Влияние различных видов базисной терапии на лабораторные и иммунологические показатели при анкилозирующем спондилите

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 616.721-002.77:616.155.32-085                  

Одной из ведущих мест в ряду ревматических заболеваний по высоким темпам прогрессирования болезни и ранней инвалидизации больных занимает анкилозирующий спондилит (АС). АС — хроническое воспалительное заболевание позвоночника и крестцовоподвздошных суставов, приводящее в процессе прогрессирования к анкилозированию и инвалидности больных [1].

К сожалению, АС продолжает оставаться заболеванием, излечение которого невозможно и отсутствуют методы лечения, которые бы приводили к стойкой ремиссии болезни [2]. В течение длительного времени основными видами терапии АС считались нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостероиды (ГКС), которые недостаточно эффективны для подавления активности и замедления прогрессирования заболевания [3–5]. Количество применяемых базисных (болезнь-модифицирующих) препаратов при АС (по сравнению с ревматоидным артритом) резко ограничено. В настоящее время из базисных средств в лечении АС применяется сульфасалазин и метотрексат [6–9]. Принципиально новой моделью терапии АС является применение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), в частности анти-В-клеточного препарата — ритуксимаба, предварительные результаты, применения которых в лечении АС показывают хорошую их эффективность [10–15].

Для анкилозирующего спондилита характерным компонентом болезни является повышение лабораторных и иммунологических показателей, которые с одной стороны отражают активность болезни и коррелируют с клиническими признаками заболевания, с другой стороны нормализуясь в процессе лечения, дополнительно подтверждают эффект проводимого лечения [16, 17]. В связи с вышеуказанным, нами проведена оценка влияния лечения НПВП, сульфасалазином, метотрексатом и ритуксимабом на такие лабораторные и иммунологические показатели болезни как: СОЭ, СРБ, фибриноген, IgM, IgG и IgA.

Цель исследования: изучить динамикулабораторных и иммунологических показателей при различных видах базисной терапии при АС.

Материалы и методы

Исследование проведено у 74 больных достоверным АС. Диагноз АС устанавливался в соответствии с модифицированными Нью-Йоркскими критериями АС. Обследование и лечение больных проводились на базе специализированного ревматологического отделения Ошской межобластной клинической больницы, терапевтического стационара территориальной городской больницы г. Ош и отделения общей терапии Ошской областной больницы инвалидов и участников войны.

Из 74 больных АС, включенных в исследование преобладали мужчины (56 против 18 женщин, т. е. соотношение составило 3:1), средний возраст составил 35,8±2,3 лет и в среднем длительность заболевания составило 7,3±5,5 лет. Iстепень активности выявлено у 9 (12,2%), II степень активности — 43 (58,1%) и III степень активности — 22 (29,7%) больных АС. Центральная форма АС выявлена у 38 (51,4%), а периферическая форма болезни — у 36 (48,6%) больных. У большинства (90,5%) больных имелась II и III рентгенологическая стадия сакроилеита, а в 4,1% случаев определялась I и в 5,4% — IV рентгенологическая стадия поражения крестцово-подвздошных сочленений.

Все больные АС, включенные в исследование, методом адаптивной рандомизации были разделены на четыре группы в зависимости от вида терапии. Первая группа больных (n=28) в качестве основной терапии получали НПВП (диклофенак, индометацин или ортофен) в стандартных дозах (100–150 мг). Вторая группа (n=20) в качестве базисной терапии получали сульфасалазин перорально в дозе 2,0 г в сутки. Третья группа больных (n=18) в качестве базисной терапии получали метотрексат перорально в дозе 10–15 мг в неделю. Четвертая группа (n=8) получали ритуксимаб (мабтера, производства Ля Рош, Швейцария) в дозе 1000 мг в/в капельно 2 раза с интервалом 2 недели. Внутривенное введение ритуксимаба проводили по стандартной методике медленно в течение 3,0–3,5 часов после предварительной премедикацииметилпреднизолоном 100 мг в/в струйно. Больные второй, третьей и четвертой групп базисную терапию вышеуказанными тремя препаратами получали на фоне стандартных доз НПВП (диклофенак, индометацин или ортофен в дозе 50–150 мг). Больным второй, третьей и четвертой групп сульфасалазин, метотрексат и ритуксимаб соответственно назначали после предварительной неэффективности НПВП, а больным четвертой группы ритуксимаб назначали после предварительной неэффективности метотрексата.

