Влияние фермент-заместительной терапии на неврологические и поведенческие исходы при гипофосфатазии: клинические реалии и перспективы

Введение. Гипофосфатазия (ГФФ) представляет собой редкое наследственное заболевание, патогенетической основой которого являются мутации в гене ALPL , кодирующем тканеспецифическую изоформу щелочной фосфатазы (TNAP). Дефицит этого фермента приводит к накоплению его натуральных субстратов — неорганического пирофосфата (PPi), пиридоксаль-5’-фосфата (PLP) и фосфоэтаноламина, — что клинически манифестирует нарушением минерализации костей и зубов, а также широким спектром внескелет-ных проявлений [7; 22]. Современные подходы к диагностике и лечению ГФФ предполагают комплексный анализ клинических, биохимических и молекулярно-генетических данных, а также применение патогенетической терапии у пациентов с тяжелыми формами заболевания [2].

В последние годы понимание ГФФ претерпело существенную эволюцию: от заболевания, рассматриваемого преимущественно в рамках костной патологии, до системного метаболического расстройства со значимым неврологическим компонентом. Неврологические проявления ГФФ включают пиридоксинзависимые судороги, мышечную гипотонию, задержку психомоторного развития, а в ряде случаев — поведенческие нарушения, отвечающие критериям расстройств аутистического спектра (РАС) [6; 3]. Эти наблюдения формируют основу для новой исследовательской парадигмы, рассматривающей ГФФ как потенциальную метаболическую причину нарушений нейроразвития.

Долгое время терапевтические возможности при ГФФ сводились к купированию симптомов: врачи контролировали судорожные приступы, боролись с гиперкальциемией, оказывали ортопедическую и стоматологическую помощь. Коренной перелом в этой ситуации наступил после внедрения ферментозаместительной терапии (ФЗТ) ас-фотазой альфа (Strensiq®). Данный препарат представляет собой рекомбинантную версию человеческой TNAP и разрешён к применению у больных с перинатальным, инфантильным и ювенильным вариантами ГФФ [5; 17].

В данном обзоре мы ставим перед собой следующие задачи: обобщить накопленную к настоящему моменту информацию о том, как ФЗТ сказывается на неврологическом статусе и поведении больных ГФФ, разобрать возможные механизмы регистрируемых изменений, а также наметить перспективные направления дальнейших научных изысканий.

Чтобы правильно оценить возможные результаты применения ФЗТ, следует чётко представлять себе патофизиологические причины неврологической и поведенческой симптоматики при ГФФ. Центральное место среди них занимает недостаточность TNAP, которая нарушает обмен сразу двух групп субстратов — витамина B6 и пуриновых нуклеотидов [7; 9].

Одна из функций TNAP — дефосфорилирование пиридоксаль-5ꞌ-фосфата (PLP), то есть активной разновидности витамина B6, в результате чего образуется пиридоксаль. Именно эта форма способна преодолевать гематоэнцефалический барьер. При дефиците TNAP происходит накопление PLP в плазме крови при одновременном функциональном дефиците витамина B6 в центральной нервной системе. PLP служит кофактором глутаматдекарбоксилазы — фермента, ответственного за синтез гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), основного тормозного нейромедиатора. Снижение активности этого фермента приводит к дефициту ГАМК и развитию судорог, характерных для тяжелых форм ГФФ [19, 20].

Кроме того, PLP выступает кофактором ароматической L-аминокислотной декарбоксилазы (AADC), участвующей в синтезе дофамина, серотонина, норадреналина и других моноаминов. Дисбаланс этих нейротрансмиттеров, особенно снижение уровня серотонина и дофамина в префронтальной коре и лимбических структурах, может объяснять поведенческие нарушения, включая симптомы, ассоциированные с РАС, а также эмоциональные расстройства, наблюдаемые у пациентов с ГФФ [4; 9]. На экспериментальных моделях показано, что дефицит PLP в ЦНС приводит к нарушению процессов нейрональной миграции и синаптогенеза, что может иметь долгосрочные последствия для когнитивного развития [20].

TNAP гидролизует аденозинтрифосфат (АТФ) и другие нуклеотиды. При дефиците фермента происходит накопление внеклеточного АТФ, который выступает в роли сигнала опасности (DAMP-сигнал), активирующего P2X7-рецепто-ры. Чрезмерная активация пуринорецепторов ассоциирована с развитием нейровоспаления, нарушением синаптического прунинга и пластичности — процессами, вовлеченными в патогенез РАС [15]. Следует подчеркнуть, что пуринергиче-ская система имеет важнейшее значение для контроля активности микроглии и удаления лишних синаптических контактов в те периоды, когда мозг особенно чувствителен к внешним воздействиям. Когда работа этой системы нарушается, возникает риск формирования патологических нейронных связей, типичных для расстройств аутистического спектра [15].

