Варианты антибактериальной профилактики инфекционных осложнений биопсии предстательной железы. Обзор международных клинических рекомендаций

Тонкоигольная 12-точечная биопсия под ультра звуковым наведением является золотым стандартом ди агностики рака предстательной железы (ПЖ) согласно Российским Клиническим рекомендациям и гайдлай нам Европейской Ассоциации Урологов (ЕАУ) [1]. Еже годно по всему миру выполняется около 4 млн биопсий ПЖ (бПЖ) как для первичного выявления аденокарци номы ПЖ, так и в рамках тактики «активного наблюде ния» [2]. Кроме того, пациенты с растущим уровнем простат-специфического антигена и негативными ре зультатами бПЖ в анамнезе также регулярно подвер гаются повторным диагностическим бПЖ.

Частота инфекционных осложнений после трансректальной бПЖ под контролем ультразвукового исследования (ТРУЗИ-биопсия ПЖ) составляет по разным данным 5-17%, в том числе повторные госпитализации (1-3%), сепсис (0,5-7%) и даже смерть [3-5]. Инфекционные осложнения ТРУЗИ-биопсии ПЖ связаны с попаданием колифор мной флоры (до 90% всех осложнений вызваны E.coli ) в паренхиму ПЖ и в системный кровоток [2]. К сожалению не обходится и без летальных исходов: смертность после трансректальной бПЖ составляет 0,13%, по данным исследовательской группы из Тайвани, в Норвегии отмечено относительное увеличение смертности, связанное с бПЖ [6, 7].

Согласно рекомендациям ЕАУ антибиотикопрофи лактика является обязательной перед ТРУЗИ-биопсией ПЖ (уровень доказательности 1b) [8]. Длительное время оптимальным режимом профилактики являлся 3-5 дневный пероральный прием фторхинолоновых ан тибиотиков. Однако с 2019 года Европейская комиссия по обороту лекарственных средств запретила использо вать антибиотики группы фторхинолонов (ФХ) для профилактики осложнений во время бПЖ, что связано со стремительно растущей резистентностью микро организмов и с непрогнозируемыми недозозависимыми побочными эффектами [9]. В настоящее время продол жаются дебаты, касающиеся выбора препарата и дли тельности его приема для антибиотикопрофилактики перед бПЖ. Многие профессиональные ассоциации озабочены поиском оптимальных режимов антибиоти копрофилактики перед биопсией ПЖ в связи со стре мительно растущей резистентностью флоры кишечника к антибактериальным препаратам.

Целью нашего обзора явилось обобщение данных о вариантах антибиотикопрофилактики, используемой в мире и рекомендованной профессиональными со обществами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

При написании обзора были использованы данные, опубликованные в открытых источниках: базах научных данных PubMed ] и Google Scolar ], сайтов национальных урологических сообществ России, Европы, Америки, Австралии, Канады, Китая, Японии, Великобритании, Ирландии, Дании, Индии, Кореи и т.д., научной электронной библиотеки России ( по ключевым словам «биопсия предстательной железы», «prostate biopsy», «антибактериальная профилактика», «antibacter-ial prophylaxis», «клинические рекомендации» и «guide-lines». Было найдено в свободном доступе 16 клинических руководств, содержащих информацию об антибактериальной профилактике инфекционных осложнений после биопсии предстательной железы.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Эпидемиологические аспекты распространенности инфекционных осложнений биопсии предстательной железы

С начала 2010-х годов неуклонно растет количе ство инфекционных осложнений после ТРУЗИ-биопсии ПЖ во всем мире. Некоторые авторы заявляют о 4-х кратном увеличении количества серьезных осложнений после указанной диагностической процедуры за 10 лет [10]. Многие исследователи связывают этот факт со стремительным ростом резистентности E. coli к анти бактериальным препаратам [11-13]. O. Ettala и соавт. по казали, что 11% инфекционных осложнений после ТРУЗИ-биопсии ПЖ были связаны с наличием у E. coli резистентности к проведенной антибиотикопрофилак тике [14].

