Влияние гиперкапнической гипоксии на репродуктивную и копулятивную функции мужчин в комплексном лечении хронического абактериального простатита



Простатит категории III илихронический абактери-альный простатит/синдром хронической тазовой боли (ХАП/СХТБ) представляет собой сложное и малоизученное заболевание предстательной железы. Современные представления о ХАП/СХТБ ограничены по нескольким причинам: точная этиология ХАП/СХТБ все еще не ясна а единыекритерии диагностикии лечения еще не установлены [1–4]. ХАП/СХТБ включает сходные клинические фенотипы, являющиеся результатом комбинацииразлич-ных предполагаемых патофизиологических механизмов. Было предложено несколько гипотез, включая нарушение целостности и функции уротелия, скрытые инфекции аутоиммунитет, эндокринный дисбаланс, спазм или болезненность мышц тазового дна, дисфункцию мочеиспускания, периферическую и центральную сенсибилизацию и нейропластичность и др. [5]. Многообсуждаемой причиной ХАП/СХТБ может выступать венозный стаз в сосудистой сети малого таза, приводящий к расстройству микроциркуляции в замкнутом сплетении сосудистого русла предстательной железы [6]. В недавнем экспериментальном исследовании на кроликах было показано, что длительный венозный застой и нарушение микроциркуляции ведет к разрастанию в предстательной железе фиброзной ткани с развитием отека стромы, что может свидетельствовать о патогенетической роли микроциркуляторного застоя в возникновении ХАП/СХТБ как самостоятельно так и в качестве фонового фактора [7].

Совокупные данные показывают, что у пациентов с ХАП/СХТБ снижается качество эякулята. В различных исследованиях сообщалось об изменениях спермы у пациентов с ХАП/СХТБ по сравнению со здоровыми [8, 9]. Систематический обзор и метаанализ 999 пациентов с ХАП/СХТБ и 455 контрольных пациентов из 12 независимых исследований показалиявное негативное влияниеэтого синдрома на основные параметры качества спермы (кон-центрация,прогрессивная подвижностьи морфология) [9].

Для лечения ХАП/СХТБ доступно несколько методов, которые включают антибиотики, противовоспалительные средства, α-блокаторы, экстракты пальмы ползучей с витаминами группы В, массаж предстательной железы, антидепрессанты и иглоукалывание [10–13]. Не подлежит сомнению,чтостандартная терапия ХАП/СХТБ при нарушении репродуктивной и копулятивной функции должна быть комплексной, приводить к улучшению кровотока в ткани железы, обеспечивая все необходимые условия для восстановления параметров эякулята.

Одним из методов, применяемых для лечения ХАП/ СХТБ, являются респираторные тренировки дыхательным тренажером «Карбоник» (рис. 1). Эта методика приборных упражнений,разработанная профессором В.П. Куликовым провоцирует дозируемый прирост концентрации СО 2 во вдыхаемом воздухе, следствием которого является гиперкапническая гипоксия (ГГ) в системном кровотоке. ГГ опосредованно индуцирует ангиогенез и обеспечивает значимый прирост показателей микроциркуляции в органах

Рис. 1. Респираторный тренажер пятого поколения «Карбоник», обеспечивающий плавное дозированное насыщение СО 2 в альвеолярных газах

Fig. 1. Respiratory simulator of the fifth generation «Carbonic», which provides a smooth dosed saturation of CO2 in the alveolar gases исистемах,втомчисле ив сосудистом руслеобластималого таза [14]. Комплексная терапия при ХАП/СХТБ, дополненная тренировками на дыхательном тренажере «Карбоник» опосредованновлияет на клиническое течениезаболевания улучшаямикроциркуляцию,тем самымуменьшаявыражен-ность болевой и дизурической симптоматики [15].

