Влияние негликозидной инотропной стимуляции и двойной нейрогуморальной разгрузки на выраженность дисфункции эндотелия и хронической ишемии головного мозга у пожилых больных инфарктом миокарда

Эндотелиальную дисфункцию считают ранним этапом, предшествующим появлению атеросклеротического поражения, а пожилой возраст сам по себе является фактором, приводящим к изменению эндотелия сосудов. Особенно это актуально для больных инфарктом миокарда (ИМ), у которых наблюдается прямая зависимость между возрастом и выраженностью угнетения эндотелий-зависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации [1]. Если в отношении ингибиторов ангиотензинпревраща-ющего фермента (иАПФ), кардиоселективных бета-блокаторов, антагонистов кальция 3-го поколения доказана способность благоприятно влиять на функцию эндотелия за счет общего для всех групп препаратов свойства препятствовать разрушению брадикинина, стимулирующего синтез оксида азота – эндотелиального релаксирующего фактора, то у больных пожилого возраста влияние комбинаций указанных групп препаратов в меньшей степени отражено в современной периодической печати [2]. Кроме того, не представлено данных о влиянии инотропного кальциевого сенситизатора – левосимендана – на функцию эндотелия у больных ИМ, осложненным сердечной недостаточностью. Особенности медикаментозного лечения больных с сочетанным ишемическим повреждением сердца и мозга связаны с наличием противоречий, оказывающих влияние на тактику лечения. Так, назначение бета-адреноблокаторов, иАПФ, диуретиков, требующееся при повреждении миокарда, резко уменьшает минутный объем крови, нарушает микроциркуляцию вследствие изменений гемокоагуляционных свойств крови, что в условиях нарушения мозгового кровообращения на фоне атеросклеротических изменений мозговых артерий усугубляет ишемию мозга. Для оценки степени выраженности ишемии головного мозга в настоящее время широко применяются удобные и простые в практическом применении тесты на цифровую последо- вательность (ТЦП) и тест оценки когнитивных нарушений (MMSF). Однако воздействие негликозидной инотропной стимуляции, находящей все большее применение у пожилых больных в связи с высокой частотой развития острой сердечной недостаточности при ИМ, на состояние мозгового кровообращения в настоящее время также мало изучено.

Цель исследования – изучение влияния инотропной стимуляции левосименданом в комбинации с двойной нейрогуморальной разгрузкой (бета-адреноблокаторы, иАПФ) на функцию эндотелия и выполнение тестов на цифровую последовательность и теста оценки когнитивных нарушений у больных ИМ пожилого возраста с признаками острой сердечной недостаточности.

Материал и методы

В исследование включили 38 больных пожилого возраста с клиническими, инструментальными признаками ИМ и острой сердечной недостаточности в сочетании с систолической дисфункцией левого желудочка в среднем на 5-е сутки от госпитализации. Не включали больных с тяжелой сопутствующей патологией, требующей дополнительной коррекции; с противопоказаниями для введения левосимендана (ЛС). Пациенты были рандомизированы в две группы, при этом в обеих группах проводили стандартную современную комбинированную консервативную терапию, включающую иАПФ и бета-адреноблокатор. Первая группа (n=20), кроме стандартной терапии, получала ЛС; пациенты второй группы (n=18) не получали ЛС и составили группу сравнения. Введение препарата осуществляли в условиях стационара в соответствии с показаниями и противопоказаниями по схеме, предложенной заводом-изготовителем: внутривенно вводили болюс из расчета 16 мкг/кг за 10 мин. При стабильных цифрах артериального давления начинали внутривенную инфузию ЛС со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. При необходимости скорость введения препарата уменьшали до 0,05мкг/кг/мин или увеличивали до 0,2 мкг/кг/мин. Средняя продолжительность инфузии 24,4 ч (от 15 до 61 ч). Во время инфузии осуществляли мониторное наблюдение электрокардиограммы, артериального давления, контролировали субъективную переносимость препарата. Помимо общепринятых инструментальных методов обследования всем больным проводили исследование функции эндотелия и тестирование. Для изучения функции эндотелия применялось дуплексное сканирование плечевой артерии (ПА), использовалась проба с реактивной гиперемией (РГ). Изменения диаметра плечевой артерии оценивались с помощью линейного датчика 7 МГц с дозированной решеткой ультразвуковой системы “Acuson 128XP/10c” под контролем электрокардиограммы. ПА (у всех пациентов измерения проводились на правой руке) лоцировалась в продольном сечении на 2–15 см выше локтевого сгиба. Исследование проводилось в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ допплеровского сдвига частот). В исходном состоянии измеряли диаметр плечевой артерии, максимальную систолическую и минимальную диастолическую скорости артериального кровотока. Проба с реактивной гиперемией плечевой арте- рии проводилась при давлении в манжете сфигмоманометра, превышавшем на 50 мм рт.ст. систолическое артериальное давление, в течение 3 мин. Сразу после сдувания манжеты в течение первых 10–15 с измеряли максимальную и минимальную скорости кровотока и диаметр артерии. Диаметр артерии измеряли на фиксированном расстоянии от анатомических маркеров с помощью измерителей ультразвукового прибора. Для каждого изображения анализировали 4 сердечных цикла, полученные данные усредняли. Эндотелийзависимая вазодилатация рассчитывалась как прирост диаметра плечевой артерии при пробе с РГ, выраженный в процентах [3]. Выполнение теста цифровой последовательности заключалось в следующем: испытуемого просят шариковой ручкой последовательно соединить цифры (от 1 до 25), беспорядочно изображенные на листке бумаги. Фиксируется время выполнения задания. Выполнение теста менее чем за 40 с является нормой, выполнение за 40–60 с – латентная стадия энцефалопатии; 61–90 с – I, I–II стадия; 91–120 с – II стадия; 121–150 с – III стадия; более 150 с – IV стадия энцефалопатии. Для оценки когнитивных нарушений применен опросник ММSF. Данный тест состоит из 6 пунктов, оценивающих ориентировку во времени, месте, восприятие информации (повторение 3 слов), концентрацию внимания, память и речевые функции. Результат теста получается путем суммирования результатов по каждому из 6 пунктов опросника. Максимально в этом тесте можно набрать 30 баллов, что соответствует наиболее высоким когнитивным способностям. Чем меньше результат теста, тем более выражен когнитивный дефицит [4].

