Влияние сухого экстракта из корней шлемника байкальского (Scutellaria baicalensis Georgi) на функциональное состояние печени и почек при их повреждении циклофосфаном в эксперименте

Одним из основных методов лечения злокачественных новообразований является химиотерапия, но она сопровождается развитием выраженных побочных эффектов, препятствующих достижению максимальной терапевтической эффективности. Циклофосфан (ЦФ) – высокоэффективный цитостатический препарат, входящий в состав наиболее распространенных комбинаций химиотерапии. Очень часто терапию приходится прекращать из-за развития выраженных нежелательных эффектов, что в первую очередь проявляется со стороны печени и почек, которые участвуют в детоксикации ЦФ [3]. В нашей работе исследована эффективность сухого экстракта корней шлемника байкальского, содержащего 95% флавоноида байкалина, в сравнении с урокамом и лега-лоном при повреждении печени и почек цикло-фосфаном в эксперименте. Флавоноиды обладают широким спектром фармакологической активности, благоприятно влияют на нарушенные метаболизм, функцию и структуру печени и почек, так же они являются прямыми ингибиторами свободнорадикальных реакций и уменьшают образование токсических продуктов перекисного окисления липидов и нормализуют содержание восстановленного глутатиона. Флавоноиды шлемника байкальского являются перспективными для создания на их основе препаратов – корректоров цитостатической терапии, в частности, средств для снижения гепато- и нефротоксического действия циклофосфана без снижения эффективности химиотерапии.

Цель исследования: изучение гепато- и нефрозащитного действия сухого экстракта из корней шлемника байкальского (СЭ ШБ) при токсическом действии циклофосфана.

Материалы и методы. Работа выполнена на 48 белых беспородных крысах-самцах с исходной массой 220-250 г. Циклофосфан (ЦФ) вводили внутрибрюшинно в дозе 150 мг/кг однократно [1]. СЭ ШБ вводили в дозе 300 мг/кг перорально в течение четырех дней: первый день - за 1 час до введения циклофосфана и затем еще 3 дня без циклофосфана. Препараты сравнения легалон и урокам вводили перорально в терапевтических дозах 100 мг/кг и 1,25 мл/кг соответственно по аналогичной схеме. В качестве патологического контроля служила группа животных, которым перорально вводили эквиобъемное количество растворителя. Забой осуществляли через сутки после последнего введения исследуемых соединений и препаратов под легким эфирным наркозом. Одновременно проводили забой интактных животных, голодавших в течение 12-14 часов.

Эффективность нефропротекторного действия изучали по степени нормализации биохимических показателей, характеризующих состояние почек: в сыворотке крови определяли содержание мочевины и креатинина. В моче определяли содержание креатинина. Исследовали диурез с 2,5% водной нагрузкой, рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Эффективность гепатопротекторного действия изучали по степени нормализации биохимических показателей, характеризующих состояние печени: в сыворотке крови определяли активности аланинаминотрансферазы (АлАт), аспартатаминотрансферазы (АсАт), содержания общего белка и общего билирубина, рассчитывали коэффициент де Ритиса. Все биохимические показатели определяли на автоматическом биохимическом анализаторе BS-380 «Mindray» с использованием стандартных наборов реагентов «DiaSys». Результаты обрабатывали методами вариационной статистики с вычислением среднего значения М и стандартной ошибки среднего значения m с использованием параметрического t-критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при Р ^ 0,05.

Результаты и обсуждение. Как следует из данных рис. 1, однократное введение ЦФ вызывает поражение печени с нарушением проницаемости мембран гепатоцитов и развитием цитолитического синдрома, в результате чего в крови повышаются активности АлАт (+39%), АсАт (+22%), снижается коэффициент де Ритиса (-25%). Кроме того, повышается количество общего билирубина на 45%, что свидетельствует о развитии синдрома холестаза. Одновременно наблюдается снижение количества общего белка (-14%). Таким образом, при введении ЦФ у крыс наблюдается развитие поражения печени с нарушением проницаемости клеточных мембран, с развитием синдромов цитолиза и холестаза, нарушением белково-синтетической функции печени.