Результаты исследования

Динамика изученных лабораторных и иммунологических показателей при АС под влиянием лечения НПВП, сульфасалазина, метотрексата и ритуксимаба через 1, 3 и 6 месяцев от начала лечения представлены в Таблице.

Таблица

ДИНАМИКА ВЫРАЖЕННОСТИ ЛАБОРАТОРНЫХ, В ТОМ ЧИСЛЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ, ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПОД ВЛИЯНИЕМ ТЕРАПИИ НПВП, СФ, МТС и РТМ у больных АС (через 1–6 месяцев после лечения) (M±m)

Показатель	Этапы наблюдения
	До лечения				1 мес
	НПВП n=28	СФ n=20	МТС n=18	РТМ n=8	НПВП n=27	СФ n=19	МТС n=18	РТМ n=8
СОЭ, мм/ч	36,9±2,83	39,3±2,91	39,7±2,98	41,4±3,23	29,8±2,90	31,7±2,99	31,5±3,14	*31,1±3,41
СРБ, мг/дл	21,9±1,29	22,6±1,33	22,9±1,36	24,1±1,89	18,8±1,42	18,9±1,49	18,6±1,97	*17,9±2,29
Фибриноген г/л	6,6±0,71	7,1±0,86	7,3±0,68	7,6±0,83	4,9±0,68	5,3±0,88	5,3±0,79	*4,8±0,81
ЦИК,    ед. опт. пл.	95,8±4,65	97,6±4,69	98,3±4,81	100,9±4,92	83,5±4,82	85,4±4,77	85,6±4,78	*83,8±4,95
IgA, г/л	4,0±0,59	4,6±0,48	4,6±0,69	4,7±0,73	3,6±0,63	4,1±0,51	3,9±0,73	4,0±0,76
IgM, г/л	4,1±0,38	4,3±0,59	4,5±0,61	4,6±0,75	3,2±0,41	2,6±0,62	2,8±0,63	*2,3±0,78
IgG, г/л	24,2±1,86	25,6±1,91	25,7±2,04	26,0±2,12	21,7±1,91	22,0±1,99	20,8±2,07	*18,9±2,17

Показатель                             Этапы наблюдения

3 мес                                 6 мес

	НПВП n=26	СФ n=18	МТС n=18	РТМ n=8	НПВП n=26	СФ n=15	МТС n=15	РТМ n=8
СОЭ, мм/ч	30,7±2,94	** 27,1±2,97	** 26,8±3,27	*** 23,7±3,44	31,3±2,91	* 28,8±3,09	** 28,1±3,29	*** 23,3±3,47
СРБ, мг/дл	19,3±1,58	** 17,1±1,76	** 16,3±2,13	*** 14,7±2,36	19,5±1,53	* 17,5±1,79	17,1±* 2,21	** 15,8±2,41
Фибриноген г/л	5,1±0,73	* 4,4±0,82	** 4,2±0,83	*** 3,9±0,72	5,2±0,69	* 4,6±0,77	** 4,4±0,76	** 4,2±0,95
ЦИК,    ед. опт. пл.	85,3±4,96	** 79,8±4,83	** 78,7±4,84	*** 77,4±5,08	86,2±4,87	* 83,1±4,79	* 82,5±4,86	** 80,6±5,05
IgA, г/л	3,7±0,71	3,6±0,67	3,44±0,75	3,3±0,78	3,7±0,57	3,8±0,63	3,5±0,71	3,4±0,79
IgM, г/л	3,3±0,53	* 2,2±0,78	** 2,1±0,64	*** 1,6±0,63	3,4±0,55	* 2,3±0,64	** 2,2±0,73	** 2,0±0,59
IgG, г/л	22,3±1,97	** 17,4±2,03	*** 16,8±2,09	*** 15,3±2,19	22,6±1,95	** 18,5±2,11	** 17,1±2,15	*** 16,4±2,18

Примечание: * — р <0,05, ** — р <0,01, *** — р <0,001. Достоверность различий по отношению к показателям до лечения

Как видно из Таблицы, к концу 1, 3 и 6-месячного лечения всеми четырьмя препаратами отмечалось снижение показателей всех изученных лабораторных и иммунологических показателей болезни, но их динамика была различной в зависимости от вида проводимой терапии.

Как следует из Таблицы, в 1-ой группе больных АС под влиянием лечения НПВП к концу 1-го месяца лечения СОЭ снизилось с 36,9±2,83 до 29,8±2,90, к концу 3-го месяца лечения — до 30,7±2,94, а к концу 6-го месяца — до 31,3±2,91, т. е. на всех этапах лечения это снижение было статистически не достоверно (р>0,05). Данный показатель во 2-й группе больных, получавших сульфасалазин, к концу 1-го месяца лечения уменьшился с 39,3±2,91 до 31,7±2,99 (статистически не достоверно, р>0,05), а к концу 3-го месяца лечения отмечено достоверное снижение до 27,1±2,97 (р <0,01) и к концу 6-го месяца лечения снижение данного показателя было также достоверным — до 28,8±3,09 (р <0,05). СОЭ в 3-й группе больных, получавших метотрексат, не достоверно снизился к концу 1-го месяца лечения с 39,7±2,98 до 31,5±3,14 (р>0,05), к концу 3-месячного лечения до 26,8±3,27, (р <0,01) и к концу 6-месячного лечения до 28,1±3,29 (р <0,01) отмечено достоверное снижение этого показателя. В 4-й группе больных АС, получавших ритуксимаб, достоверное снижение этого показателя отмечено как к концу 1-го месяца лечения с 41,4±3,23 до 31,1±3,41 (р <0,05), так и к концу 3-месячного (до 23,7±3,44, р <0,001) и 6-месячного (до 23,3±3,47, р <0,001) лечения.

Уровень СРБ у больных 1-й группы под влиянием лечения НПВП к концу 1 месяца лечения снизился с 21,9±1,29 до 18,8±1,42, к концу 3-го месяца лечения — до 19,3±1,58, а к концу 6-го месяца — до 19,5±1,53, т. е. на всех этапах лечения это снижение было статистически не достоверно (р>0,05). Данный показатель во 2-й группе больных, получавших сульфасалазин, к концу 1-го месяца лечения уменьшился с 22,6±1,33 до 18,9±1,49 (статистически не достоверно, р>0,05), к концу 3-го месяца лечения отмечено достоверное снижение до 17,1±1,76 (р <0,01) и это достоверное снижение сохранялась к концу 6-го месяца лечения — 17,5±1,79 (р <0,05). Уровень СРБ в 3-й группе больных, получавших метотрексат, не достоверно снизился к концу 1-го месяца лечения с 22,9±1,36 до 18,6±1,97 (р>0,05), а к концу 3-х и 6-месячного лечения отмечено достоверное снижение – до 16,3±2,13 (р <0,01) и 17,1±2,21 (р <0,05) соответственно. В 4-й группе больных АС, получавших ритуксимаб, достоверное снижение этого показателя отмечено как к концу 1-го месяца лечения с 24,1±1,89 до 17,9±2,29 (р <0,05), так и к концу 3-месячного (до 14,7±2,36, р <0,001) и 6-месячного (до 15,8±2,41, р <0,01) лечения.

