Влияние гипогликемической терапии на функцию почек у больных с диабетической нефропатией

DIABETIK NEFROPATIYA BILAN OGʻRIGAN BEMORLARDA GIPOGLIKEMIK TERAPIYANING BUYRAK FAOLIYATIGA TA’SIRI

2 tur qandli diabet kasalligi butun dunyo boʻylab sogʻliqni saqlash tizimida global muammolaridan biri hisoblanadi. Qandli diabetning muhim mikrovaskulyar asoratlaridan biri diabetik nefropatiya (DN) boʻlib, u 2-tur diabetning 40-60% da rivojlanadi. Maqsad: diabetik nefropatiya bilan ogʻrigan bemorlarda gipoglikemik terapiyaning buyrak funksiyasiga taʼsirini oʻrganish. Tadqiqotga 2-tur diabetga chalingan 120 nafar bemor ishtirok etdi, ularning oʻrtacha yoshi 60,1±7,6 tashkil qildi. Shuni koʻrsatdiki, DN 1 (C1, A1) normoalbuminuriya bilan ogʻrigan bemorlarda iDPP-4 va iSGLT-2 guruh preparatlari buyraklarning funktsional va strukturaviy holatining asosiy koʻrsatkichlariga bir tomonlama ijobiy taʼsir koʻrsatdi. Shunday qilib, kuzatuvning 6-oyining oxiriga kelib, iDDP-4 gipoglikemik terapiyaning bir qismi sifatida qabul qilgan bemorlar guruhida ham, iSGLT-2 qabul qilgan bemorlar guruhida ham kreatinin darajasi va oʻrtacha hisoblangan KFTcr boshlangʻich daraja bilan solishtirish mumkin edi (92,20). DN1+S guruhida 93 ,31±4,61 ml/min/1,73m2-ga nisbatan ±4,41 va DN1+E guruhida 92,5±5,41 ga nisbatan 93,12±5,67 ml/min/1,73m2-ga nisbatan). iDPP-4 va empagliflozin preparatlari diabetik nefropatiyaning ogʻirligidan qatiy nazar, 2-tur diabet bilan ogʻrigan bemorlarda uglevod almashinuvining asosiy koʻrsatkichlari va maqsadli HbA1c darajasiga erishish boʻyicha bir tomonlama, taqqoslanadigan taʼsirga ega.

Kalit soʻzlar: qandli diabet, diabetik nefropatiya, gipoglikemik dorilar.

Поражение почек при сахарном диабете (СД) 2 типа является одним из значимых осложнений этого заболевания. Есть мнение, что успехи в ведении пациентов с сахарным диабетом в последние годы не снижают риск хронической болезни почек, но дают отсрочку в ее развитии [1]. Гликемический контроль остается главной целью терапии у пациентов с потенциальным развитием диабетической нефропатии. Ранняя диагностика и адекватная коррекция, достижения целевых значения гликемии при диабетической нефропатии способствует снижению прогрессирования болезни, отдалению развития терминальной стадии ХБП и в целом улучшает прогноз. Цель: Изучить влияние гипогликемической терапии на функцию почек у больных с диабетической нефропатией.

Материалы и методы: В исследование были включены 120 больных СД 2 типа, средний возраст которых составил 60,1±7,6лет. Критериями включения были: мужчины и женщины в возрасте от 35 до 65 лет с СД 2 типа с продольжительностью диабета до 10 лет и рСКФкр не менее 60 мл/мин/1,7м2. Согласно целям исследования больные с СД 2 типа на четыре подгруппы в зависимости от проводимой терапии: 1 группа (ДН1+С) 30 больных с СД 2 типа с ДН 1 (С1, А1), получавших в составе гипогликемической терапии получали ингибитор дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) препарат ситаглиптин (50мг); 2 группа (ДН1+Э) 30 больных с ДН 1 - получавшие ингибитор натрий-глюкозного котранспортёра 2 типа (иНГЛТ-2) препарат эмпаглифлозин (25мг); 3 группа (ДН2+С) 30 больных с ДН 2 – получавшие ситаглиптин; 4 группа (ДН 2+Э) – получавшие эмпаглифлозин. Динамическое наблюдение проводилось в конце 3-его и 6-го месяцев наблюдения.

Результаты и обсуждение: Механизм гипогликемического действия глифлозинов, в частности эмпаглифлозина, связан с ингибированием натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (iSGLT-2, иНГЛТ-2), активность которого возрастает при сахарном диабете, и, вследствие этого, повышается почечный порог глюкозы. В общей картине, по результатам исследований среднестатистическое уменьшение HbA1c по сравнению с плацебо равняется -0.7%, в то время как глюкоза уменьшающая возможность растет при наличии явной декомпенсации. Активная форма иНГЛТ-2 имеет активное состояние в течении продолжительного периода времени, в то время как явление ускользания остается главное проблемой для большинства глюкоза заменяющих препаратов [2]. Следует отметить, что препараты ситаглиптин и эмпаглифлозин, имея различные механизмы фармакодинамического действия, оказывают однонаправленное эффективное влияние на основные показатели углеводного обмена у больных СД 2 типа независимо от выраженности диабетической нефропатии.