Цель исследования. Оценить влияние эффекта гиперкапнической гипоксии на репродуктивную и копулятивную функции мужчин в комплексном лечении ХАП/СХТБ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включены мужчины среднего возраста (30-40 лет). На первичном приеме 24 пациента обратились к урологу-андрологу по поводу отсутствия зачатия вбракевтечение12 месяцев и более. Кроме вопросов, связанных с отсутствием зачатия в браке, пациенты предъявляли жалобы на болевой синдром в области промежности и в нижних отделах живота, и на нарушение мочеиспускания, которое выражалось в его затруднении, нок-турии и поллакиурии.

Критерии включения:

• •    мужчины в возрасте от 30 до 40 лет;

• •    отсутствие зачатия в браке не менее 12 месяцев;

• •    отсутствие «женского» фактора бесплодия;

• •    нарушение репродуктивной и копулятивной функций и наличие патоспермии;

• •    симптомы ХАП/СХТБ, болезненность предстательной железы при пальцевом ректальном исследовании, ультразвуковые признаки диффузно-неоднородных изменений структуры предстательной железы, наличие кальцинатов по данным трансректального ультразвукового исследования.

Критерии исключения:

• •    хронический бактериальный простатит. Всем пациентам выполнена микроскопия секрета предстательной железы, бактериологический посев эякулята;

• •    другие причины патоспермии (инфекционный фактор, гормональные нарушения, иммунное бесплодие, наследственные заболевания, варикоцеле, патологии органов мошонки и т.д.);

• •    патологические состояния органов мочеполовой системы, связанные с полинейропатией;

• •    сопутствующая патология, требующая постоянный прием лекарственных препаратов;

• •    хронические заболевания в стадии обострения;

• •    декомпенсация функции почек, печени и других жизненно важных органов;

• •    инфекционные заболевания (гепатиты В, гепатит С ВИЧ);

• •    онкологические заболевания.

Исследуемые пациенты рандомным образом разделены на 2 группы по12 человек. Обе группы пациентов получали фенотипически направленную патогенетическую и симптоматическую терапию:

• 1.    При наличии нарушения мочеиспускания был назначен альфа-адреноблокатор по 10 мг утром в течение 30дней. Выбирался препарат с наименьшимвлиянием на эякуляторную функцию в виде ретроградного семяизвержения.

• 2.    Несмотря на негативное влияние нестероидных противоспалительных средств (НПВС) на параметры спермограммы с целью купирование болевого синдрома коротким курсом были назначены ректальные свечи с лекарственным средством – Диклофенак. Курс лечения – 100 мг1 раз в день ректально, 5–7 дней. Допускался ситуационный прием НПВС при периодическом характере болевого синдром, но не более 100 мг в сутки.

• 3.    Согласно современным клиническим российским и европейским рекомендациям назначен длительный прием таблетированного антибактериального препарата Левофлоксацин 500 мг 1 раз в день – 6 недель [16].

• 4.    Сцелью стимуляциисперматогенеза на3месяцабыла назначена антиоксидантная терапия: L-карнитин по 2000 мг в сутки per os, тиоктовая кислота 600 мг в сутки per os.

Пациенты II группы,помимо стандартной терапии, вы-полнялиупражнения на респираторномтренажере «Карбо-ник»,тем самым, обеспечиваягиперкапническую гипоксию. Курс составлял 10 дыхательных тренировок по авторской методике В.П. Куликова: первый день —10минут, второй — 15 минут, третий и последующие — по 20 минут в день [14]. Учитывая, что сперматогеннный пул обновляется каждые 3 месяца, курс лечения составил10 дней1 раз в месяц.

Каждому мужчине велся мониторинг (заполнялись анкеты) основных клинико-анамнестических данных, результатов выполненных диагностических методов обследования. По ходу исследования в течение трех консультаций пациентов (до лечения, через 30дней от началалече-ния и через 90 дней от начала лечения) выполняли опрос жалоб и анамнеза, физикальный осмотр,оценку выраженности симптоматики хронического простатита при помощи опросника NIH-CPSI, мониторинг копулятивной функции мужчин осуществлялся при помощи шкалы количественной оценки копулятивной функции (МКФ), созданной О.Б. Лораном и А.С. Сегалом и Международного индекса эректильной функции (MIEF-5).

Всем пациентам выполнялось пальцевое ректальное исследования, в ходе которого оценивались следующие параметры: размер, форма,четкостьграниц иконтуров, консистенция, симметричность,очаговыеуплотнения. Особое внимание уделялось наличию неоднородной структуры и болезненности.

Репродуктивная функция исследуемых мужчин оценивалась при помощи спермограммы, которая выполнялась по стандартам ВОЗ 2010. В исследование включены основные параметры спермограммы: концентрация, прогрессивная-подвижность, морфология сперматозоидов. Помимо вышеперечисленных показателей, дополнительно выполнялся тест фрагментации ДНК сперматозоидов по методике TUNEL.

экспериментальная и клиническая урология

По показаниям, выполнялись дополнительные лабораторные и инструментальные исследования (гормональный профиль, генетические тесты, МАР-тест ультразвуквое исследование органов мошонки и др.) с целью исключения других факторов бесплодия.

Статистической обработка осуществлялась на основании установленной цели исследования и типа собранных величин. Проводился анализ средних арифметических величин выборок. Для нормального распределения признака применялся парный t-критерий Стьюдента. При получении ненормального распределения признака применяли непараметрический U-критерий Манна – Уитни При. Поправку Йейтса использовалась для малых частот (менее 10), методФишера – причастотах меньше 5. Статистическая значимость оценивалась при значении p <0,05. Применялась автоматическая обработка данных при помощи компьютерных программ Statistica 6.0 Excel 2007.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Произведен сравнительный анализ полученных результатов исследований двух групп наблюдаемых пациентов с ХАП/СХТБ и 12 здоровых мужчин. Сравнение базировалось на анализе динамических изменений симптоматики, основных параметрах спермограммы.

Клиническую эффективность проводимого лечения оценивали на основании суммарного мониторинга симптомов при ХАП/СХТБ. Заполненные анкеты, анализировались до назначенного лечения, через 30 и 90 дней от начала лечения.

Одним из критериев эффективности проводимой терапии явилась оценка бальной шкалы NIH-CPSI, характеризующая степень выраженности болевой и дизу-рической симптоматики ХАП. Через 1 и 3 месяца после лечения, во всех группах пациентов отмечалось уменьшение или купирование болевого синдрома и дизуриче-ских явлений, что является закономерным действием медикаментозной терапии. Однако наиболее заметный эффект был у больных II группы, которые получали терапию с влиянием гиперкапнической гипоксии (табл.1).

Поданнымрезультатованкетирования MIEF-5 иМКФ исходно у больных ХАП/СХТБ выявлено нарушение копулятивной функции. Это выражалось в слабости эрекции снижении количества половых актов, преждевременной эякуляции или чрезмерных трудностях в достижении оргазма. Спустямесяцпослелечения, статистическизначимых изменениймежду I и II группой не выявлено.Через3месяца после лечения, во II группе отмечается статистически значимое улучшение составляющих копулятивного цикла. У пациентов I группы клинически-значимый эффект от проводимой терапии менее выражен (табл. 2 и3).

Таблица 1. Сравнительная оценка выраженности симптоматики хронического абактериального простатита по опроснику NIH-CPSI (баллы)

Table 1. Comparative evaluation of the severity of symptoms of CP/CPPS according to the NIH-CPSI questionnaire (points)