ФХ, аминогликозиды, цефалоспорины II, III поко лений и триметоприм – самые часто используемые антибактериальные препараты, используемые перед ТРУЗИ биопсией ПЖ. В отчете Всемирной Организации Здравоохранения 2014 года показано, что в 5 из 6 регионов

мира резистентность E. coli к ФХ превышает 50% (все регионы, кроме Европы) [15]. Популяционная резистентность E. coli к ФХ зависит, в том числе, и от позиции государства, регламентирующего использование антибактериальных препаратов. Так, например, в США, где ФХ являются препаратом первой линии профилактики осложнений ТРУЗИ-биопсии ПЖ, 40% всех инфекционных осложнений после этой процедуры связаны с устойчивостью E.coli к ФХ [16]. Аналогичная ситуация наблюдается и в Южной Корее, где 48% штаммов бактерий, выделяемых из прямой кишки пациентов, готовящихся к ТРУЗИ-биопсии ПЖ, оказались устойчивы к ФХ, а 12% – продуцировали бета-лактамазы расширенного спектра [17]. В Австралии, где широкое использование ФХ ограничено на государственном уровне, устойчивость к ним и синтез бета-лактамаз расширенного спектра обнаруживались только у 6,9% и 4,2% представителей кишечной флоры соответственно [18].

По данным Глобальной системы наблюдения за антимикробной резистентностью (Global Antimicrobial Resistance Surveillance System, GLASS) в 2017 году 50-75% выявленных образцов E. coli демонстрировали устойчивость к антибиотикам [19].

К сожалению, в многоцентровом исследовании ДАРМИС-2018, изучавшим состояние антибиотикорези-стентности возбудителей инфекций мочевых путей в России, отдельно не оценивались инфекционные осложнения после бПЖ и спектр чувствительности бактерий, их вызывающих [20]. Таким образом, наше понимание вопроса чувствительности микроорганизмов, вызывающих осложнения биопсии ПЖ, на территории Российской Федерации довольно ограничено, что делает выбор схемы антибиоти-копрофилактики особенно сложным.

Резистентность E. coli к ко-тримоксазолу в европейских странах (Щвеция, Норвегия) определяется на уровне 20-65%, что не позволяет безопасно использовать его как препарат для антимикробной профилактики [7, 21].

Варианты антибиотикопрофилактики инфекционных осложнений после ТРУЗИ-биопсии ПЖ

Большинство профессиональных урологических сообществ рекомендует использовать ФХ для антибактериальной профилактики осложнений после проведения ТРУЗИ-биопсии ПЖ. Альтернативными рекомендованными режимами являются 3-5 дневные курсы цефалоспоринов, аминогликозидов, защищенных пенициллинов или фосфомицина. ЕАУ рекомендует основывать выбор антибактериального препарата на основании результатов посева из прямой кишки. Однако в современных реалиях это исследование крайне редко используется. Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России от 2018 г. для антибиотикопрофи-лактики должен использоваться ципрофлоксацин 500 мг в течение 3 дней, однако степень достоверности этой рекомендации лишь 4 [22]. Обобщенные данные по рекомендованным режимам антибиотикопрофилак тики перед ТРУЗИ-биопсия ПЖ приведены в таблице 1.

В связи с растущим количеством инфекционных осложнений после ТРУЗИ-биопсии ПЖ среди урологов стал набирать популярность альтернативный промежностный доступ к ПЖ. Несмотря на существующий миф о сложности данного доступа, необходимости общей анестезии и работы в условиях операционной во время трансперинеальной УЗИ-контролируемой биопсии ПЖ (ТПУЗИ-биопсия ПЖ), последнее время все чаще данный метод исследования проводится в амбулаторных условиях под местной анестезией [36, 37]. Неоднократно было показано, что ТПУЗИ-биопсия ПЖ равно эффективна ТРУЗИ-биопсии ПЖ в вопросе выявления рака ПЖ, однако несет в себе значительно меньший риск развития серьезных осложнений (0,6% vs 4,3%, p <0,05) [38]. Преимуществом использования трансперинеального доступа является отсутствие переноса кишечной флоры в ткани паренхимы ПЖ. Теоретически этот факт позволяет значительно сократить или даже полностью исключить использование антибиотиков перед ТПУЗИ-биопсией ПЖ. В 2021 году впервые ЕАУ в своих клинических рекомендациях указывает на необходимость преимущественного использования трансперинеального доступа для выполнения биопсии ПЖ и описывает варианты антибактериальной профилактики перед такой манипуляцией [1]. Однако, если уровень убедительности рекомендации относительно промежностного доступа оценивается ЕАУ как «strong», то убедительность необходимости использования цефалоспоринов для антибактериальной профилактики оценивается на уровне «weak». Какой режим антибиотикопрофилактики необходим и оптимален при выполнении трансперинеальной биопсии ПЖ до сих пор остается открытым вопросом. Лишь несколько клинических рекомендаций отдельно определяют режимы профилактики инфекционных осложнений после ТПУЗИ-бПЖ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Данные, приведенные в таблице 1, иллюстрируют относительно единые подходы к профилактике инфекционных осложнений после ТРУЗИ-биопсии ПЖ. Все из упомянутых профессиональных урологических сооб ществ рекомендуют использовать различные препараты фторхинолонового ряда. Наибольшие несоответствия в отношении ФХ наблюдаются, как ни странно, в рекомендациях ЕАУ: рабочая группа по раку ПЖ до сих пор рекомендует ФХ как первую линию профилактики, а специалисты в области мочевых инфекций позволяют их использовать только вне стран Европейского Союза (где действует запрет европейской медицинской ассоциации (EMA) на использование ФХ) [1, 8].

В отношении начала профилактических мероприятий отмечается единство мнений: период за 30-120 мин

Таблица 1. Режимы антибактериальной профилактики, используемые перед трансректальной биопсией предстательной железы

Table 1. Modes of recommended antibiotic prophylaxis prior transrectal prostate biopsy

Страна рекомендации Country	1-ая линия профилактики 1st line	Альтернативный режим Alternative regiment	Длительность профилактики Duration	Начало профилактики Time of prophylaxis
Росиия [22] Russia	Ципрофлоксацин Сiprofloxacin	Не указано Data not shown	3 дня 3 days	Не указано Data not shown
ЕАУ [18] EUA	Таргетный подбор препарата по посеву из прямой кишки Targeted choice of antibiotic concerning the rectal swab culture Фторхинолоны+аминогликозиды /цефалоспорины Fluoroquinolones+ aminoglycosides/cephalosporins	Фосфомицин Цефалоспорины Аминогликозиды Fosfomycine Cephalosporins Aminoglycosides	Однократно Once	Не указано Data not shown
	Фторхинолоны – в странах, где они разрешены Fluoroquinolones (FQ) – in countries, where they are allowed Цефалоспорины, Аминогликозиды, Фосфомицин – если ФХ запрещены Cephalosporins, Aminoglycosides, Fosfomycin – if FQ are banned (urologic infections guidelines 2020 (8)	Не указано Data not shown	Не менее 24 ч Not less than 24 h	Не указано Data not shown
АУА (амер. урологич. ассоциация [23, 24] AUA (amer. urol. ass.)	Фторхинолоны или цефалоспорины 1, 2, 3 FQ or Cephalosporins 1, 2, 3 gen	Ко-тримоксазол или аминогликозид Co-trimoxazole or Aminoglycoside	Менее 24 ч Not less than 24 h	Не менее, чем за час до биопсии Not less 1h prior the biopsy
Австралия [25, 26] Australia	Ципрофлоксацин 0,.5 г Ciprofloxacin 0.5 g	Не указано Data not shown	Однократно Once	1-2 ч до процедуры 1-2 hours before the procedure
Япония [27] Japan	Левофлоксацин+аминогликозид – для группы низкого риска Levofloxacin+aminoglycoside for low risk patients Тазобактам/пиперациллин – группа высокого риска Tazobactam/piperacillin for high risk patients	Не указано Data not shown	1 день 1 day	Не указано Data not shown
Канада [28] Canada	Фторхинолоны Fluoroquinolones	В/в ампициллин + гентамицин, затем per os фторхинолоны IV ampicillin+gentamicin, than per os FQ	2-3 дня 2-3 days	30-60 мин до биопсии 30-60 min prior the biopsy
Великобритания [29] Great Britain	Фторхинолоны Fluoroquinolones	В дополнение – гентамицин или метронидазол In addition – gentamicin or metronidazol	Не указано Data not shown	Не указано Data not shown
Ireland [30] Ирландия	Ципрофлоксацин – без факторов риска Ciprofloxacin for patients with no risk factors Ципрофлоксацин+аминогликозид – группа высокого риска Ciprofloxacin+aminoglycoside for high risk patients	Не указано Data not shown	1 или 3 дня 1 or 3 days	Не менее, чем за час до биопсии Not less 1h prior the biopsy
Дания [31, 32] Denmark	Фторхинолоны Fluoroquinolones	Ко-тримоксазол Co-trimoxazole	Однократно Once	Не указано N/a
Китай [33] China	в\в или per os фторхинолоны Fluoroquinolones IV or per os	Не указано Data not shown	Не указано Data not shown	Не указано Data not shown
Индия [34] India	Фторхинолоны, аминопенициллин+ ингибитор лактамаз, цефалоспорин 2-ого поколения+метронидазол Fluoroquinolones, aminopenicillins+ beta lactamase inhibitor, Cephalosporins 3 or 2 gen + metronidazol	Аминогликозид Ко-тримоксазол aminoglycoside co-trimoxazole	Не указано Data not shown	Не указано Data not shown
Корея [35] S. Korea	Цефалоспорины 3-его или 2-ого поколений, фторхинолоны Cephalosporins 3 or 2 gen, Fluoroquinolones	Не указано Data not shown	До 1 недели после процедуры Up to 1 week after the biopsy	1-2 часа до процедуры 1-2 h prior the biopsy

Таблица 2. Режимы антибактериальной профилактики, используемые перед трансперинеальной биопсией предстательной железы

Table 2. Regiments of recommended antibiotic prophylaxis prior transperineal prostate biopsy

Страна рекомендации Country 1-ая линия антибиотикопрофилактики 1st line 2ая линия профилактики 2nd line Группа пациентов Group of patients ЕАУ [1] EUA Цефалоспорины [2 поколение] Cephalosporins 2 gen Сульфаметаксозол Sulfamethoxazole Всем пациентам All patients Индия [34] India Фторхинолоны, аминопенициллин+ингибитор лактамаз, цефалоспорин 2ого поколения Fluoroquinolones, aminopenicillins+beta lactamase inhibitor, Cephalosporins 2 gen Котримоксазол co-trimoxazole Только пациентам с высоким риском инфекционных осложнений Only for high risk patients Япония [27] Japan Левофлоксацин 0.5 per os однократно Levofloxacin 0.5 g per os once Не указано N/a Всем пациентам All patients Австралия [25, 26] Australia Цефазолин 2 гр. в\в – группа низкого риска Cefazolin 2.0 g IV – for low risk patients Ванкомицин 1гр в\в – группа высокого риска Vancomycin 1/0 IV – for high risk patients Не указано N/a Не указано N/a Китай [33] China Профилактика не обязательна для всех пациентов Not obligatory for all patients до процедуры является оптимальным для начала приме нения антибактериальных мер. Однако ни рекомендации ЕАУ, ни гайдлайны других стран не сходятся в подходах к общей длительности приема антибактериальных препаратов. Разброс рекомендаций колоссальный – от однократного приема до недельной антибиотикопрофилактики. Такую несогласованность едва ли можно связать с местными уровнями резистентности микроорганизмов. Вероятнее всего, в странах, где рекомендована 3-х дневная или недельная антибиотикопрофилактика обновление научных данных происходит с небольшим запозданием и предпочтение отдается исторически сложившимся эффективным схемам профилактики.

Защищенные пенициллины, аминогликозиды и цефалоспорины 2 или 3 поколений также фигурируют в клинических рекомендациях большинства стран как основной или альтернативный режимы профилактики. В странах с сохранившейся низкой резистентностью к ко-тримокса-золу (США, Индия) этот препарат рекомендован как альтернативная антибиотикопрофилактика. Удивительно, что несмотря на тревожные сообщения о стремительном росте резистентности уропатогенов на территории Европы к триметоприму, в Дании ко-тримоксазол все еще может использоваться для профилактики инфекционных осложнений после проведения ТРУЗИ-биопсии ПЖ.

Подходы к профилактике инфекционных осложнений после выполнения ТПУЗИ-биопсии ПЖ отличаются значительно и даже полярно – от «профилактика всем» до «профилактика никому». Отмечается и крайне разнообразный выбор препаратов – от привычных ФХ, направленных преимущественно на грамм-отрицательную флору, до ванкомицина (действующего исключительного на грамм-поло-жительные микроорганизмы). Вероятно, такое разнообразие объясняется в целом небольшим количеством инфекционных осложнений после ТПУЗИ-биопсии ПЖ и невозможностью проведения масштабных исследований эффективности различных режимов антибиотикопрофи-лактики.

ВЫВОДЫ

В последние 5 лет происходят значительные изменения в подходах к антибиотикопрофилактике инфекционных осложнений после выполнения бПЖ. Это связано с получением данных о стремительно меняющейся резистентности уропатогенов и ростом числа инфекционных осложнений при применении привычных режимов профилактики. Несмотря на различия в уровнях чувствительности и резистентности колиформной флоры во всем мире, клинические рекомендации большинства стран единообразны в отношении вопроса выбора препаратов для снижения риска развития инфекционных осложнений после биопсии ПЖ. Требуется дополнительное изучение необходимости приема антибактериальных препаратов перед трансперинеальной биопсией ПЖ и оценка эффективности различных режимов профилактики при использовании такого доступа к предстательной железе.