Несмотря на определенные достижения и высокую эффективность сахароснижающей терапии в нормализации гликемии, у большинства больных сахарным диабетом 2 типа развивается диабетическая нефропатия. Поиск препаратов, обладающих наряду с сахароснижающим ещё и нефропротективным действием является одним из наиболее перспективных направлений современной медицины. В последнее годы появляются новые группы препаратов для лечения и контроля СД2, которые, несомненно, не только снижают уровень глюкозы в крови пациента, но и оказывают существенное влияние на различные звенья патогенеза осложнений сахарного диабета. [3,4]. В связи с этим, нами было изучено влияние препарата из группы ингибиторов дипептидилпептидазы-4 ситаглиптина и препарата из группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортёра 2 типа эмпаглифлозина на функциональную активность почек у больных сахарным диабетом 2 типа. Уровень цистатина С в крови у больных с ДН1 в обеих терапевтических группах снижался в среднем на 9% от исходного (p=0.08). Расчетная СКФцис была в обеих этих группах была также незначительно увеличена по сравнению с исходным уровнем (+8,4% и +9,5%, нд). Уровень мочевой кислоты имел тенденцию к снижению в обеих группах больных с ДН1. Результаты изучения биохимических показателей крови, характеризующих функцию почек у больных с ДН2 показали некоторое повышение сывороточного уровня креатинина и цистатина С в в группе ДН2+С (для обеих показателей +17,0% и +17,6%, соответственно), несмотря на адекватный контроль гликемии. СКФкр и СКФцис были снижены у больных, получавших ситаглиптин на 20,5% и 21,3% от исходного, p<0,05.

Следовательно, к концу 6-го месяца наблюдения у больных с ДН2 была установлена достоверная разница между двумя терапевтическими группами по показателям фильтрационной функции почек (p<0,05). Уровень мочевой кислоты в крови у больных с ДН достоверно снижался на фоне приема эмпаглифлозина (р <0,01), что возможно связано с улучшением метаболизма в целом, а также снижения реабсорбции уратов эпителием проксимальных канальцев, что ведет к снижению ее сывороточного уровня. Предположительно, механизм, с помощью которого иНГЛТ-2 уменьшают сывороточную мочевой кислоты, обусловлен работой почечного транспортера SLC2A9 (GLUT-9). Данный белок-переносчик экспрессируется в клетках проксимальных канальцев и собирательных трубочек, являясь котранспортером, и способствует реабсорбции глюкозы из просвета на обмен мочевой кислоты [5]. В крупном метаанализе 62 клинических исследований с применением иНГЛТ-2 было показано, что уровень мочевой кислоты в крови снижался примерно на 35-45 мкмоль/л, при этом эффект развивался быстро и сохранялся в течение всего периода лечения [6]. На фоне проводимых схем гипогликемической терапии у больных ДН1 (С1, А1) наиболее значимое изменение отмечалось по показателю альбуминурии и соотношения А/Кр (табл.5.5). Так, в группе ДН1+С регистрировалось снижение значения альбуминурии и А/Кр на 41,5% (нд) и на 24,6% (р<0,01), в группе ДН1+Э - на 46,4% и на 25% р<0,01, соответственно.

Другие мочевые маркеры почечного поражения также снижались в процессе лечения, хотя не достигали референсных значений. К концу периода наблюденияу больных ДН 1 при приеме изучаемых препаратов наиболее значимое достоверное снижение выделения с мочой было отмечено по показателю цистатина С (р<0,01 при приеме ситаглиптина и р<0,001 при приеме эмпаглифлозина), гамма-глутамилтрансферазы (р<0,05 при приеме ситаглиптина и р<0,01 при приеме эмпаглифлозина), и щелочной фосфатазы (р<0,001 для обеих терапевтических групп), лактатдегидрогеназы (р<0,01 для обеих терапевтических групп).