Группа Group	Боль Pain	Дизурия Dysuria	Качество жизни The quality of life	Индекс выраженности симптомов Symptom Severity Index	Общая сумма баллов Total points
Здоровые мужчины Healthy men	0,5 ± 0,3	0	1,3±0,4	0,5±0,3	1,8±0,7
До лечения / Before treatment
Группа I	8,8±0,6	7 ± 0,4	6,5 ± 0,6	16,08 ± 0,9	22,5 ± 1,5
Group I	pк<0,05	pк<0,05	pк<0,05	pк<0,05	pк<0,05
Группа II	8,7±0,8	6,6 ± 0,5	6,4 ± 0,6	15,01± 1,01	21,8± 1,58
Group II	p1>0,05	p1>0,05	p1>0,05	p1>0,05	p1>0,05
	pк<0,05	pк<0,05	pк<0,05	pк<0,05	pк<0,05
Через 30 дней от начала лечения / 30 days after the start of treatment
Группа I Group I	5,9±0,67	3,25±0,46	4,6 ± 0,63	9,16 ± 1,05	13,75 ± 1,62
Группа II	2,9±0,39	1,3±0,3	1,9 ± 0,28	4,3 ± 0,5	6,25 ± 0,68
Group II	p1<0,05	p1<0,05	p1<0,05	p1<0,05	p1<0,05
Через 90 дней от начала лечения / 90 days after the start of treatment
Группа I Group I	6,8±0,45	5,4±0,48	4,9 ± 0,33	12,25 ± 0,6	17,1 ± 0,8
Группа II	1,8±0,16	1,08±0,2	1,25 ± 0,21	2,9 ± 0,19	4,1± 0,36
Group II	p1<0,05	p1<0,05	p1<0,05	p1<0,05	p1<0,05

Примечание: pк – уровень значимости различий при p <0,05 с группой здоровых мужчин; p1- уровень значимости различий с показателем 1 группы

Note: pk – significance level of differences at p <0.05 with a group of healthy men; p1 – level of significance of differences with the indicator of group number 1

Таблица 2. Сравнительная оценка выраженности эректильной дисфукнции при хроническом абактериальном простатите по опроснику MIEF – 5 (баллы)

Table 2. Comparative evaluation of the severity of erectile dysfunction in CP/CPPS according to the MIEF-5 questionnaire (points)

Группа Group	До лечения Before treatment	Через 30 дней от начала лечения 30 days after the start of treatment	Через 90 дней от начала лечения 90 days after the start of treatment
Группа I Group I	15,6 ± 1,5 pк<0,05	15,8 ± 1,4	17 ± 0,9
Группа II Group II	16,9 ± 1,1 p1>0,05 pк<0,05	17 ± 1,3 p1>0,05	21,25 ± 0,7 p1<0,05
Здоровые мужчины Healthy men	22,8 ± 0,4

Примечание: pк – уровень значимости различий при p <0,05 с группой здоровых мужчин; p1- уровень значимости различий с показателем 1 группы

Note: pk – significance level of differences at p <0.05 with a group of healthy men; p1 – level of significance of differences with the indicator of group number 1

Анализ основных показателей спермограммы на фоне назначенной терапиипоказал их зависимость от характера проведенноголечения. Спустя 3 месяца было отмечено, что основные показатели спермограммы (концентрация сперматозоидов, прогрессивная подвижность, нормальная морфология, индекс фрагментации ДНК сперматозоидов) y всех пациентов отличались от исходных значений в сторону улучшения. Однако у пациентов II группы, которым медикаментозная терапия была дополнена эффектом гиперкапнической гипоксии, параметры спермограммыока-зались существенно выше (рис. 2).

До лечения, среднее значение концентрации сперматозоидов у пациентов I группы составило 15,3±1,6 млн/мл а у пациентов II группы – 16,8±2,2 млн/мл. Через месяц после начала лечения существенной разницы замечено не было. Через 3 месяца после лечения, концентрация сперматозоидов у пациентов II группы была статистически выше ( p <0,05), чему пациентов I группы, которые получали толькомедикаментознуютерапию (31,8±2,5 млн/мл против 21,1±2,16 млн/мл).

Исходные показатели прогрессивной подвижности сперматозоидов у пациентов I группы составило 24±2,6%, а у пациентов II группы 23,25±2,9%. Через 3 месяца после лечения данный параметр спермо-граммы оказался статистически достоверно ( p <0,05) выше у пациентов II группы и составил 38,4±1,9% против 31,4±2,2% пациентов I группы.

У всех пациентов, включенные в исследование, выявлено снижение процента морфологически нормальных сперматозоидов. У пациентов I группы данный показатель составил 2,1±0,17%, у пациентов II группы – 2,5±0,29%. Через 3 месяца наблюдения отмечено, что у 8 (66%) пациентов II группы, получающих дыхательные тренировки с эффектом гиперкапнической гипоксии более 4% сперматозоидов имели нормальную морфологию, что является нормой по критериям ВОЗ 2010. В I группе только 3 пациента (25%) достигли должного значения морфологически нормальных сперматозоидов. Средний показатель морфологически нормальных сперматозоидов составил 4,6 ± 0,6% против 3,1 ± 0,32% во II и I группе соответственно (p<0,05).

В ходе обследования у 16 пациентов из24 (66,6%), выявлен повышенный уровень фрагментации ДНК сперма-тозоидов.Значение варьировало от 15до 30%, что расценивается как умеренное повышение индекса фрагментации ДНКсперматозоидов.Данное явление наблюдалосьу 8 пациентов в I группе и 8 пациентов II группы. Спустя 3 месяца после лечения, у всех 8 пациентов II группы данный показатель составил менее 15%, что является нормой, тогда как только у 2-х пациентов I группы, данный показатель сумел преодолеть минимальный порог. Среднее значение индекса фрагментации ДНК пациентов II группы составило 7,8 ± 1,3% против 12,25 ± 0,6 % у пациентов I группы ( p <0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее исследование включены пациенты первично обратившиеся по поводу недостаточности репродуктивной функции и трудностями зачатия в браке. Нередко в ходе сбора жалоб и анамнеза у данной категории больных выявляется хронический болевой симптом в области малого таза, дизурия, нарушение эректильной и эякуляторный функции, что говорит о наличии ХАП/СХТБ. Предполагаемые на сегодняшний день теории развития ХАП/СХТБ сведены к застойному нарушению микроциркуляции в области сосудистой сети простато-везикулярного комплекса [17]. Затянувшиеся

Таблица 3. Сравнительная оценка копулятивной функции при хроническом абактериальном простатите по опроснику МКФ баллы) Table 3. Comparative evaluation of copulatory function in CP/CPPS according to the ICF questionnair (points)

Группа			Составляющая копулятивного цикла Components of the copulatory cycle				Состояние копулятивной функции в целом	Общая сумма баллов
Group	Психическая Mental	Н	ейрогуморальная Neurohumoral	Эрекционная Erection		якуляторная Ejaculation	The state of the copulative function in general	Total points
Здоровые мужчины Healthy men	9,08±0,22	12,5±0,58		11,8±0,62	12,1± 0,66		12±0,6	57,5±1,3
До лечения / Before treatment
Группа I Group I	7,5±0,37	9,9± 0,7 pк<0,05		9,25 ± 0,68 pк<0,05	9 ± 0,65 pк<0,05		9,08±0,6 pк<0,05	44,75±2,3 pк<0,05
Группа II Group II	7,4±0,5	8,5± 0,8 P1>0,05 Pк<0,05		8,4 ± 1,04 P1>0,05 Pк<0,05	7,9± 0,7 P1>0,05 Pк<0,05		8,25±0,7 P1>0,05 Pк<0,05	40,5±3,08 P1>0,05 Pк<0,05
Через 30 дней от начала лечения / 30 days after the start of treatment
Группа I Group I	8,08±0,28	9,75±0,59		9,3 ± 0,8	10,3 ± 0,72		9,8 ± 0,59	47,3±2,2
Группа II Group II	8,1±0,38	10,8±0,8 p1>0,05		11,08 ± 0,78 p1>0,05	10,4 ± 0,8 p1>0,05		10,75 ± 0,61 p1>0,05	51,25±2,2 p1>0,05
Через 90 дней от начала лечения / 90 days after the start of treatment
Группа I Group I	8,7±0,7	9,3±0,8		9,25 ± 0,62	9,5 ± 0,64		9,6 ± 0,57	45,8±1,8
Группа II Group II	9,1±0,3	12,75±0,5 p1<0,05		11,0 ± 0,56 p1<0,05	11,9 ± 0,63 p1<0,05		11,8± 0,65 p1<0,05	56,8±2,03 p1<0,05

