Влияние терапии метформином на восстановление менструальной функции у девушек-подростков с инсулинорезистентностью

Наличие гиперинсулинемии у больных, страдающих синдромом поликистозных яичников (СПЯ), в исследовании Burghen и соавт. [1980] подтвердило присутствие инсулинорезистентности (ИР) у данной категории пациенток [2, 3]. Особый интерес с точки зрения индукции формирования СПЯ вызывает период пубертата, сопровождающийся, как известно, физиологической ИР на уровне периферических тканей, отсутствием ИР на уровне печени и сохранением нормальных показателей обмена аминокислот [3].

Распространенность таких заболеваний, как ожирение, нарушение углеводного обмена, дисменорея, в подростковом возрасте неуклонно возрастает. Исследования, посвященные изучению репродуктивных и метаболических нарушений в аспекте влияния инсулинорезистент-ности у подростков, немногочисленны. В данной возрастной группе окончательно не определены клинические показания к назначению метформина, терапевтические дозы и длительность терапии.

Очевидно, что своевременное выявление и медикаментозная коррекция патологического снижения чувствительности к инсулину в подростковом возрасте по- зволят провести раннюю профилактику грозных репродуктивных и метаболических нарушений.

Поиск новых подходов к терапии нарушений менструальной функции у девушек-подростков, позволяющих не только воздействовать на отдельные клинические проявления, но и способствовать устранению причин, приводящих к этим нарушениям, представляется принципиально важным. Цель работы: провести оценку динамики изменений клинических, гормонально-метаболических и эхосонографических показателей у пациенток с нарушениями менструального цикла в сочетании с инсули-норезистентностью под влиянием препарата из группы бигуанидов (метформина).

Материал и методы

В исследование включено 72 девушки-подростка, обратившиеся в Краевой центр диабета и эндокринных заболеваний с жалобами на нарушения менструального цикла. Средний возраст пациенток составил 15,8±0,2 г. Половое развитие соответствовало стадиям III–V по Tanner и распределялось следующим образом: Tanner III – 4 (5,6%); Tanner IV – 9 (12,5%); Tanner V – 59 (81,9%). У большинства 42 (58,7%) пациенток нарушения менструального цикла сохранялись с момента менархе, у 9 (12,2%) нарушения менструальной функции дебютировали через 6 мес., а у 21 (29,1%) через 12 мес. от менархе. На этапе отбора пациенток критериями исключения являлись такие эндокринные причины нарушений менструального цикла, как гипотиреоз, врожденная дисфункция коры надпочечников, гиперпролактинемический, первичный и вторичный гипогонадизм.

В структуре менструальной дисфункции преобладали олигоменорея 41 (57,3%), вторичная аменорея 10 (13,9%), альгоменорея 17 (23,6%). У части подростков 4 (5,6%) в анамнезе регистрировались ювенильные маточные кровотечения. Ожирение I–III степени выявлялось у 35 (48,6%) девушек, индекс массы тела (ИМТ) этих пациенток в среднем составил 30,5±0,5. Показатель ИМТ для девушек с нормальной массой тела соответствовал 20,4±0,4. Гирсутизм легкой и средней степени тяжести выявлялся в 26 (36,1%) случаях.

Обследование включало изучение анамнестических данных. Выявлялись клинические симптомы инсулино-резистентности, гиперандрогении. Всем девушкам определяли индекс массы тела (ИМТ=масса тела/рост2 в метрах), степень ожирения (согласно рекомендациям C. Brook), тяжесть гирсутизма (по шкале Ферримэна–Гол-лвея). Процент содержания жира в организме исследовали с помощью аппарата Omron BF 306. Объем висцеральной жировой ткани (ВЖТ) оценивался с помощью метода Sjostrom (1997): ВЖТ л. = 0,731 х сагиттальный диаметр туловища (в см) – 11,5.

Лабораторно всем девушкам проводился пероральный глюкозотолерантный тест. Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) в плазме крови определялся до и через 2 ч после нагрузки глюкозой реактивом DSL-10-1600 согласно протоколу исследования, утвержденному фирмой Diagnostic System Laboratoris на аппарате “Униплан” фирмы PICON (Россия).

Резистентность к инсулину выявляли методом оценки “минимальной модели” гомеостаза HOMA-R (Homeostasis Model Assessment) [инсулин плазмы натощак (мкЕД/мл) х глюкоза плазмы натощак (ммоль/л) / 22,5]; а также с помощью индексов Caro [глюкоза плазмы натощак / инсулин плазмы натощак] (норма >0,33) и FGIR [Fasting Glucose/Insulin Ratio] (норма >6).

Лабораторные исследования осуществлялись при помощи иммуноферментного анализа на аппаратах Cobas Care и Clum Well (США). Всем девушкам до и через 6 мес. лечения проводилось УЗИ органов малого таза на аппарате “Алока-3500” (Япония) с датчиком 3,5 МГц.

Статистическая обработка данных производилась методом вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М) и среднеквадратического отклонения ( σ ), относительной величины (Р), ошибки средних арифметических и относительных величин (m). Достоверность различий оценивали с помощью критерия Стьюдента (t), показателя вероятности различий (p). Статистическую значимость различий показателей (М) оценивали положительно при p<0,05. Проверка признаков на нормальное распределение осуществлялась по критерию Шапиро–Уилка.

Исследование одобрено независимым междисципли- нарным этическим комитетом при ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава; протокол № 3 от 20 ноября 2006 г.

В зависимости от индекса массы тела пациентки с инсулинорезистентностью были распределены на группы для проведения 6-месячного курса лечения по одной из схем фармакотерапии:

• 1.    Группа пациенток с нарушениями менструального цикла, ожирением, инсулинорезистентностью, получающая диетотерапию в сочетании с метформином 850 мг 2 раза в сутки в течение 6 мес., 18 чел. (основная);

• 2.    Группа пациенток с нарушениями менструального цикла, ожирением, инсулинорезистентностью, получающая только диетотерапию, 17 чел. (контрольная).

• 3.    Группа девушек с нормальной массой тела, нарушениями менструального цикла, инсулинорезистентно-стью, получающих лечение метформином 850 мг 2 раза в сутки, в течение 6 мес., 19 чел. (основная).

• 4.    Группа пациенток с нормальной массой тела, нарушениями менструального цикла, инсулинорезистен-тностью, получающих в течение 6 мес. циклическую витаминотреапию (аскорбиновая кислота 1 г в сутки с 1 по 15-й дни менструального цикла; витамин А 10000 ЕД и витамин Е 0,2 г в сутки с 16 по 31-й дни менструального цикла, а также дидрогестерон 10 мг 1 таблетка 2 раза в сутки во вторую фазу менструального цикла (с 15 по 25-й дни) в течение первых 3 мес. лечения, 18 чел. (контрольная).

Обследованные группы были сопоставимы по полу, возрасту, стадии полового развития. Клинические, гормонально-метаболические и эхографические показатели не имели достоверных различий до начала терапии в обследуемых группах.

Оценка эффективности терапии проводилась через 6 мес. Критериями эффективности являлись: восстановление регулярного менструального цикла, динамика массы тела, процентного содержания жира в организме, объема висцеральной жировой ткани, клинических симптомов гиперандрогении. Оценивались такие лабораторные показатели, как характер секреции иммунореактивного инсулина по результатам стандартного теста толерантности к глюкозе, индексы инсулинорезистентности HOMA-R, FGIR, Caro. Проводилось изучение динамики эхографических изменений (среднего объема яичников, яичниково-маточного индекса, состояния фолликулярного аппарата, стромы, капсулы яичников).

Контроль функции печени (ALT; AST) и почек (мочевина, креатинин), клинического анализа крови осуществлялся 1 раз в месяц. Содержание данных показателей в сыворотке крови за весь период лечения (6 мес.) оставалось в пределах нормативных значений.

Результаты и обсуждение

Анализ полученных результатов лечения выявил значимые различия, особенно в группах больных с избыточной массой тела. Обследование закончили все девушки-подростки, побочных эффектов на фоне приема метформина у пациенток с ожирением не отмечено.

Снижение массы тела в основной группе девушек со- ставило 6,6±0,4 кг и сопровождалось уменьшением индекса массы тела (от 30,2±0,7 до 24,9±0,7; p<0,001); содержания процента жировой ткани в организме (от 38,2±0,9 до 32,8±0,8%; p<0,001); окружности талии (от 92,4±1,9 до 85,6±1,8 см; p<0,02). Объем висцеральной жировой ткани уменьшился, но различие статистически недостоверно. В 2 раза увеличилось количество девушек с легкой степенью ожирения, нормализация массы тела достигнута у 3 пациенток.

Анализ показателей инсулинемии до и после лечения метформином обнаружил достоверное снижение как базального, так и стимулированного уровней инсулина в основной группе обследованных. Динамика индексов инсулинорезистентности соответствовала характеру ин-сулинемии (табл. 1).

В группе контроля через 6 мес. лечения масса тела в среднем снизилась на 2,3±0,5 кг, индекс массы тела составил 28,3±0,8 (исходно 29,9±0,8). Существенной динамики изменений распределения ожирения по степени тяжести не выявлено. Случаев нормализации массы тела в этой группе не отмечено. Процент содержания жира в организме, объем висцеральной жировой ткани уменьшились, но данные различия статистически недостоверны. Характер секреции инсулина на фоне диетотерапии значимо не изменился.

На фоне снижения массы тела у половины (55,6%) девушек основной группы восстановился регулярный менструальный цикл. У остальных 27,8% девушек отмечено улучшение. Существенной динамики характера нарушений менструального цикла не выявлено у 3 пациенток, получавших метформин.

Изменение состояния репродуктивной системы в основной группе обследованных заключалось в уменьшении среднего объема яичников и яичниково-маточного индекса по сравнению с результатами эхографического исследования до начала лечения. Подобной динамики у пациенток, получающих стандартную терапию, не отме- чено, восстановление нарушений менструального цикла на фоне редукции массы тела достигнуто только у двух девушек группы контроля (табл. 2).

В группе пациенток с нормальной массой тела через 6 мес. лечения метформином также выявлена положительная динамика, которая заключалась в достоверном снижении базального и стимулированного уровней ин-сулинемии, показателей индекса HOMA-R и повышении индексов Caro и FGIR (табл. 3). В группе девушек, получавших циклическую витаминотерапию в сочетании с дидрогестероном, уровень инсулина существенно не изменился.

Побочные эффекты на фоне приема метформина отмечались у двух пациенток с нормальной массой тела, которых беспокоила тошнота в утренние часы в течение первой недели приема препарата, купировавшаяся самостоятельно и не потребовавшая прекращения лечения.

При исследовании показателей антропометрии статистически значимого изменения индекса массы тела в основной группе девушек нами не выявлено (исходно – 20,4±0,5; после лечения – 19,9±0,8), в то же время отмечалось достоверное уменьшение содержания процента жира в организме (от 33,1±0,8 до 29,9±0,8%; p<0,02). Объем висцеральной жировой ткани в данной группе существенно не изменился (исходно – 2,1±0,3 л; после лечения – 2,0±0,4 л).