Под влиянием лечения НПВП у больных 1-й группы уровень фибриногена к концу 1 месяца лечения снизился с 6,6±0,71 до 4,9±0,68, к концу 3-го месяца лечения — до 5,1±0,73, а к концу 6-го месяца — до 5,2±0,69, т. е. на всех этапах лечения это снижение было статистически не достоверно (р>0,05). Данный показатель во 2-й группе больных, получавших сульфасалазин к концу 1-го месяца лечения уменьшился с 7,1±0,86 до 5,3±0,88 (статистически не достоверно, р>0,05), к концу 3-го месяца лечения отмечено достоверное снижение до 4,4±0,82 (р <0,05), так и к концу 6-го месяца лечения снижение данного показателя было достоверным — 4,6±0,17 (р <0,05). Фибриноген в 3-й группе больных, получавших метотрексат, не достоверно снизился к концу 1-го месяца лечения с 7,3±0,68 до 5,3±0,79 (р>0,05), к концу 3-месячного лечения — до 4,2±0,83, (р <0,01) и к концу 6месячного лечения — до 4,4±0,76 (р <0,01) отмечено достоверное снижение этого показателя. В 4-й группе больных АС, получавших ритуксимаб, достоверное снижение этого показателя отмечено как к концу 1-го месяца лечения с 7,6±0,83 до 4,8±0,81 (р <0,05), так и к концу 3месячного (до 3,9±0,72, р <0,001) и 6-месячного (до 4,2±0,95, р <0,01) лечения.

Показатель ЦИК у больных 1-й группы под влиянием лечения НПВП к концу 1 месяца лечения снизился с 95,8±4,65 до 83,5±4,82, к концу 3-го месяца лечения — до 85,3±4,96, а к концу 6-го месяца — до 86,2±4,87, т. е. на всех этапах лечения это снижение было статистически не достоверно (р>0,05). Данный показатель во 2-й группе больных, получавших сульфасалазин, к концу 1-го месяца лечения уменьшился с 97,6±4,69 до 85,4±4,77 (статистически не достоверно, р>0,05), к концу 3-го месяца лечения отмечено достоверное снижение до 79,8±4,83 (р <0,01) и это достоверное снижение сохранялась к концу 6-го месяца лечения — 83,1±4,79 (р <0,05). Показатель ЦИК в 3-й группе больных, получавших метотрексат, не достоверно снизился к концу 1-го месяца лечения с 98,3±4,81 до 85,6±4,78 (р>0,05), а к концу 3-х и 6-месячного лечения отмечено достоверное снижение до 78,7±4,84 (р <0,01) и 82,5±4,86 (р <0,05) соответственно. В 4-й группе больных АС, получавших ритуксимаб, достоверное снижение этого показателя отмечено как к концу 1-го месяца лечения с 100,9±4,92 до 83,8±4,95 (р <0,05), а к концу 3-месячного (до 77,4±5,08, р <0,001) и 6-месячного (до 80,6±5,05, р <0,01) лечения отмечено более достоверное снижение этого показателя.

Уровень IgA у больных 1-й группы под влиянием лечения НПВП к концу 1 месяца лечения снизился с 4,0±0,59 до 3,6±0,63, к концу 3-го месяца лечения до 3,7±0,71, а к концу 6-го месяца до 3,7±0,57, т. е. на всех этапах лечения это снижение было статистически не достоверно (р>0,05). Данный показатель во 2-ой группе больных, получавших сульфасалазин, к концу 1-го месяца лечения уменьшился с 4,6±0,48 до 4,1±0,51 (статистически не достоверно, р>0,05), так и к концу 3-х и 6-ти месячного лечения отмечено не достоверное снижение до 3,6±0,67(р>0,05) и 3,8±0,63 (р>0,05).Уровень IgA в 3-й группе больных, получавших метотрексат, не достоверно снизился к концу 1-го месяца лечения с 4,6±0,69 до 3,9±0,73 (р>0,05), и к концу 3-х и 6-ти месячного лечения также отмечено не достоверное снижение – до 3,4±0,75 (р>0,05) и 3,5±0,71 (р>0,05) соответственно. В 4-й группе больных АС, получавших ритуксимаб, не достоверное снижение этого показателя отмечено как к концу 1-го месяца лечения с 4,7±0,73 до 4,0±0,76 (р>0,05), так и к концу 3месячного (до 3,3±0,78, р>0,05) и 6-месячного (до 3,4±0,79, р>0,05) лечения.