Примечание: pк – уровень значимости различий при p <0,05 с группой здоровых мужчин; p1- уровень значимости различий с показателем 1 группы

Note: pk – significance level of differences at p <0.05 with a group of healthy men; p1 – level of significance of differences with the indicator of group number 1

экспериментальная и клиническая урология

до лечения через 30 дней через 90 дней after 60 days after 60 days befor treatment   after 30 days befor treatment   after 30 days

I группа I group II группа II group

Рис. 2. Изменение основных показателй спермограммы, индекса фрагментации ДНК сперматозоидов у больных ХАП/СХТБ, p < 0,05 Fig. 2. Changes in the main indicators of the spermogram, the index of sperm DNA fragmentation in patients with CP/CPPS, p < 0.05

длительно текущий ХАП/СХТБ у многих пациентов приводит к возникновению склеротических изменений в ткани предстательной железы, что ухудшает проникновение в нее лекарственных средств и значительной степени затрудняет назначенное лечение, что диктует дополнять консервативную терапию различными физиотерапевтическими методами [18]. На фоне ХАП/СХТБ отсутствие зачатия в браке может быть обусловлено не только нарушением сперматогенеза, но в трудностях достижения адекватной эрекции, совершение достаточного количества половых актов, психологическими барьерами,чтобыло показано в данном исследовании.

Несомненно, длительно текущий ХАП/СХТБ вызывает патоспермию, что значимо снижает вероятность естественного зачатия. Немало работ посвящено изучению влияния ХАП/СХТБ на основные показатели спермо-граммы (концентрация, прогрессивнаяподвижность, морфология), что обусловлено нарушением как гемодинамики и микроциркуляции в малом тазу, так аутоиммунным повреждением сперматозоидов.

Роль фрагментации ДНК в снижении фертильности мужчин в настоящее время обсуждается все больше и больше. Наряду с другими показателями, индекс фрагментации ДНК является важным маркером нарушения фертильности у мужчин и может в значительной мере влиять на зачатие в естественном цикле и эффективность вспомогательных репродуктивных технологий. Окислительный стресс — ведущий механизм в нарушении целостности ДНК мужских половых клеток [19].

Данное исследование показало, что лечение ХАП/ СХТБ способно не только улучшить основные показатели спермограммы, но привести в должное состояние копулятивную функцию мужского организма. Однако эффект гиперкапнической гипоксии, который системно, в том числе и в органах малого таза, способен значимо улучшить гемодинамику и микроциркуляцию, оказывает более положительное влияние на репродуктивную, эректильну и эякуляторную функциимужчины [15].Учитывая, чтоповышен-ныйуровень фрагментацииДНК сперматозоидов,является косвенным признаком окислительного стресса, результаты исследования показали, что, вероятнее всего эффект гиперкапнической гипоксии способен снижать свободно-радикальную нагрузку и тем самым обеспечивать достижение нормальных значений индекса фрагментации ДНК сперматозоидов.

ВЫВОДЫ

ХАП/СХТБ оказывает негативное влияние не только на качество жизни, вызывая болевой синдром и дизурию, но и влияет на оплодотворяющую способ- ность мужского организма. Это выражается в возникновении патоспермии, снижении потенции, способности в совершении адекватного количества половых актов. Лекарственная терапия способствует уменьшению клинических проявлений ХАП/СХТБ, а также приводит к улучшению репродуктивной и копулятивной функций. Комплексная терапия, дополненная дыхательным тренажером «Карбоник», в большей степени оказывает положительное влияние на основные параметры спермограммы, улучшая при этом эректильную и эякуляторную функции.