Проведение через 6 мес. терапии контрольного эхографического исследования выявило уменьшение среднего объема яичников, яичниково-маточного индекса в группе пациенток, получавших лечение метформином. Уменьшилось до 5 (26,3%) количество девушек, у которых отмечалось наличие в одном эхо-срезе более 8 мелких (до 9 мм) фолликулов, но более грубые изменения (утолщение стромы яичников, утолщение капсулы яичников) на фоне лечения остались без изменений. В группе пациенток, получавших стандартную терапию, контрольное ультразвуковое исследование существенной по-

Таблица 1

Динамика метаболических показателей у девушек с нарушениями менструальной функции и ожирением через 6 мес. терапии метформином

Показатель	До лечения	Через 6 мес. после лечения	p
Базальный уровень ИРИ, мкЕД/мл	31,8±2,5	19,2±1,6	p<0,001
ИРИ после нагрузки глюкозой, мкЕД/мл	72,5±5,9	54,5±4,7	p<0,05
HOMA-r	6,7±0,7	3,2±0,7	p<0,001
FGIR	3,9±0,6	6,1±0,6	p<0,05
Caro	0,18±0,05	0,38±0,04	p<0,01

Таблица 2

Динамика эхографических показателей в группах девушек с нарушениями менструальной функции и ожирением до и через 6 мес. лечения

Показатель	Группы обследованных пациенток
	Основная группа (n=18)		Контрольная группа (n=17)
	До лечения	Через 6 мес. терапии	До лечения	Через 6 мес. терапии
Яичниково-маточный индекс Средний объем яичников	3,8±0,4 10,2±1,1	2,2±0,3* 5,9±0,9*	3,7±0,5 10,4±1,2	3,6±0,5 9,2±1,2

Примечание (различия между основной и контрольной группами после лечения): * – различия статистически значимы (p<0,05).

ложительной динамики среднего объема яичников и яичниково-маточного индекса не выявило (табл. 4).

На фоне лечения метформином у 42% девушек основной группы восстановился регулярный менструальный цикл. Однако у 58% обследованных менструальная дисфункция сохранялась. Существенная динамика симптомов гиперандрогении на фоне лечения в основной группе девушек также отсутствовала.

В группе контроля на фоне приема дидрогестерона во вторую фазу менструального цикла у всех девушек менструации приходили своевременно после отмены препарата, однако через 3 мес. лечения самостоятельный регулярный менструальный цикл восстановился только у трех пациенток. При контрольном обследовании достоверных различий антропометрических показателей в этой группе выявлено не было.

Учитывая значимую роль инсулинорезистентности в формировании метаболического синдрома и синдрома поликистозных яичников, можно сказать, что комплексное консервативное лечение данных состояний должно включать терапию, направленную на восстановление чувствительности к эндогенному инсулину. Более того, в ряде исследований показано ухудшение чувствительности к инсулину, показателей липидограммы, прогрессирование ожирения у пациенток с нарушениями менструального цикла на фоне лечения различными препаратами половых стероидов [4].

Согласно полученным нами данным, в группе девушек-подростков с ожирением на фоне лечения метформином отмечено значительное снижение массы тела, которое сопровождалось достоверным уменьшением содержания процента жировой ткани в организме, окружности талии. Через 6 мес. терапии нормализация менструальной функции наблюдалась у половины девушек-подростков данной группы. У трети пациенток прослеживалось улучшение, о чем свидетельствовало уменьшение

Таблица 3

Динамика метаболических показателей у девушек с нарушениями менструальной функции и нормальной массой тела через 6 мес. терапии метформином

Показатели	До лечения	Через 6 мес.	p
Базальный уровень ИРИ, мкЕД/мл	22,1±2,8	14,8±1,5	p<0,05
ИРИ после нагрузки глюкозой, мкЕД/мл	61,2±4,7	44,5±4,2	p<0,02
HOMA-r	5,3±0,7	3,1±0,4	p<0,02
FGIR	4,1±0,3	6,2±0,5	p<0,01
Caro	0,21±0,02	0,34±0,02	p<0,01

частоты и длительности задержек менструаций. Ультразвуковое исследование выявило нормализацию объема яичников и яичниково-маточного индекса. Улучшение клинических показателей сопровождалось достоверным снижением базальной и стимулированной инсулинемии, соответствующим изменением индексов инсулинорези-стентности, что свидетельствовало об улучшении чувствительности к инсулину на фоне лечения бигуанидами.