Статистический анализ данных. Статистические расчеты производили на персональном компьютере с использованием программного пакета STATISTICA 6.0. Для оценки показателей до и после лечения применялись непараметрические критерии (Уилкоксона, Манна–Уитни). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты

Обе группы пациентов были сравнимы по возрасту, показателям внутрисердечной и внесердечной гемодинамики, степени выраженности когнитивной дисфункции. Исходная оценка функции эндотелия также не выявила исходных различий между группами (табл. 1). Все больные получали бета–адреноблокатор и иАПФ; кроме того, больные обеих групп получили ацетилсалициловую кислоту (100% – больные первой группы, и 95% – больные группы сравнения), нитраты (56 и 60% соответственно), мочегонные препараты (100 и 95%), статины (61,6 и 55%), антикоагулянты по показаниям.

Учитывая степень прироста диаметра ПА в фазу реактивной гиперемии, у больных обеих групп наблюдали выраженную дисфункцию эндотелия. На 3–4-е сутки после введения ЛС проводили повторное исследование функции эндотелия и тестирование (в группе сравнения – спустя 3–4 суток после первичного обследования, на фоне стандартной терапии). Регистрировали достоверное увеличение эндотелийзависимой вазодилатации после введения ЛС, при этом величина прироста диаметра ПА в этой группе в среднем составила более 10% (табл. 2), тог- раженности ишемии головного моз-

Таблица 1

Характеристика групп

Параметры	Группа левосимендана, n=20	Группа сравнения, n=18
	Мера, медиана, интерк	вартильный размах
Возраст	66,05; 65,5; 62–71,5	65,8; 68, 61–72
Конечный систолический размер ЛЖ	5,28; 5,3; 5–5,5	5,4; 5,6; 5–5,8
Фракция выброса	36,3; 34,5; 30–45	37,3; 8; 31–43
Конечный систолический объем ЛЖ	138,4; 143; 119–150	134,5; 130; 119–160
Левое предсердие	4,92; 4,7; 4,5–5	4,89; 4,6; 4,3–5,1
Правый желудочек	2,04; 1,9; 1,7–2	1,99; 1,8; 1,7–1,9
Систолическое давление в легочной артерии	43,7; 42,5; 38,5–51,5	40,7; 40,7; 37–45
Максимальная V в правой ВСА	55,7; 56; 53–62	58,5; 57; 54–61
Средняя V в правой ВСА	27,9; 28,5; 22–33	30,3; 30; 28–33
Максимальная V в левой ВСА	59,9; 54,5; 48–78	60,5; 56; 55–70
Средняя V в левой ВСА	31; 31; 26–37	33; 32; 29–35
MMSF (баллы)	22,2; 23; 19,5–24,5	22,8; 24; 21–25
ТЦП (с)	74,2; 72,5; 59,5–89	72,2; 67; 57–80

Прирост показателей ( ∆ , %)

Прирост V в ПА в фазу РГ	+64,5	+60,3
Прирост D в ПА в фазу РГ	+7,7	+8,54

Примечание: все межгрупповые различия статистически незначимы; ЛЖ – левый желудочек; V – скорость, D – диаметр.

Таблица 2

Изменения параметров кровотока плечевой артерии (группа ЛС)

Параметр	До введения ЛС	После введения ЛС	р
	Мера; медиана, интерквартильный размах
Максимальная V в ПА до компрессии	48,8; 41; 35–47	57; 52; 40–70	0,03*
D ПА до компрессии	0,44;0,42; 0,4–0,47	0,46; 0,44; 0,42–0,5	0,06
Максимальная V в ПА после компрессии	77,2; 72,5; 52–81	84,5; 73,5; 60–86	0,01*
(фаза РГ) D ПА после компрессии (фаза РГ)	0,47; 0,45; 0,45–0,51	0,53; 0,52; 0,5–0,53	0,01*

Прирост показателей ( ∆ , %)

Прирост скорости	+64,5	+54,1	0,9
Прирост диаметра	+7,7	+15,6	0,004*

Примечание: * – различия статистически значимы (р<0,05).

Таблица 3

Изменения параметров кровотока плечевой артерии (группа сравнения)

Параметры	2–3-и сутки	10–12-е сутки	р
	Мера, медиана, интерквартильный размах
Максимальная V в ПА до компрессии	50,2; 44; 38–49	50,4; 47; 39–48	0,9
D ПА до компрессии	0,43;0,44; 0,4–0,46	0,43; 0,43; 0,4 –0,47	0,51
Максимальная V в ПА после компрессии	78,5; 76; 53–81	77,8; 75; 59–80	0,4
(фаза РГ)
D ПА после компрессии (фаза РГ)	0,46; 0,45; 0,45–0,49	0,47; 0,48; 0,44–0,5	0,12
Прирост V ( ∆ , %)	+60,3	+49	0,8
Прирост D ( ∆ , %)	+8,54	+8,53	0,9

Примечание: все различия статистически незначимы (р>0,05).

га в виде статистически значимого увеличения количества баллов при выполнении теста оценки когнитивных нарушений и уменьшения времени выполнения теста цифровой последовательности (табл. 4). В группе сравнения как положительной, так и отрицательной динамики по результатам повторного тестирования продемонстрировано не было (табл. 5).

Обсуждение

Известно, что главный механизм действия кальциевых сенситизаторов, в том числе и ЛС, – увеличение чувствительности миофибрилл к кальцию, который связан с тропонином С, что ведет к увеличению сократимости при его низких концентрациях. Вместе с тем в последнее время появляются все новые данные о других механизмах его действия. В частности, обнаружено, что ЛС открывает адено-зинтрифосфат-зависимые калиевые каналы в гладких мышцах с расширением вен и артерий, включая коронарные. Вероятно, именно этим вазодилатирующим эффектом и объясняется более выраженный прирост диаметра в плечевой артерии после введения ЛС в фазу реактивной гиперемии при исследовании эндотелийза-висимой вазодилатации. В пользу этого свидетельствуют и полученные нами ранее данные об уменьшении выраженности легочной гипертензии после введения ЛС у пациентов пожилого возраста [5]. Не исключены и другие механизмы реализации этого эффекта, в частности, препятствование разрушению брадикинина, однако для подтверждения этого предположения необходимы дальнейшие исследования. Небезынтересен факт отсутствия статистически значимых изменений прироста диаметра в ПА в группе “стандартной” терапии, учитывая то, что пациенты получали препараты, обладающие положительным влиянием на функцию эндотелия. Возможное объяснение этому – небольшой про-

да как в группе сравнения (табл. 3) статистически достоверных изменений до и после введения ЛС не наблюдалось. Показатель прироста диаметра ПА у этих пациентов остался, как и при исходном его измерении, менее 10%.

При повторном тестировании в группе пациентов, получивших ЛС, также было выявлено уменьшение вы-

межуток времени между первичным и повторным исследованием эндотелиальной функции на фоне замедления процессов метаболизма, характерного для пожилого возраста и связанного с этим недостаточно быстрого развития эффекта ингибиции разрушения брадикинина у таких больных. Возможно, имело место “ускользание” вышеуказанного свойства иАПФ и бета-адреноблокаторов на фоне их длительного предшествую-

Таблица 4

Динамика результатов тестов на цифровую последовательность и оценку когнитивных нарушений (группа ЛС)

Параметры	До введения ЛС	После введения ЛС	р
	Мера, медиана, интерквартильный размах
MMSF ТЦП	22,2; 23; 19,5–24,5 74,2; 72,5; 59,5–89	23,45; 24; 22–25 67,6; 67; 60–75,5	0,004* 0,006*

Примечание: * – различия статистически значимы (р<0,05).

головного мозга). Учитывая неизбежную компрометацию мозгового кровотока при развитии острой сердечной недостаточности, что особенно актуально для пожилых больных, часто с уже исходно имеющейся цереброваскулярной патологией, эффект улучшения мозгового кровотока при введении ЛС для пожилых пациентов более чем благоприятен.

Таблица 5

Динамика результатов тестов на цифровую последовательность и оценку когнитивных нарушений (группа сравнения)

Параметры	2–3-и сутки	10–12-е сутки	р
	Мера, медиана, интерквартильный размах
MMSF	22,8; 24; 21–25	22,9; 23;21–25	0,7
ТЦП	72,2; 67; 57–80	73,3; 75; 66–80	0,4

Примечание: различия незначимы (р>0,05).

3. щего приема до развития острой коронарной патологии, что также характерно для пожилых больных.

Улучшение результатов выполнения тестов, характе- _4. ризующих выраженность ишемии головного мозга, свидетельствует, учитывая основной механизм действия ЛС – инотропный, – об улучшении мозгового кровотока. 5. Частично это подтверждается увеличением скорости кровотока по внутренним сонным артериям после инфузии ЛС, констатированным в предыдущих исследованиях [5]. Для более наглядного подтверждения этого нами планируется применение методов нейровизуализации (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография