Вклад генов цитокинов в вариабельность психопатологических проявлений при синдроме раздраженного кишечника

Синдром раздражённого кишечника (СРК) представляет собой серьёзное заболевание, обусловленное интенсивным психологическим стрессом. Оно нередко сопровождается сопутствующими психическими расстройствами, включая тревожность, депрессию и даже мысли о самоубийстве, что в совокупности оказывает негативное воздействие на качество жизни индивида [6, 7]. Признаки тревожного личностного расстройства выявляются у 19–61 % больных с СРК. Частота депрессий у пациентов с синдромом раздраженной толстой кишки колеблется от 17 до 31 %. По своему генезу депрессии гетерогенны, наибольшее клиническое значение имеют дистимии — затяжные, относительно мягкие депрессии, и тревожно-депрессивные личностные расстройства, формирующиеся в условиях хронической стрессированности пациента и длительных психологических конфликтов. В развитии заболевания большое значение имеет состояние высшей нервной деятельности и тип личности больного. Считается, что по характеру выраженности нервно-психических реакций больные с СРК составляют пограничную группу между нормой и психопатологией [2, 5].

На основании исследований, проведенных совместно терапевтами и психиатрами, СРК квалифицируется как органный (вегетативный) невроз, обладающий определёнными клиническими особенностями [1]. В виду многофакторности данной патологии особый интерес представляет вклад биологически активных веществ, которые оказывают системное воздействие, — цитокинов.

Цитокиновая система представляет собой ключевой элемент в поддержании гомеостаза организма, поскольку она обладает широким спектром биологических функций [4]. Одной из важнейших ее функций является обеспечение согласованного действия иммунной, эндокринной и нервной систем. Нормальная работа цитокиновой сети во многом базируется на механизмах, лежащих в основе регуляции экспрессии генов цитокинов и функционирования их полиморфных вариантов. Важная роль в развитии многих заболеваний принадлежит нарушениям нормальных нейроиммун-ных взаимоотношений. Нужно учитывать, что регуляция иммунных и воспалительных реакций осуществляется с помощью цитокинов, которые, с одной стороны выполняют защитные функции, с другой — участвуют в патогенезе многих за- болеваний, в частности показан вклад в формирование «низкоградуированного воспаления» при синдроме раздраженного кишечника. Установлено системное действие для таких провоспа-лительных цитокинов, как IL1b, IL6, TNFA [3, 4].

Таким образом, в настоящее время, можно говорить о существовании цитокиновой гипотезы депрессии, суть которой состоит в повышении уровня провоспалительных цитокинов в организме больных аффективной патологией. С другой стороны, по мнению ряда авторов, вся проблема заключается в снижении уровня противовоспалительных цитокинов у пациентов с депрессией, в частности, IL-10. Известно, что чем выше уровень IL-10, тем в более позднем возрасте начинается депрессия. С прогрессированием депрессии уровень IL-10 уменьшается. Недостаток IL-10 индуцирует повышение провоспалитель-ных цитокинов в определенных областях мозга, что не всегда отображается в анализе крови и приводит к противоречивым результатам исследований [3, 8, 9].

Цель исследования: сравнительный анализ распределения генотипов однонуклеотидных замен в генах цитокинов IL1b, TNFA, IL6, IL10 при различных вариантах психопатологических расстройств у больных синдромом раздраженного кишечника.

Материалы и методы

Отбор больных с верифицированным диагнозом синдром раздраженного кишечника проводился врачами гастроэнтерологами г. Челябинска. Принадлежность больных к различным вариантам психопатологических расстройств оценивалась клиническими психологами. В исследовании выделены следующие группы: «СРК без психопатологических проявлений» (группа 1) — 20 человек, «СРК с депрессией» (группа 2) — 19 человек, «СРК с тревогой» (группа 3) — 20 человек, «СРК сочетанный вариант с депрессией и тревогой» (группа 4) — 22 человека.

Генотипирование однонуклеотидных полиморфных точек в генах цитокинов проводилось методом аллельспецифической ПЦР для IL6, IL10 (реактивы «ООО НПФ Литех», г. Москва), полиморфизма длин рестрикционных фрагментов для полиморфных вариантов генов IL1bTNFA (реактивы НПК «Синтол», г. Москва, ООО «Сибэн-зим», г. Новосибирск).

Характеристика исследуемых полиморфных точек представлена в табл. 1.

Таблица 1

Характеристика однонуклеотидных замен в генах цитокинов

Номер полиморфизма, хромосомная локализация	Положение в гене, характеристика
rs1143634 2 хромосома	+3953 C/T 5 экзон гена IL1b: предковый аллель +3953*С, аллель с заменой +3953*Т
rs1799964 6 хромосома	-1031 Т/C промотор гена TNFA: предковый аллель -1031*Т, аллель с заменой -1031*С
rs1800630 6 хромосома	-863 C/A промотор гена TNFA: предковый аллель -863*С, аллель с заменой -863*А
rs1800629 6 хромосома	-308 G/A промотор гена TNFA: предковый аллель -308*G, аллель с заменой -308*А
rs361525 6 хромосома	-238 G/A промотор гена TNFA: предковый аллель -238*G, аллель с заменой -238*А
rs1800795 7 хромосома	-174 C/G промотор гена IL6: -174*C, аллель с заменой 174*G
rs1800896 1 хромосома	-1082 G/A промотор гена IL10: предковый аллель -1082*G, аллель с заменой -1082*А
rs1800871 1 хромосома	-819 C/Tпромотор гена IL10: предковый аллель -819*С, аллель с заменой -819*Т
rs1800872 1 хромосома	-592 C/Aпромотор гена IL10: предковый аллель -592*С, аллель с заменой -592*А

Статистическая обработка

Оценка ассоциации между носительством определенных генотипов и психопатологическим вариантом при СРК проводилась с помощью непараметрических критериев χ2, отношения шансов (OR) с расчетом 95 % доверительного интервала (CI). Значимость различий при p<0,05, при промежуточных значениях 0,05

Результаты и обсуждение

Проведенный анализ показал значимость для формирования различных вариантов психопатологических расстройств у больных СРК следующих SNPs в генах цитокинов: -174 C/GIL6, -592 C/AIL10, -819 C/TIL10.Результаты представлены в табл. 2.

По распределению частот генотипов rs1800795 IL6 сильнее всего выделяется группа больных

Таблица 2

полиморфизм	группа 1 %	группа 2 %	группа 3 %	группа 4 %	достоверность
rs1800795
-174 GG	50,0	16,7	50,0	36,4	χ2[6]= 12,2 p<0,1
-174 CG	35,0	33,3	40,0	45,5
-174 CC	15,0	50,0	10,0	18,2
rs1800871
-819TT	0	5,3	5,5	13,6	χ2[6]= 6,4 p>0,1
-819CT	20,0	31,6	40,0	36,4
-819CC	80,0	63,2	55,0	50,0
rs1800872
-592AA	0	26,3	5,0	13,6	χ2[6]= 20,1 р<0,01
-592CA	25,0	47,4	75,0	31,8
-592CC	75,0	26,3	25,0	54,5

Распределение частот генотипов SNPs-174 C/GIL6, -592 C/AIL10, -819 C/TIL10 при различных психопатологических расстройствах

«СРК с депрессией» (группа 2), в которой понижена частота гомозиготного генотипа -174 GG (OR=0,2, 95 % CI0,04–0,9)и повышено носительство гомозиготного предкового генотипа -174 CC (OR=1,0, 95 % CI0,28- 3,57). Согласно значению показателя отношения шансов, значимым протек-тивным фактором от развития депрессии у больных СРК оказался генотип -174 GGIL6.

Однонуклеотидная точковая замена rs1800872 оказалась значима для формирования групп «СРК с депрессией» и «СРК с тревогой». У больных «СРК с депрессией» по сравнению с остальными повышена частота гомозиготного мутантного генотипа -592AAIL10. Снижена частота предкового генотипа -592CC (OR=0,12, 95 % CI0,03–0,5). Критерий отношения шансов позволяет предположить, что данный генотип снижает вероятность формирования психопатологического варианта «СРК с депрессией».

Третий полиморфный сайт rs1800871 в гене IL10 вцелом оказался не значим при одновременном сравнении групп. Однако, но на уровне тенденции выявлены различия между группой 1 и группой 4, проявившиеся в снижении частоты носительства гомозиготного генотипа -819СС (χ² [₂] =5,1 p=0.076; OR=0,25, 95 % CI0,06–0,99).

Частоты генотипов, образованных однонуклеотидными заменами в позициях +3953 C/TIL1b, -1031, -863, -308, 238 TNFA, -1082 G/AIL10, не различались между группами с различными психопатологическими расстройствами.

Заключение

Таким образом, из всех исследуемых полиморфных вариантов цитокинов для формирования психопатологических расстройств разной направленности оказались значимы те, которые расположены в генах интерлейкина 6 и 10.