Многие пациенты с ГФФ постоянно испытывают боль из-за микропереломов, избыточной подвижности суставов и мышечных спазмов [21; 23]. Этот хронический дискомфорт способен серьёзно менять поведение детей: появляется раздражительность, нарушается сон, складываются искажённые сенсорные шаблоны, которые внешне напоминают аутистические проявления или усиливают их. У маленьких детей длительная боль нередко провоцирует уход от контактов, снижение познавательной активности и трудности в общении, что в итоге даёт картину, очень похожую на расстройства аутистического спектра [3].

Асфотаза альфа (Strensiq®) представляет собой рекомбинантную растворимую гликопротеиновую конструкцию, состоящую из каталитического домена TNAP, слитого с Fc-фрагментом иммуноглобулина G1 и декааспартатным пептидом, обеспечивающим тропность к костной ткани. Препарат компенсирует дефицит эндогенной TNAP, восстанавливая гидролиз накопленных субстратов [10]. Подробное описание механизма действия, фармакокинетики и показаний к применению представлено в современных клинических рекомендациях и обзорных работах [2; 5].

Согласно утвержденным рекомендациям, режим дозирования асфотазы альфа у детей составляет:

• •    2 мг/кг подкожно 3 раза в неделю или

• •    1 мг/кг подкожно 6 раз в неделю (общая недельная доза — 6 мг/кг) [1].

При недостаточной клинической эффективности доза может быть увеличена до 3 мг/кг 3 раза в неделю (максимальная недельная доза — 9 мг/кг). У взрослых пациентов режим дозирования требует индивидуализации, поскольку данные о долгосрочной эффективности у этой группы продолжают накапливаться [2; 13].

Судорожный синдром является одним из наиболее тяжелых проявлений инфантильной формы ГФФ, часто дебютирующим в первые месяцы жизни. Судороги при ГФФ характеризуются резистентностью к стандартной противосудорожной терапии и высокой чувствительностью к пиридоксину [19].

Начало терапии асфотазой альфа у пациентов с инфантильной ГФФ сопровождается быстрым купированием судорожной активности. В исследовании Whyte и соавт. (2019), включавшем 11 детей с перинатальной и инфантильной формами ГФФ, ни у одного из пациентов, получавших ФЗТ, не наблюдалось развития новых судорожных эпизодов после достижения терапевтической дозы [25]. Эффект связывают с восстановлением нормального метаболизма витамина B6: снижением уровня PLP в плазме и увеличением его доступности в ЦНС, что подтверждается нормализацией соотношения PLP/PL в сыворотке крови [4].

Оценка когнитивного развития детей с ГФФ на фоне ФЗТ представляет особый интерес, поскольку задержка психоречевого развития может быть как вторичной (вследствие тяжелых судорог, сенсорной депривации, хронической боли), так и первичной, обусловленной прямым влиянием дефицита TNAP на процессы нейроразвития.

В 7-летнем проспективном наблюдении 11 детей с перинатальной и инфантильной ГФФ, получавших асфотазу альфа, продемонстрировано значительное улучшение показателей когнитивного развития по шкале Bayley Scales of Infant and Toddler Development. Возраст-эквивалентные показатели по когнитивной субшкале улучшались на протяжении всего периода наблюдения, достигая значений, сопоставимых с возрастной нормой у большинства пациентов [25; 24]. Согласно полученным данным, когнитивные результаты у младенцев, которым ФЗТ начали вводить в первые полгода жизни, оказались выше по сравнению с детьми, получившими лечение позже. Данный факт подтверждает: «терапевтическое окно» на ранних этапах имеет решающее значение для благоприятного нейрокогнитивно-го прогноза [17].

Обращает на себя внимание тот факт, что позитивная динамика когнитивной сферы сопровождалась нормализацией биохимических показателей (в частности, падением уровня PLP) и сокращением частоты судорог. Это позволяет говорить о прямой зависимости между успешной метаболической коррекцией и долгосрочным нейрокогни-тивным исходом [4; 25].