□ Интактные ИСЭШБ+ЦФ ВУрокам+ЦФ Легалон+ЦФ Примечание: *- достоверно по отношению к интактным животным

Рис. 1. Изменение биохимических маркеров поражения печени при введении ЦФ. 100%- интактные животные

Как следует из представленных данных (рис. 2), кроме поражения печени введение ЦФ вызывало и поражение почек с развитием выраженного азотемического синдрома и нарушение экскреторной функции почек. У животных контрольной группы возрастала концентрация креатинина в сыворотке крови на 32% и в моче - на 49%. Содержание мочевины увеличилось на 41%, при этом СКФ в почках снизилась в 1,7 раза, а диурез уменьшился на 27%.

Как видно из данных, представленных на рис. 3, лечебно-профилактическое применение СЭ

ШБ в дозе 300 мг/кг после введения ЦФ приводит к снижению активностей трансаминаз до уровня интактных крыс. Использование препаратов сравнения урокама, легалона также приводит к нормализации изучаемых показателей, но при этом коэффициент де Ритиса при использовании препарата сравнения урокама не достигает значений интактных животных (достоверные отличия отсутствовали), что вероятнее всего, связано с тем, что при введении урокама в наименьшей степени снижаются активности АлАт.

Примечание: *- достоверно по отношению к интактным животным

Рис. 2. Изменение биохимических маркеров поражения почек при введении циклофосфана. 100%- интактные животные

АлАт        АсАт    Коэффициент де Общий белок Общий

Ри тиса                      билирубин

• □ Интактные ИСЭШБ+ЦФ НУрокам+ЦФ иЛегалон+ЦФ

Примечание: *- достоверно по отношению к контролю

Рис. 3. Влияние СЭ ШБ в сравнении с препаратами урокам и легалон на функциональное состояние печени при введении ЦФ у крыс. 100% - контрольные животные (ЦФ)

Содержание общего билирубина нормализуется при использовании СЭ ШБ и препарата сравнения легалон. Только при введении урокама значения этих показателей достоверно не отличаются ни от контроля, ни от интактных животных. При использовании всех испытуемых соединений восстанавливается сниженная белково-синтетическая функция печени.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствует, что гепатозащитное действие СЭ ШБ сравнимо с гепатопротектором легалоном, но более выраженное, чем у нефропротектора урокама. Введение крысам СЭ ШБ, урокама, легалона оказывает в равной степени выраженное нормализующее влияние на такие показатели как мочевина, креатинин, СКФ (рис. 4). При этом наблюдается полная нормализация содержания мочевины, креатинина, СКФ. Содержание креатинина в моче и диурез восстанавливаются до уровня нормы при введении СЭ ШБ, урокама, а при использовании легалона эти показатели остаются на уровне неле-ченных животных.

Примечание: *- достоверно по отношению к контролю;д - достоверно по отношению к интактным животным Рис. 4. Влияние СЭ ШБ в сравнении с препаратами урокам и легалон на функциональное состояние почек при введении ЦФ у крыс 100% - контрольные животные (ЦФ)

Выводы:

• 1.    Введение цитостатика циклофосфана вызывает токсическое поражение печени с развитием цитолиза, холестаза, и нарушением белковосинтетической функции печени.

• 2.    Введение циклофосфана вызывает токсиче-

  
  

• 3.    СЭ ШБ на фоне введения циклофосфана про-

• являет гепатозащитное действие сравнимое с ге-патопротектором легалоном и превышающее действие урокама.

• 4.    СЭ ШБ на фоне введения циклофосфана про-

• являет нефрозащитное действие сравнимое с неф-ропротектором урокамом и значительно превышающее действие легалона.

• 5.    Экспериментально обоснована перспективность создания на основе СЭ ШБ корректора цитостатической терапии циклофосфаном, обладаю- ^7. щим одновременно гепато- и нефрозащитным действием.

  СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ: