Влияние норадреналина на сократимость миокарда у крысят с хронической блокадой триптофангидроксилазы в эмбриональном периоде онтогенеза
Автор: Недорезова Р.С., Файзрахманов Р.Н., Нигматуллина Р.Р.
Статья в выпуске: 2 т.250, 2022 года.
Бесплатный доступ
Исследовали влияние блокатора фермента синтеза серотонина пара-хлор-фенилаланина (PCPA) в эмбриональном периоде онтогенеза на реакцию силы сокращения миокарда левого желудочка на норадреналин в раннем постнатальном онтогенезе крысят в возрасте 7 и 14-дней. Установили, что у крысят с блокадой синтеза серотонина в эмбриональном периоде онтогенеза на 50 и 30% снижена сила сокращения миокарда левого желудочка, а также реакция силы сокращения миокарда на норадреналин меньше в 2-8 раз по сравнению с контрольной группой в 7- и 14-дневном возрасте.
Сила сокращения миокарда, онтогенез, механизмы регуляции, норадреналин, серотонин
Короткий адрес: https://sciup.org/142234476
IDR: 142234476
Текст научной статьи Влияние норадреналина на сократимость миокарда у крысят с хронической блокадой триптофангидроксилазы в эмбриональном периоде онтогенеза
Триптофангидроксилаза – это скорость, лимитирующая специфический фермент синтеза серотонина [7, 11]. Доказано влияние 5-НТ как на формирование сердечно-сосудистой системы в эмбриональном периоде [4, 6, 9,10], так и на функции сердца в различные периоды постнатального онтогенеза [3, 5, 6, 9, 10]. Выключение активности трипфтофангидроксилазы введением парахлор-фенил-аланина (РСРА) приводит к снижению концентрации серотонина в крови [1]. Установлено, что активация серотонином 5-НТ2 рецепторов и норадреналином альфа1-адренорецепторов приводит к образованию одних и тех же вторичных посредников в кардиомиоцитах, что приводит к повышению силы сокращения миокарда [2].
Несмотря на то, что 5-HT относится к важнейшим сигнальным молекулам, участвующим в регуляции развития сердечно-сосудистой системы, до сих пор практически отсутствуют данные о влиянии снижения его концентрации в эмбриональном периоде развития на адренергическую регуляцию инотропной функции сердца в раннем постнатальном онтогенезе.
Цель: изучение влияния блокады триптофангидроксилазы в эмбриональном периоде на реакцию силы сокращения миокарда на норадреналин в раннем постнатальном онтогенезе крыс.
Материал и методы исследований. Исследование проведено на беременных самках крыс линии Вистар и их потомстве в возрасте 7 и 14 дней. Беременным самкам, начиная с 11 дня беременности в течение 10 дней, внутрибрюшинно вводили: 1 группе (эксперимент) – блокатор синтеза серотонина РСРА (p-chlorophenylalanine; Sigma) в дозе 100 мкг/кг; 2 группе (контроль) – в те же сроки и в том же объеме физиологический раствор. У потомства каждой группы в возрасте 7 и 14 дней проводили исследование инотропной функции миокарда. Животные содержались в условиях вивария, при свободном доступе к пище и воде.
Сократимость миокарда в эксперименте in vitro изучали на полосках миокарда левого желудочка. Эксперименты проводились на установке PowerLab (ADInstruments), датчик силы MLT 050/D (ADInstruments). В качестве наркоза использовали 25% раствор уретана (Sigma) из расчета 800 мг/кг массы животного, который вводился внутрибрюшинно. Амплитудно-временные характеристики сокращения рассчитывали по методике S. Laer [8]. Инотропную реакцию миокарда в ответ на норадреналин (Norepinephrine bitartrate, Sigma) в концентрациях 0,1 μМ, 1,0 μМ и 10,0 μМ рассчитывали в процентах от исходного показателя.
Результат исследований.
Исходные показатели силы сокращения миокарда левого желудочка статистически значимо снижены у крысят экспериментальной группы как в 7-, так и в 14-дневном возрасте, соответственно на 50 и 30 %. Норадреналин в концентрациях 0,1 μМ, 1,0 μМ и 10,0 μМ статистически значимо увеличивает силу сокращения у контрольной группы 7- и 14-дневных крысят. В миокарде крысят 7- и 14- дневного возраста экспериментальной группы наблюдается увеличение силы сокращения на НА в концентрациях 0,1 μМ и 1,0 μМ. Однако у экспериментальных крысят при увеличении концентрации НА до 10,0 μМ сила сокращения не увеличивается в 7-дневном возрасте и даже снижается у крысят 14-дневного возраста (Рисунок 1).
Рисунок 1- Влияние норадреналина на силу сокращения миокарда левого желудочка (F, дин) у крысят 7- и 14-дневного возраста с блокадой синтеза серотонина. Примечание: * -статистически значимые различия по сравнению с исходными данными (*P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001). Контроль беременным самкам вводили физиологический раствор; РСРА -беременным самкам вводили блокатор синтеза серотонина пара-хлор-фенил-аланин
Рисунок 2 - Реакция силы сокращения миокарда левого желудочка на норадреналин у крысят 7- и 14-дневного возраста с блокадой синтеза серотонина. Примечание: * - статистически значимые различия реакции контрольных и экспериментальных крысят (*P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001).
В 7-дневном возрасте реакция на НА в концентрации 0,1 μМ у крысят экспериментальной группы снижена почти в два раза по сравнению с контролем и составляет соответственно 24,5 и 41,4% (Рисунок 2). При воздействии НА в концентрации 1,0 μМ реакции одинаковы в обеих группах и составляют 56-57 %. Дальнейшее увеличение концентрации НА вызвало рост реакции в контрольной группе до 77 %, а в экспериментальной группе произошло снижение реакции, и она составила 49 %.
У экспериментальных крысят 14 – дневного возраста реакция на НА в концентрации 0,1 μМ составляет 24 %, что в два раза меньше по сравнению с реакцией у контрольных животных (P<0,001). Максимальные реакции миокарда у экспериментальных крысят 7- и 14дневного возраста составляют 53-56 % на НА в концентрации 1,0 μМ. У экспериментальных крысят 14-дневного возраста при повышении концентрации НА до 10,0 μМ происходит существенное снижение положительной инотропной реакции до 11 %. Одновременно, у контрольной группы животных происходит рост реакции до 94 %.
Показано, что применение PCPA, который блокирует фермент синтеза серотонина, приводит к снижению концентрации серотонина в крови крыс [1]. Полученные в нашем исследовании данные свидетельствуют о том, что снижение концентрации серотонина в эмбриональном периоде онтогенеза, приводит к снижению силы сокращения миокарда у крысят в постнатальном онтогенезе. Этот результат может быть объяснен вовлечением серотонина через 5-НТ2в рецепторы в формирование миокарда, в установление структуры саркомеров [9]. В процессе роста крысят с первой по 2 неделю развития происходит снижение дефицита сократительной функции миокарда на 20%. Вероятно, в развитие сократимости миокарда начинают влиять адренергические влияния, реализуемые через бета-адренорецепторы. Известно, что в миокарде крысят в раннем постнатальном онтогенезе в регуляции сократимости миокарда принимают участие помимо бета-АР и альфа1-адренорецепторы, соотношение регуляторных влияний составляет 3:1 [2]. В нашем исследовании показано снижение реакции на активацию альфа1-адренорецепторов при действии норадреналина в концентрации 0,1 μМ. Вероятно, происходит снижение количества и чувствительности альфа1-АР. Обращает внимание, что высокие концентрации НА 1,0 μМ вызывают незначительную реакцию силы сокращения, что вероятно может быть связано со снижением количества кальциевых каналов в кардиомиоцитах или на мембранах саркоплазматического ретикулума у экспериментальных крысят. Хорошо известно, что именно ионы кальция являются ключевым связующим звеном между возбуждением и последующим сокращением кардиомиоцитов.
Заключение. Блокада синтеза серотонина в эмбриональном периоде онтогенеза сопровождается снижением силы сокращения миокарда левого желудочка у крысят в 7- и 14-дневном возрасте. У крысят с блокадой синтеза серотонина в эмбриональном периоде онтогенеза реакция силы сокращения миокарда левого желудочка на норадреналин снижена в 2-8 раз в 7- и 14дневном возрасте.
Билалова, и др. // Acta Naturae (русскоязычная версия). – 2016. – № S1. – P. 96.
Резюме
Исследовали влияние блокатора фермента синтеза серотонина пара-хлор-фенил-аланина (PCPA) в эмбриональном периоде онтогенеза на реакцию силы сокращения миокарда левого желудочка на норадреналин в раннем постнатальном онтогенезе крысят в возрасте 7 и 14-дней. Установили, что у крысят с блокадой синтеза серотонина в эмбриональном периоде онтогенеза на 50 и 30% снижена сила сокращения миокарда левого желудочка, а также реакция силы сокращения миокарда на норадреналин меньше в 2-8 раз по сравнению с контрольной группой в 7- и 14-дневном возрасте.
Список литературы Влияние норадреналина на сократимость миокарда у крысят с хронической блокадой триптофангидроксилазы в эмбриональном периоде онтогенеза
- Насырова, Д. И. Мозг – один из источников серотонина в крови у крыс в перинатальном периоде развития» // Д. И. Насырова, Н. А. Уртикова, А. Я. Сапронова, М. В. Угрюмов // Онтогенез. – 2009. – Т. 40. – № 1. – С. 55-64.
- Нигматуллина, Р. Р. Клеточно-молекулярные механизмы функционирования и регуляции сердца / Р. Р. Нигматуллина, С. Н. Земскова, А. Л. Зефиров. – Казань: КГМУ, 2004. – 100 с.
- Нигматуллина, Р. Р. Роль серотонина в морфофункциональных изменениях миокарда неполовозрелых крыс в моделях легочной и системной артериальной гипертензии / Р. Р. Нигматуллина, М. Д. Чибирева, Д. Ф. Билалова, и др. // Acta Naturae (русскоязычная версия). – 2016. – № S1. – P. 96.
- Ahmet, U. U. Ca2+-currents in human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes effects of two different culture conditions / U. U. Ahmet, M. Ingra, B. Kaja, [et al.] // Front Pharmacol. – 2016. – Vol. 7. – P. 300.
- Azmitia, C. Plasticity of fetal and adult CNS serotonergic neurons: role of growth-regulatory factors / C. Azmitia, M. Frankfurt, M. Davila [et al.] // Ann N. Y. Acad Sci. – 1990. – Vol. 600. – Р. 343-363.
- Hegde, S. S. Peripheral 5-HT4 receptors. / S. S. Hegde, R. M. Eglen // FASEB J. – 1996. – Vol. 10. – № 12. – P. 1398-1407.
- Koe, B. K. Chlorophenylalanine: a specific depletor of brain serotonin / B. K. Koe, A. P Weissman // J. Pharmacol Exp Ther. – 1966. – Vol. 154. – № 3. – P.499-516.
- Laer, S. Receptor mechanisms involved in the 5-HT-induced inotropic action in the rat isolated atrium / S. Laer, F. O. Remmers, H. Scholz [et al.] // Br. J. Pharmacol. – 1998. – № 123. – P. 1182–1188.
- Nebigil, C. G. Serotonin 2B receptor is required for heart development / C. G. Nebigil, D. S. Choi, A. Dierich [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences (USA). – 2000. – Vol. 97. – I. 17. – P. 9508-9513.
- Nebigil, C. G. Ablation of Serotonin 5-HT2B Receptors in Mice Leads to Abnormal Cardiac Structure and Function / C. G. Nebigil, P. Hickel, N. Messaddeq // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P.2973-2979.
- Pratelli, M. Serotonergic neurotransmission manipulation for the understanding of brain development and function: Learning from Tph2 genetic models / M. Pratelli, M. Pasqualetti // Biochimie. – 2019. – № 161. – P. 3-14.
