Варианты дисфункции щитовидной железы у пациентов с хроническим гепатитом С (на материале Алтайского края)

Вирус гепатита С является причиной не только развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, но и внепеченочных проявлений, которые, по данным научной литературы, встречаются у 40–74 % больных с HCV-инфекцией [1]. Внепеченочные поражения могут протекать как клинически латентно, так и в виде ярких клинических синдромов или самостоятельных заболеваний, характеризующихся высокой частотой и своеобразием спектра [2].

Поражение щитовидной железы (ЩЖ) встречаются среди больных с хроническим гепатитом С (ХГС) чаще, чем в общей популяции. Безусловно, печень играет важную роль в процессах метаболизма, транспорта, синтеза и экскреции тиреоидных гормонов. Последние в ней дейодируют-ся, дезаминируются и декарбоксилируются, подвергаются конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами [3]. При этом гормоны ЩЖ регулируют белково-синтетическую функцию печени, затрагивающую биосинтез белков-транспортеров-йодтиронинов. В связи с нарушением при вирусном гепатите С белково-синтетической функции печени может страдать и транспорт тиреоидных гормонов [4].

Обзор литературы

По данным исследователей, при ХГС гипотиреоз встречается у 13 % больных, у 25 % выявляются антитиреоидные антитела, а у 30 % пациентов патология ЩЖ выявляется в ходе противовирусной терапии (ПВТ) [5–8]. Считается, что вирус гепатита С может играть роль одного из этиологических факторов аутоиммунного тиреоидита, с частотой развития при проведении ПВТ от 2,5 до 42 % [9].

Тиреоидная дисфункция у больных гепатитом С проявляется, как правило, в виде гипотиреоза и встречается в 3,5–7 % случаев [7; 10–11]. У гораздо большей части обследуемых (31–42,5 %) выявляются диагностически значимые уровни антитериоидных антител (ан-тимикросомальных, антипероксидаз-ных, антител к тиреоглобулину)1.

Разница в данных обусловлена различиями в типе определяемых антител, возрасте, половой принадлежности, а также неоднородностью характеристик контрольной группы. Наиболее часто регистрируются антитела к тиреопероксидазе (АТПО), – по данным различных авторов, от 4,1 до 15 %; антитела к тиреоглобулину (АТТГ) – 4,7 %. Одновременно АТПО и АТТГ определяются только в 1,8 % случаев.

Имеются сведения о более высокой распространенности антитериоидных антител у женщин с HCV-инфекцией по сравнению с мужчинами. Так, частота гипофункции ЩЖ с обнаружением антитериоидных антител среди женщин с вирусным гепатитом С в 4 раза выше, чем среди мужчин: 12,7–31 % и 5,6–10,5 % соответственно [11].

Механизмы развития вышеуказанных осложнений при гепатите С недостаточно ясны. По некоторым данным, вирус гепатита С непосредственно поражает такие органы как слюнные железы, поджелудочная железа и ЩЖ [12], а по другим данным, – запускает аутоиммунные процессы поражения тканей и органов2.

Обнаружение HCV RNA в посмертной мозговой ткани умерших вызвало у исследователей предположение, что HCV-инфекция центральной нервной системы может быть связана с нейропсихологическими симптомами и когнитивными расстройствами [13]. Такие результаты предполагают прямой биологический эффект HCV-инфекции на мозговые функции [4]. Вирус гепатита С, локализуясь в тиреоидной ткани, вероятно, способен напрямую вызвать ее поражение2 [5; 8]. С другой стороны, возможно, аутоиммунные реакции обусловлены такой особенностью вируса как способность к мимикрии некоторых компонентов тиреоидной ткани. Согласно экспериментальным данным, Т-лимфоциты, инфильтрующие тка- ни ЩЖ при хроническом гепатите С, вырабатывают антитела к тиреоидным аутоантигенам3–4.

Ряд авторов считает, что поражение ЩЖ не связано с хроническим вирусным гепатитом С; другие констатируют, что HCV-инфекция активизирует скрытно протекающие заболевания ЩЖ; при этом ряд исследователей отмечает, что вирус, реплицируясь в ткани ЩЖ, оказывает прямое тиреоцитотоксическое действие на формирование аутоиммунных механизмов повреждения этого органа5.

В связи с этим долго оставался открытым вопрос, является ли нарушение функции ЩЖ вирус-индуци-рованным с прямым цитопатическим действием HCV или нежелательным эффектом ПВТ. ПВТ, возможно, вызывает развитие нарушения функции ЩЖ denovo или вызывает обострение уже существующего субклинического поражения ЩЖ. При хроническом течении HCV-инфекции нередко латентные формы аутоиммунного тиреоидита проявляются под влиянием интерферонотерапии [15–17]. В то же время изменения ЩЖ могут вызывать нарушения со стороны печени [18]. В настоящее время HCV рассматривается как независимый фактор риска повреждения ЩЖ [19].

Эндокринная патология по впервые выявленным случаям в Алтайском крае вдвое превышает показатели в РФ: 2561,49 и 1062,1 на 100 тыс. нас. соответственно, 2012 г.; из них > 40 % приходится на патологию ЩЖ. За последние годы уровень патологии ЩЖ в регионе вырос в 16,4 раза [20], что определило цель исследования – изучить особенности тиреоидного статуса у пациентов с ХГС жителей Алтайского края.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 240 пациентов с ХГС (47,5 % мужчин и 52,5 % женщин в возрасте от 18 до 50 лет) инфекционного отделения КГБУЗ «Городская больница № 5» и КГБУЗ «Городская поликлиника № 3» (г. Барнаул). Из них 120 больных ХГС (49,1 % мужчин и 50,9 % женщин в возрасте от 18 до 50 лет, средний возраст 41,1 ± 9,91 года), не получавших ПВТ, у которых впервые выявлена патология ЩЖ (группа 1, основная), и 120 пациентов с ХГС (47,9 % мужчин и 52 % женщин в возрасте от 18 до 50 лет, средний возраст 38,8 ± 9,75 года) без признаков поражения ЩЖ (группа 2, сравнения).

Все пациенты прошли тщательное медицинское обследование: сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование, стандартные лабораторные методы исследования. Кроме этого, было проведено исследование на определение уровня сывороточных гормонов – ТТГ, Т3, Т4, а также АТПО и УЗИ печени и ЩЖ. Все пациенты были осмотрены эндокринологом. Уровень гормонов определяли на автоматическом иммуноферментном анализаторе «Bio-Rad», модель 680 Ридер (США) с помощью наборов реагентов ТироидИ-ФА от «АлкорБио». Диагноз ХГС был подтвержден методом ПЦР с определением РНК HCV (количественно, генотип), ИФА (наличие антител к core, NS 3-5), биохимических показателей крови, уровня фиброза по шкале Metavir (эла-стография и/или пункционная биопсия печени.

Статистическую обработку результатов исследований выполняли с использованием параметрических методов с помощью программ MS Excel. Данные приведены в виде средних арифметических значений и ошибки средней (M ± m). Для оценки достоверности различий сравниваемых средних (относительных величин) использовался критерий Стьюдента (p < 0,05).

Результаты исследования

Клиническая картина у пациентов ХГС с патологией ЩЖ характеризова- лась проявлениями астеновегетативно-го синдрома у 52,5 % пациентов (слабость, снижение трудоспособности) в сочетании с диспептическим синдромом у 50,8 % (горечь во рту, тошнота, снижение аппетита), артралгическим у 5 % и повышением температуры тела у 1,6 % пациентов (субфебрильная температура).

По данным биохимического исследования крови, у больных выявлены умеренные признаки цитолитического и диспротеинемического синдромов (табл. 1). У пациентов 1 группы до- стоверно значимо отмечалось повышение активности АлАТ в 3 раза, АсАТ в 2 раза, снижение альбуминов у 46,6 % пациентов и увеличение у-глобулинов у 59,1 %.

Т а б л и ц а 1

T a b l e 1

Результаты биохимического анализа крови у пациентов The results of the biochemical analysis of patients blood

Показатель / Indicator	Группа 1 / Group 1 n = 120	Группа 2 / Group 2 n = 120	P	Референсные значения / Reference values
1	2	3	4	5
Билирубин общий (мкмоль/л) / Bilirubin total (μmol/l)	9,95 ± 6,69	13,77 ± 3,27	0,001	8,55–20,52
Билирубин прямой (мкмоль/л) / Bilirubin direct (μmol/l)	7,07 ± 12,50	4,24 ± 0,83	0,027	1,0–5,1
Билирубин не прямой (мкмоль/л) / Bilirubin is not direct (μmol/l)	12,48 ± 7,63	5,70 ± 0,48	0,016	5,4–6,3
АЛАТ (Ед/л) / ALAT (U/l)	129,03 ± 69,31	57,27 ± 6,67	0,001	0–40
АСАТ (Ед/л) / ACAT (U/l)	97,86 ± 42,48	46,56 ± 4,82	0,021	0–40
ГГТФ (Ед/л) / GGTF (U/l)	63,97 ± 18,01	51,71 ± 10,40	0,052	11–63
ЩФ (Ед/л) / APF(U/l)	210,82 ± 95,13	150,24 ± 41,54	0,064	0–350
ПТИ (%) / PTI (%)	95,5 ± 6,5	92,27 ± 5,60	0,011	80–100
Альбумин (г/л) / Albumin (g/l)	32,6 ± 7,2	39,9 ± 5,9	0,013	30–55
Глобулины (г/л) / Globulins (g/l)	37,5 ± 5,7	25,05 ± 4,57	0,056	17–35
Общий белок (г/л) / Total protein (g/l)	74,1 ± 6,6	75,7 ± 5,1	0,167	65–85
Мочевина (ммоль/л) / Urea (mmol/l)	5,7 ± 1,5	5,5 ± 0,8	0,123	2,5–8,3

Окончание табл. 1 / End of table 1

1	2	3	4	5
Креатинин (ммоль/л) / Creatinine (mmol/L)	91,3 ± 10,4	82,7 ± 7,3	0,342	50–110
Тимоловая проба (Ед) / Timole Sample (U)	4,20 ± 1,07	4,04 ± 0,97	0,320	0–5
Глюкоза (ммоль/л) / Glucose (mmol L)	4,90 ± 0,72	5,10 ± 0,59	0,468	4,5–6,5
Холестерин(ммоль/л) / Cholesterol (mmol/l)	4,90 ± 0,72	4,70 ± 0,60	0,132	4,8–5,2
Фибриноген (г/л) / Fibrinogen (g/l)	2,80 ± 0,91	2,90 ± 0,86	0,468	2,0–4,0
Результаты исследования генотипа и вирусной нагрузки показали, что у 63,3 % лиц 1 группы преобладал 1в генотип, у 26,6 % – 3а, у 6,6 % – 2а; у 84,1 % вирусная нагрузка не превышала 2х106 МЕ/мл.		Стадия фиброза была установлена у 25 % пациентов по результатам пункционной биопсии печени и у 75 % – на основании эластографии печени (табл. 2).

Т а б л и ц а 2

T a b l e 2

Распределение больных по уровню фиброза Distribution of patients by level of fibrosis

Стадии ХГС (фиброза) / Stages of HCV (fibrosis)	Больные ХГС с патологией ЩЖ, n = 120 / Patients with HСV with thyroid disease, n = 120
	Абс. / Abs.	%
F1	35	29,1
F2	43	35,8
F3	11	9,1
F4	6	5

В результате исследования у 120 больных ХГС, не получавших ПВТ, были выявлены как разнонаправленные изменения уровня йодтиронинов, так и морфометрические признаки дисфункции ЩЖ.

Среднее содержание гормонов в сыворотке крови больных показано в табл. 3. Вместе с тем, заслуживает внимания частота отклонений за пределы физиологических значений следующих гормонов: у 34,6 % пациентов показатели уровня тиреоидных гормонов были ниже или выше референтных значений, из них у 6,6 % пациентов, показатель уровня ТЗобщ был понижен, Therapy у 13,9 % показатели Т3общ и Т4 были повышены (12,3 % и 1,6 % соответственно), у 15,8 % пациентов свободная фракция тироксина снижена, у 14,1 % наблюдали увеличение уровня ТТГ, а у 20,8 % – его снижение. АТПО были выявлены у 30 % пациентов 1 группы. Уровень тиреотропного гормона (табл. 3) превышал значения, полученные в группе сравнения, в 2 раза; содержание общего тироксина и общего трийодтирони-на достоверно превышало аналогичные показатели в 2 и 1,5 раза, соответственно. Т3св был повышен у 45 % пациентов 1 группы и превышал показатель группы сравнения в 1,5 раза (p < 0,05).

