении алкогольной зависимости	I тип, mean ± SE / % (n=131)	II тип, mean ± SE / % (n=211)	p-value
Сумма случаев СО	1,1±0,67	1,43±0,68	0,004
Доля пациентов с наличием СО	79,38%; (n=104)	88,62% (n=187)	0,020
Доля пациентов со средней степенью СО	54,19% (n=71)	50,71% (n=107)	0,290
Доля пациентов с высокой степенью СО	27,41% (n=33)	39,04% (n=80)	0,010

П р и м е ч а н и е. Статистически значимые различия (р<0,05) выделены жирным.

В среднем число случаев АЗ в семье достоверно выше у пациентов II типа (mean±SE=1,43±0,68), чем у пациентов I типа (mean±SE=1,1±0,67; p=0,004). Доля пациентов с наличием СО достоверно выше при II типе (88,62%), чем у пациентов I типа (79,38%; χ2=5,434; df=1; p=0,02). Доля пациентов с высокой степенью СО достоверно больше у пациентов II типа (39,04%), чем у пациентов I типа (27,41%; χ2=8,535; df=2; p=0,01).

Таким образом, семейная отягощенность как по сумме случаев, так и по доле пациентов с ее наличием и высокой степенью выше у пациентов мужского пола с условно наследственным типом АЗ.

При сравнении пациентов мужского пола по доле пациентов с высокой степенью генетического риска достоверных различий выявлено не было (табл. 8).

Таблица 8

Сравнение групп пациентов мужского пола с I и II типами алкогольной зависимости генетическому риску

Данные о развитии и течении алкогольной зависимости	I тип, % (n=131)	II тип, % (n=211)	p-value
Доля пациентов с высоким ГР, баллов	47,33% (n=62)	50,71% (n=107)	0,601

Таким образом, уровень высокого генетического риска не отличается у пациентов I и II типов мужского пола.

• III.    Сравнение групп пациентов женского пола с I и II типами алкогольной зависимости

Пациенты женского пола с I и II типами АЗ сравнивались по данным о развитии и течении алкогольной зависимости. В нашей выборке 66 пациенток (62,3%) были I типа, 40 пациенток (37,8%) – II типа. Результаты сравнения пациентов I и II типа по клиническим переменным представлены в таблице 9.

Таблица 9

Сравнение групп пациентов женского пола с I и II типами алкогольной зависимости по клиническим переменным

Данные о развитии и течении алкогольной зависимости	I тип, median (IQR) (n=197)	II тип, median (IQR) (n=251)	p-value
Возраст формирования СОА, лет	39(33-44)	26(23-33)	0,000
Срок формирования СОА от возраста начала злоупотребления алкоголем, лет	3(2-7)	7(2-10)	0,032
ВАШ (при поступлении), баллов	50 (25-80)	74 (35-87)	0,092
ВАШ (при выписке), баллов	0 (0-6)	0 (0-10)	0,522
ВАШ (дельта), баллов	46 (19-67)	63 (31-76)	0,122

П р и м е ч а н и е. Статистически значимые различия (р<0,05) выделены жирным.

СОА формировался достоверно раньше у пациентов с II типом (median (IQR)=26 (23-33) лет), чем у пациентов с I типом (median (IQR)=39 (33-44) лет, p=0,000). Срок формирования СОА был достоверно меньше у пациентов с I типом (median (IQR)=3 (2-7) лет, чем у пациентов с II типом (median (IQR)=7 (210) лет, p=0,032).

Достоверных различий по выраженности тяги к алкоголю выявлено не было.

Таким образом, у пациентов женского пола с условно наследственным типом АЗ СОА формируется дольше, чем у пациентов с I типом, несмотря на более ранний возраст формирования синдрома отмены. При этом выраженность тяги к алкоголю как при поступлении, так и при выписке достоверно не различается.

Результаты сравнения пациентов женского пола I и II типов по сумме случаев семейной отягощенности , наличию и отсутствию СО, степени СО представлены в таблице 10.

Таблица 10

Сравнение групп пациентов женского пола с I и II типами алкогольной зависимости по семейной отягощенности

Данные о развитии и течении алкогольной зависимости	I тип, mean ± SE / % (n=66)	II тип, mean ± SE / % (n=40)	p-value
Сумма случаев СО	1,18±0,1	1,73±0,25	0,103
Доля пациентов с наличием СО	80,3% (n=53)	85% (n=34)	0,541
Доля пациентов со средней степенью СО	48,48% (n=32)	40% (n=16)	0,890
Доля пациентов с высокой степенью СО	31,81% (n=21)	45% (n=18)	0,290

Достоверных различий по сумме случаев СО, наличию и отсутствию СО, степени СО в группе пациентов женского пола выявлено не было.

Таким образом, семейная отягощенность АЗ не отличается у женщин с I и II типами АЗ.

При сравнении пациентов женского пола по доле пациентов с высокой степенью генетического риска достоверных различий выявлено не было (табл. 11).

Таблица 11

Сравнение групп пациентов женского пола с I и II типами алкогольной завис имости гене тическому риску

Данные о развитии и течении алкогольной зависимости	I тип, % (n=66)	II тип, % (n=40)	p-value
Доля пациентов с высоким ГР, баллов	37,87% (n=25)	45% (n=18)	0,469

Уровень высокого генетического риска не отличается у пациентов I и II типов женского пола.

ВЫВОДЫ

Алкогольная зависимость II типа по Клониндже-ру с ранним началом злоупотребления встречается в 2 раза чаще у мужчин, чем у женщин, однако около 40% женщин относятся к этому типу. По результатам исследования II типу свойственны более длительный срок формирования синдрома отмены алкоголя, лучшая динамика уменьшения тяги к алкоголю за время госпитализации при её большей выраженности при поступлении, высокая доля пациентов с семейной отягощенностью, особенно её высокой степени, большее число случаев алкоголизма в семье. Это позволяет предположить, что II тип имеет высокий вклад наследственных факторов как в риск развития, так и в клинические проявления заболевания.