Для детей с ГФФ типичны мышечная гипотония и отставание в моторном развитии. Проведение ФЗТ даёт отчётливый положительный эффект в отношении двигательных навыков. Так, в работе Scott (2016) приводятся данные о том, что спустя 48 недель терапии мышечная сила пришла к норме у большинства больных с инфантильными и ювенильными вариантами заболевания [18].

Долгосрочные данные (7 лет наблюдения) свидетельствуют о стойком улучшении показателей крупной и мелкой моторики, что позволяет большинству пациентов достичь возрастных моторных этапов, хотя некоторая задержка может сохраняться [25]. По данным того же исследования, все дети, начавшие терапию в младенческом возрасте, достигли способности самостоятельно сидеть к 24 месяцам, а более 80 % — самостоятельно ходить к 3 годам, что существенно превы- шает показатели в исторических когортах пациентов, не получавших ФЗТ [25]. Положительная динамика объясняется как прямым влиянием ФЗТ на нервно-мышечную передачу, так и уменьшением болевого синдрома и улучшением костной архитектоники, что расширяет возможности для двигательной активности.

В последние годы накапливаются данные, свидетельствующие о высокой частоте поведенческих нарушений у пациентов с ГФФ. Согласно данным Global HPP Registry, дети с ГФФ демонстрируют повышенный риск развития поведенческих проблем, включая раздражительность, агрессию, трудности социальной коммуникации и стереотипное поведение [7; 8].

Клинические наблюдения указывают на то, что у части пациентов поведенческие нарушения соответствуют критериям расстройств аутистического спектра. В нашей предыдущей работе был проведен детальный анализ гипотез, объясняющих эту коморбидность, включая дисбаланс нейротрансмиттеров, пуринергическую дисфункцию и влияние хронической боли [3].

Данные о влиянии ФЗТ на поведенческие исходы при ГФФ ограничены, но крайне обнадежива-ющи. В ряде клинических наблюдений описано улучшение коммуникативных навыков и поведения у детей с ГФФ на фоне терапии асфотазой альфа [16].

По данным Whyte и соавт. (2019), родители пациентов, получавших ФЗТ, отмечали снижение раздражительности, улучшение социального взаимодействия и уменьшение поведенческих проблем, хотя систематическая оценка с использованием стандартизированных инструментов (ADOS, ADI-R, CBCL) в большинстве исследований не проводилась [25].

Механизмы, опосредующие эти изменения, могут включать:

• 1.    Прямое влияние — нормализация метаболизма витамина B6 и восстановление синтеза нейротрансмиттеров (ГАМК, дофамин, серотонин). Как показано в работах [4; 20], коррекция уровня PLP приводит к восстановлению баланса возбуж-дения/торможения в ЦНС, что может уменьшать гиперактивность и стереотипии.

• 2.    Непрямое влияние — уменьшение хронического болевого синдрома, что приводит к снижению раздражительности и улучшению сенсорного восприятия. Учитывая, что болевой синдром при ГФФ часто остается нераспознанным, его

• 3.    Улучшение когнитивных функций — расширение возможностей для социального обучения. По мере нормализации когнитивного статуса дети начинают активнее взаимодействовать с окружением, что способствует формированию социальных навыков [3; 11].

купирование может существенно влиять на поведение [21; 23].

Хроническая боль — одна из наиболее недооцененных проблем пациентов с ГФФ. Данные Global HPP Registry свидетельствуют, что боль является ведущей жалобой у взрослых пациентов, независимо от возраста дебюта заболевания, существенно снижая качество жизни [12].

На фоне ФЗТ наблюдается значимое уменьшение болевого синдрома. В 5-летнем наблюдении Kishnani и соавт. (2023) продемонстрировано улучшение показателей физического функционирования и снижение интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале у взрослых пациентов, получавших асфотазу альфа [13]. Уменьшение боли способствует улучшению сна, снижению раздражительности и расширению социальной активности — факторов, критически важных для качества жизни пациентов.

Асфотаза альфа демонстрирует приемлемый профиль безопасности как у детей, так и у взрослых. Наиболее частыми нежелательными явлениями являются локальные реакции в месте инъекции (до 63 % пациентов), включая эритему, отек и боль. Эти реакции обычно носят легкий или умеренный характер и уменьшаются со временем [1; 14].

Помимо местных реакций, в ходе терапии фиксировались и другие нежелательные явления: липодистрофия в зонах инъекций (28 % случаев), эктопические кальцификаты (14 %), которые обычно локализуются в конъюнктиве и роговице и протекают бессимптомно, а также реакции гиперчувствительности (12 %) [1].