У больных с ДН 2 (С2, А2) к концу периода наблюдения также отмечается достоверное снижение уровня маркеров в моче, характеризующих поражение почек на фоне различных схем гипогликемической терапии. В то же время более выраженное снижение показателей альбуминурии (р<0,05), А/Кр (р<0,01), цистатина С (р<0,05) регистрировалось у больных с ДН2 на фоне применения эмпаглифлозина по сравнению с ситаглиптином. Эффективность изучаемых препаратов на выраженность ферментурии у больных с ДН2 была сопоставима: в обеих терапевтических группах регистрировалось достоверное снижение уровня ферментов в моче по сравнению с исходом (р <0,05 для показателей ГГТ, ЩФ и ЛДГ). По данным литературы в нескольких исследований было показано снижении альбуминурии на фоне приема иДПП-4 и иНГЛТ-2 [7,8]. Доказано, что ИДПП-4 ингибируют ферменты дипептидилпептидазу 4 типа увеличивая концентрации глюкагоноподобного белка-1. Увеличение концентрации глюкагоноподобного белка-1 равно регулировки выделения инсулина и глюкагона и повышение противовоспалительных причин в почечной ткани.

Плейтропное действие супрессоров ДПП-4 на почку может проявиться в силу понижения разрушения побочных субстанций с иммуностимулирующим, сосудосократительным натрийуретическим и антиоксидантным эффектом [9]. В ходе научного исследования в процессе которого был введен ситаглиптин крысам с СД2 типа было отмечено сидение концентрации глюкозы в крови, понижение степени структуры почек и тубулярного аппарата в частности, снижало пероксидацию жиров в почечной ткани с снижением выделения малондиалдегида [10]. Улучшение показателей функции почек при применении иНГЛТ-2 можно связать с тем, что эти препараты блокируют не только реабсорбцию глюкозы, но и натрия. Происходит повышение концентрации Na+ в первичной моче, что вызывает воздействие на ЮРА (macula densa) на уровне дистального канальца. Это, в свою очередь, приводит к высвобождению из клеток юкстагломерулярного аппарата аденозинтрифосфата, который расщепляется до аденозина. Аденозин воздействует ведет к снижению давления, почечном клубочке [11].

В качестве положительного эффекта иДПП-4 рассматривается снижение тубулотоксичности глюкозы и тубулярной гипертрофии вследствие снижения образования конечных продуктов гликирования и активных форм кислорода. Нами также была изучена динамика показателей внутрипочечной гемодинамики у больных с диабетической нефропатией на фоне проводимой терапии. У больных с ДН 1 индексы сопротивления сосудов почечной артерии и сегментарной артерии почек при применении препарата ситаглиптин через 6 месяце снижаются в среднем 7% (p=0.08 и p=0.10) и при применении эмпаглифлозина - на 9% (р< 0,05 и p=0.10) и практически достигают контрольных значений. У больных ДН 2 к концу всего периода наблюдения отмечалось достоверное снижение индекса сопротивления почечной и сегментарной артерии почек по сравнению с исходом на фоне обех схем гипогликемической терапии (р< 0,05), но не достигало показателей контрольной группы. Влияние на внутрипочечную гемодинамику изучаемых препаратов связано с их паллиативным эффектом на уровень давления в сосудах почек и улучшения эндотелия.

Эмпаглифлозин способствует повышению концентрацию натрия, активирует аденозин-зависимые пути, восстанавливает механизм канальцево-клубочковой обратной связи. Все эти механизмы приводят к снижению внутриклубочковой гипертензии [12]. Учитывая, что в течение исследования уровень контроля гликемии у больных с ДН значимо не отличался на фоне приема эмпаглифлозина и ситаглиптина, можно предположить независимое нефропротективное воздействие указанных препаратов. На сегодняшний день к клинической практике у пациентов с СД используют два ключевых маркера для диагностики ХБП – это определение альбуминурии и СКФ, рассчитанная по сывороточной концентрации креатинина.

Эти показатели используется также и для мониторинга ХБП на фоне проводимой терапии. В настоящем исследовании к концу 6-го месяца наблюдения наблюдалось достоверное снижение средних показателей микроальбуминурии у больных с ДН1 при включении в схему терапии препаратов приема эмпаглифлозина и ситаглиптина при сохранной функции почек. В то же время к концу 6-го месяца наблюдения у больных с ДН 2, получавших ситаглиптин, отмечалось снижение средних значений рСКФкр, что свидетельствует о прогрессировании функциональной недостаточности почек у данной категории больных. Больных со снижением СКФкр ниже 60 мл/мин/1,73м2 в группе больных ДН2 оказалось 9 больных (15%): в группе ДН2+С – 8 больных (26,6% из 30 больных), а в группе ДН2+Э –1 больной (3.3% из 30 больных) - хи2 = 6,41, р<0,05).

Заключение. Таким образом, современное управление СД 2 типа подразумевает охват множества терапевтических целей, направленных на предотвращение микро и макрососудистых осложнений этого заболевания. Важнейшим звеном терапии больных с ДН является применение сахароснижающих препаратов с доказанным нефропротективным эффектом.