Проведение антропометрического исследования до начала терапии у пациенток с ожирением выявило увеличение объема висцеральной жировой ткани, а также окружности талии, соответствующее абдоминальному типу ожирения. Менструальная дисфункция в данном случае, возможно, обусловлена компенсаторной гиперин-сулинемией на фоне висцерального ожирения. Эти пациентки входят в группу риска по раннему развитию сахарного диабета 2-го типа и формированию репродуктивных нарушений, в частности СПЯ. Эффективность использования метформина при этом объясняется патогенетическим действием препарата [2, 3].

Динамика клинических, гормонально-метаболических и эхографических показателей в основной группе девушек с нормальной массой тела несколько отличалась от пациенток с ожирением. Достоверное снижение показателей инсулинемии на фоне приема метформина в данной группе также свидетельствует о восстановлении чувствительности к эндогенному инсулину на фоне приема бигуанидов. Восстановление менструальной функции наблюдалось у 42% обследованных девушек-подростков основной группы. Однако у 58% пациенток значимого улучшения менструального цикла не достигнуто. Ведущими симптомами до начала лечения в данной группе обследованных являлись проявления синдрома гиперанд-рогении. Положительной динамики гиперандрогенных проявлений, эхографических показателей через 6 мес. лечения нами не достигнуто.

Отсутствие значимой положительной динамики гиперандрогенных нарушений у пациенток с нормальной массой тела через 6 мес. лечения, возможно, объясняется, с одной стороны, необходимостью более длительной терапии метформином. В то же время можно предположить, что в патогенезе гиперандро-гении у данной категории па-

Таблица 4

Динамика эхографических показателей в группах девушек с нарушениями менструальной функции и нормальной массой тела до и через 6 мес. лечения

Показатели	Группы обследованных пациенток
	Девушки, получающие метформин (n=19)		Девушки, получающие стандартную терапию (n=18)
	До лечения	Через 6 мес. терапии	До лечения	Через 6 мес. терапии
Яичниково-маточный индекс Средний объем яичников	4,3±0,4 11,9±1,1	3,1±0,3* 6,8±0,9*	3,9±0,5 10,8±1,0	3,8±0,2 10,2±1,2

Примечание: * – различия статистически значимы (p<0,05).

циенток лежат нарушения стероидогенеза, способствующие сохранению гиперандрогенных проявлений на фоне лечения бигуанидами. Тем не менее, учитывая наличие непосредственного стимулирующего влияния ги-перинсулинемии на стероидогенез, секрецию гонадотропинов, образование и рост фолликула, синтез глобулина, связывающего половые стероиды, серьезного риска формирования метаболического синдрома, данные пациентки, несомненно, нуждаются в наиболее раннем выявлении и коррекции инсулинорезистентности [1]. Одновременно с тем, понимание различных патогенетических механизмов репродуктивных нарушений объясняет необходимость гетерогенного подхода к терапии менструальной дисфункции, что позволит существенно снизить риск развития серьезных метаболических и репродуктивных нарушений, а также значимо улучшить репродуктивный прогноз.

Выводы

• 1.    Полученные данные свидетельствуют о том, что редукция массы тела у пациенток с ожирением является необходимым условием эффективной терапии репродуктивных нарушений. Назначение метформина в данном случае способствует профилактике как фор-

• мирования метаболического синдрома, так и формирования СПЯ.

• 2.    Использование метформина в группе пациенток с нормальной массой тела и инсулинорезистентностью приводит к восстановлению менструальной функции у 42% обследованных, однако при этом симптомы ги-перандрогении сохраняются.

• 3.    Проведение терапии, направленной на коррекцию инсулинорезистентности у пациенток с менструальной дисфункцией, позволит значительно улучшить их репродуктивный прогноз.