Серьёзные осложнения, напрямую связанные с введением асфотазы альфа, встречаются нечасто. Анафилактические реакции развиваются менее чем у 1 % пациентов, поэтому при проведении инъекций необходимо обеспечить возможность оказания экстренной медицинской помощи [14].

Безопасность препарата у детей, получивших ФЗТ в раннем возрасте, сопоставима с таковой у пациентов, у которых лечение началось позже. Это подтверждает, что асфотаза альфа пригодна для длительного применения [25].

Несмотря на значительные успехи ферментозаместительной терапии при ГФФ, некоторые вопросы пока не имеют окончательного ответа.

Например, из имеющихся данных следует, что наиболее благоприятные результаты в отношении когнитивного и моторного развития достигаются при инициации ФЗТ в первые шесть месяцев жизни [17]. Однако четкие критерии для определения оптимального «терапевтического окна» отсутствуют. Особую сложность представляет принятие решения о начале терапии у пациентов с умеренными формами заболевания, у которых прогноз без лечения может быть относительно благоприятным. Необходимы дальнейшие исследования, позволяющие стратифицировать пациентов по риску развития неврологических осложнений и определять показания к инициации ФЗТ в каждой клинической ситуации [11; 22].

Данные о влиянии ФЗТ на когнитивные и поведенческие исходы у взрослых пациентов с ГФФ ограничены. Учитывая, что многие взрослые пациенты не получали терапию в детстве, вопрос о том, может ли ФЗТ улучшить уже сформировавшиеся нарушения, остается открытым. Предварительные данные свидетельствуют о положительном влиянии на качество жизни, физическое функционирование и болевой синдром, но влияние на когнитивные и поведенческие параметры требует дальнейшего изучения [13].

Отсутствие валидированных инструментов для оценки поведенческих изменений у пациентов с ГФФ является значимым ограничением. Большинство исследований используют общие шкалы качества жизни или несистематизированные родительские отчеты. Внедрение стандартизированных инструментов для скрининга и диагностики расстройств аутистического спектра (M-CHAT, ADOS, ADI-R), а также опросников для оценки поведенческих проблем (CBCL) в протоколы наблюдения за пациентами с ГФФ позволит получить более точные данные о влиянии ФЗТ на поведенческие исходы [11; 16].

Хотя связь между дефицитом TNAP и неврологическими нарушениями убедительно обоснована, механизмы, через которые ФЗТ влияет на поведенческие фенотипы, требуют дальнейшего изучения. В частности, остается неясным, в какой степени улучшение поведения обусловлено прямым воздействием на метаболизм нейротрансмиттеров, а в какой — опосредовано уменьшением боли и улучшением общего состояния [11]. Для ответа на этот вопрос необходимы исследования с использованием функциональной нейровизуализации и электрофизиологических методов, позволяющих оценить изменения активности мозга на фоне терапии [15].

Эффективное ведение пациентов с ГФФ, получающих ФЗТ, требует участия не только педиатров и генетиков, но также неврологов, психиатров, психологов и реабилитологов. Комплексная оценка неврологического и поведенческого статуса должна стать рутинной частью мониторинга, что позволит своевременно выявлять резидуальные нарушения и проводить коррекцию [2; 12].

Появление фермент-заместительной терапии асфотазой альфа произвело революцию в лечении гипофосфатазии. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют, что ФЗТ не только улучшает выживаемость и минерализацию скелета, но и оказывает выраженное положительное влияние на неврологические и поведенческие исходы. Современные представления о диагностике и лечении ГФФ подчеркивают необходимость мультидисциплинарного подхода и раннего выяв- ления заболевания для своевременного начала патогенетической терапии [2].

Долгосрочные клинические исследования и регистровые данные убедительно подтверждают, что ФЗТ позволяет контролировать пиридок-син-зависимые судороги, улучшать когнитивные и моторные показатели, уменьшать боль и повышать качество жизни пациентов. Особого внимания заслуживают только начинающие накапливаться (emerging) сведения о том, что поведенческие расстройства, в том числе симптомы, напоминающие аутистические, также демонстрируют положительную динамику на фоне проводимой терапии.

В будущих работах предстоит решить несколько задач: определить наиболее подходящее время для старта лечения, оценить отдалённые результаты у взрослых, создать надёжные валидированные методики для регистрации поведенческих сдвигов, а также детально разобраться в механизмах, через которые ФЗТ оказывает благоприятное действие на нервную систему. Объединение полученных знаний поможет усовершенствовать лечебную тактику при ГФФ и повысить качество жизни пациентов всех возрастных категорий.