УЗИ ЩЖ у пациентов 1 группы показало следующие результаты: диффузные изменения в структуре ЩЖ у 42,5 % обследованных, узлы ЩЖ – у 26,6 %, кисты ЩЖ – у 13,3 %. У пациентов с признаками эутиреоза узлы выявлены у 21,6 % больных; при АИТ с гипотиреозом признаки фиброза установлены у 9,1 %, узлы – у 3,3 %. У пациентов с признаками гипотире- оза узлы выявлены у 6,6 %, кисты – у 4,1 % .

У пациентов установлены следующие клинические формы дисфункции ЩЖ на фоне ХГС: АИТ – у 5 %, АИТ в сочетании с гипотиреозом – у 10 %, АИТ с латентным гипотиреозом – у 8,3 %, латентный гипотиреоз – у 10 %, гипотиреоз – у 17,0 %, эутиреоз – у 49,1 %, тиреотоксикоз – у 1 больного.

Т а б л и ц а 3

T a b l e 3

Уровень тиреоидных гормонов The level of thyroid hormones

Показатель / Indicator	Группа 1 / Group 1 n = 120	Группа 2 / Group 1 n = 120	Референсные значения / Reference values
ТТГ (мкМЕ/мл) / TSH (μmE/ml)	2,10 ± 1,42	0,72 ± 0,12	0,2–3,2
Т3общ (нмоль/л) / T 3 total (nmol/l)	2,43 ± 1,27 **	1,98 ± 0,10	1,1–3,0
Т3св (нмоль/л) / T 3 cv (nmol/l)	6,86 ± 0,23 **	4,02 ± 0,23	2,6–5,7
Т4общ (нмоль/л) / T 4 total (nmol/l)	108,08 ± 1,25 *	83,20 ± 3,61	53–158
Т4св (нмоль/л) / T 4 cv (nmol/l)	14,87 ± 5,25	13,20 ± 1,26	10–25
АТПО (Ед/мл) / Anti-TPO (U/ml)	11,02 ± 4,71 **	7,40 ± 3,18	до 15

Примечание / Note: * p < 0,05, ** p < 0,01

Обсуждение и заключения

Повышение уровня общего три-йодтиронина и общего тироксина при отсутствии значимого изменения других показателей тиреоидного статуса у больных ХГС позволяет предположить, что установленные отклонения могут быть обусловлены вирусным повреждением [21]. Тот факт, что в 45,3 % случаев у пациентов встречался гипотиреоз с лабораторным повышением уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и снижением уровня тироксина или с изолированным повышением ТТГ, можно связать с нарушением белково-синтетической функции печени на фоне ХГС и, соответственно, снижени- ем транспорта, секреции тиреоидных гормонов. Уровни ТТГ и Т4св у 49,1 % оставались в пределах нормы или с повышением Т4св или низким уровнем Т3общ, что характерно для эу-тиреоза. По данным различных исследований, при вирусных гепатитах частота выявления антител к антигенам ЩЖ составляет от 4,6 до 42,3 %, а нарушение функции ЩЖ — до 10 %, подтверждая роль вирусной инфекции как одного из этиологических факторов в развитии АИТ [21–23]. Наличие АТПО у больных с ХГС при нормальных значениях Т3общ (2,43 ± 1,27 нмоль/л), Т4общ (108,08 ± 1,25 нмоль/л) и ТТГ (2,10 ± 1,42 мкМЕ/л), возможно, обусловлено аутоиммунным воспалительным процессом в ЩЖ, вызванным HCV-инфекцией.

Связь дисфункции ЩЖ с длительностью течения HCV-инфекции можно рассматривать как ее внепеченочные проявления, а не как коморбидные состояния.

Тщательное обследование тиреоидного статуса у пациентов с ХГС позволит выявить лиц с имеющейся дисфункцией, что поможет в дальнейшем найти отражение в выборе ПВТ терапии (интерфероновых или безин-терфероновых схем) и предопределить прогноз развития побочных эффектов ПВТ. Эффективная противовирусная терапия ХГС на ранних стадиях заболевания позволит снизить риск формирования хронической патологии ЩЖ.

Поступила 17.05.2017; принята к публикации 12.07.2017; опубликована онлайн 29.09.2017

Об авторах:

Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Submitted 17.05.2017; revised 12.07.2017; published online 29.09.2017

All authors have read and approved the final version of the manuscript.