Под влиянием лечения НПВП в 1-й группе больных уровень IgM к концу 1 месяца лечения снизился с 4,1±0,38 до 3,2±0,41, к концу 3-го месяца лечения до 3,3±053, а к концу 6го месяца 3,4±0,55, т. е. на всех этапах лечения это снижение было статистически не достоверно (р>0,05). Данный показатель во 2-й группе больных, получавших сульфасалазин к концу 1-го месяца лечения уменьшился с 4,3±0,59 до 2,6±0,62 (статистически не достоверно, р>0,05), к концу 3-го месяца лечения отмечено достоверное снижение до 2,2±0,78 (р <0,05), к концу 6-го месяца лечения снижение данного показателя также было достоверным – 2,3±0,64 (р <0,05). IgM в 3-й группе больных, получавших метотрексат, не достоверно снизился к концу 1-го месяца лечения с 4,5±0,61 до 2,8±0,63 (р>0,05), к концу 3месячного лечения до 2,1±0,64, (р <0,01) и к концу 6-месячного лечения до 2,2±0,73 (р <0,05) отмечено достоверное снижение этого показателя. В 4-й группе больных АС, получавших ритуксимаб, достоверное снижение этого показателя отмечено как к концу 1-го месяца лечения с 4,6±0,75 до 2,3±0,78 (р <0,05), так и к концу 3-месячного (до 1,6±0,63, р <0,001) и 6-ти месячного (до 2,0±0,59, р<0,01) лечения.

Показатель IgG у больных 1-й группы под влиянием лечения НПВП к концу 1 месяца лечения снизился с 24,2±1,86 до 21,7±1,91, к концу 3-го месяца лечения до 22,3±1,97, а к концу 6-го месяца 22,6±1,95, т. е. на всех этапах лечения это снижение было статистически не достоверно (р>0,05). Данный показатель во 2-й группе больных, получавших сульфасалазин, к концу 1-го месяца лечения уменьшился с 25,6±1,91 до 22,0±1,99 (статистически не достоверно, р>0,05), к концу 3-го месяца лечения отмечено достоверное снижение до 17,4±2,03 (р <0,01) и это достоверное снижение сохранялась к концу 6-го месяца лечения – 18,5±2,11 (р <0,01). IgG в 3-й группе больных, получавших метотрексат, не достоверно снизился к концу 1-го месяца лечения с 25,7±2,04 до 20,8±2,07 (р>0,05), а к концу 3-х и 6месячного лечения отмечено достоверное снижение — до 16,8±2,09 (р <0,001), и 17,1±2,15 (р <0,01) соответственно. В 4-й группе больных АС, получавших ритуксимаб, достоверное снижение этого показателя отмечено к концу 1-го месяца лечения с 26,0±2,12 до 18,9±2,17 (р <0,05), а к концу 3-месячного (до 15,3±2,19, р <0,001) и 6-месячного (до 16,4±2,18, р <0,001) лечения отмечено более достоверное снижение этого показателя.

Таким образом, в 1-й группе больных АС, получавших в качестве лечения НПВП, не обнаружено достоверного снижения лабораторных и иммунологических показателей болезни. А во 2-й, 3-ей и 4-ой группах больных АС получавших соответственно сульфасалазин, метотрексат и ритуксимаб отмечены достоверные (р <0,001 и р <0,01) снижения всех изученных лабораторных и иммунологических параметров (за исключением IgA) к концу 3-х месячного лечения, а в четвертой группе больных, получавших ритуксимаб эта достоверность (р<0,05) выявлено уже к концу 1-го месяца лечения. То есть ритуксимаб в отличие от сульфасалазина, метотрексата при АС оказывает более ранний эффект. К концу 6месячного лечения во 2-й, 3-й и 4-й группах больных вышеотмеченная динамика лабораторных и иммунологических показателей сохранялась. Хотя следует отметить то, что у больных 2-й, 3-й и 4-й групп к концу 6-го месяца лечения все же отмечено незначительное повышение лабораторных и иммунологических показателей, по сравнению с 3-м месяцем лечения, но при этом в группе больных, получавших ритуксимаб, по сравнению с больными, принимавшими сульфасалазин и метотрексат, данное повышение было минимальным.

Выводы

Применение у больных АС сульфасалазина, метотрексата и ритуксимаба приводит к положительной динамике лабораторных и иммунологических показателей болезни.

Использование ритуксимаба по сравнению с сульфасалазином и метотрексатом в лечении АС приводит к более выраженным положительным сдвигамлабораторных и иммунологических показателей.