Внешнесредовая контаминация металлами как фактор риска развития аутоиммунного тиреоидита у детей в зонах влияния выбросов металлургических предприятий

По данным федеральной статистической отчетности Министерства здравоохранения Российской Федерации болезни щитовидной железы в структуре эндокринной патологии занимают второе место после ожирения, составляя 10,6 случая на 1000 детского населения. Анализ динамики статистических данных показал отсутствие снижения уровня заболеваемости этой группы болезней за период с 2015 г. [1, 2].

Учет обратимых факторов среды обитания, раннее выявление и лечение заболеваний щитовидной железы у детей и подростков имеет решающее значение для предупреждения формирования ком-

Лужецкий Константин Петрович – доктор медицинских наук, заместитель директора по организационнометодической работе (e-mail: ; тел.: 8 (342) 236-30-12; ORCID: .

Зенина Мария Талгатовна – врач ультразвуковой диагностики отделения лучевой диагностики (e-mail: ; тел.: 8 (342) 237-27-92; ORCID: .

Устинова Ольга Юрьевна – доктор медицинских наук, заместитель директора по клинической работе; профессор кафедры экологии человека и безопасности жизнедеятельности (e-mail: ; тел.: 8 (342) 236-32-64; ORCID: .

пенсаторной гиперплазии ткани щитовидной железы, гормонального дисбаланса и ассоциированной с ними задержки полового, физического и ментального развития. Выявление факторов риска, ранних клинических признаков и симптомов обеспечивает эффективную диагностику этой патологии [3–6].

Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) является мультифакторным по этиопатогенезу заболеванием, при котором генетически обусловленные особенности иммунного реагирования реализуются на фоне воздействия факторов окружающей среды, в том числе техногенных химических соединений и йодной недостаточности [1, 7–9].

Металлы характеризуются высокой распространенностью в объектах внешней среды и повреждающей способностью при длительном внешнесредовом поступлении в организм. Результаты проведенного Л.Н. Палагиной исследования свидетельствуют об увеличении частоты встречаемости патологии щитовидной железы в условиях контаминации крови хромом и свинцом [10].

Аутоиммунным процессам отводится важная роль в спектре иммунопатологических воздействий, вызываемых металлами. В обзоре современного состояния проблемы аутоиммунного тиреоидита, выполненного В.А. Рожко, подчеркнуто, что факторы внешней среды являются пусковым механизмом аутоиммунного процесса у лиц с генетической предрасположенностью к развитию АИТ, занимая 31,8 % в структуре причинно-следственных связей развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы [11].

Детский организм является наиболее уязвимым к техногенным факторам окружающей среды, вклад которых в формирование нарушений здоровья достигает 30 % [12]1. Чрезмерное поступление металлов в организм детей, проживающих в городах с располагающимися предприятиями металлургической промышленности, оказывает прямое тиреоцитоток-сическое действие, что может способствовать формированию и утяжелению течения хронического воспалительного заболевания щитовидной железы аутоиммунного генеза, которое часто сочетается с другой аутоиммунной патологией [13, 14].

Цель исследования – установить клинико-лабораторные и ультразвуковые особенности аутоиммунного тиреоидита у детей, подвергающихся хроническому внешнесредовому воздействию металлов.

Материалы и методы. В группу наблюдения включены 102 ребенка с установленным ранее аутоиммунным поражением щитовидной железы, прожи- вающих на территориях с размещением предприятий металлургического профиля. Группу сравнения составили 46 детей с АИТ, проживающих в условиях относительно благоприятной санитарно-гигиенической ситуации.

Для выявления особенностей АИТ у экспонированных детей выполнен сравнительный анализ среднегрупповых результатов клинических, лабораторных и ультразвуковых исследований и частоты их отклонения от нормы. Группы были сопоставимы по критериям возраста (13,79 ± 12,63 г. – в группе наблюдения и 13,10 ± 7,95 г. – в группе сравнения, р = 0,688) и социального статуса ( р ˃ 0,05).

Сравнительный анализ заболеваемости детского населения болезнями щитовидной железы и тиреоидитом в зависимости от территории проживания выполнен по данным статистических материалов Пермского краевого медицинского информационно-аналитического центра за период 2010–2019 гг.

Исследование крови на содержание металлов (свинец, марганец, никель, хром, цинк) проведено согласно методическим указаниям2 на масс-спектрометре Agilent 7500сх (Agilent Technologies Inc.). Проведен сравнительный анализ полученных результатов с принятыми региональными фоновыми уровнями, составляющими для свинца 0,0144 ± ± 0,0067 мг/дм3, марганца – 0,013 ± 0,00397 мг/дм3, никеля – 0,00225 ± 0,00202 мг/дм3, хрома6+ – 0,0027 ± ± 0,00199 мг/дм3, цинка – 4,77705 ± 0,7517 мг/дм3.

Оценку тиреоидного статуса осуществляли на основании определения уровня в крови тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина свободного (Т 4 свободный) и антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО). Для определения состояния гуморального иммунного ответа выполнен анализ на содержание сывороточных иммуноглобулинов Ig G, M, А методом радиальной иммунодиффузии по Манчини.

Ультразвуковое исследование щитовидной железы (морфо- и волюмометрия) выполнено по классической методике на аппаратах экспертного класса Vivid E9 (Vingmed Ultrasound AS) и AplioXG (Toshiba AplioXG SSA-790A), результаты интерпретированы в соответствии с принятыми эталонными значениям [15].

Исследования проводили в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации (2013) и Национального стандарта РФ ГОСТ-Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» (ICHE6 GCP).

Статистический и математический анализы выполнены с применением стандартных методов пара- метрической статистики. Анализ межгрупповых различий осуществлен на основании сравнения средних значений (М) параметров и стандартного отклонения (SD) (M ± SD). Для сравнения качественных признаков использован метод хи-квадрата Пирсона (χ2). В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей нами использовался показатель отношения шансов (ОR); на основании полученных данных значимость взаимосвязи исхода и фактора считалась доказанной в случае нахождения доверительного интервала за пределами границы отсутствия эффекта, принимаемой за единицу. Для количественной оценки статистического изучения связи между показателями рассчитан коэффициент ранговой корреляции Пирсона (r), тесноту связи оценивали по шкале Чеддока. Анализ зависимости «концентрация металла в крови – заболеваемость АИТ, морфологические и функциональные нарушения щитовидной железы» выполнен методом построения однофакторных регрессионных моделей с указанием значения коэффициента регрессии (b1) и расчетом коэффициента детерминации (R2). Результаты считали статистически значимыми при достижении значения р ≤ 0,05.

Результаты и их обсуждение. Уровень заболеваемости болезнями щитовидной железы детского населения Пермского края, который характеризуется умеренной и легкой степенью природного йодного дефицита, за десятилетний период вырос в 1,5 раза, достигнув значения 6,91 ‰. Детальный анализ данных официальной статистики позволил установить, что уровень общей заболеваемости болезнями щитовидной железы детского населения, проживающего в зоне влияния металлургического производства, увеличился в 1,65 раза (с 6,16 до 10,17 ‰), а на территориях относительного санитарно-гигиенического благополучия – только в 1,3 раза (с 2,1 до 2,62 ‰). Среднекраевой прирост заболеваемости тиреоидитом составил 40,8 % (с 0,49 до 0,69 ‰), на территории наблюдения – 63,6 %, а на территории сравнения заболеваемость тиреоидитом имела стабильный характер (табл. 1).

Химико-аналитическое исследование содержания металлов в крови показало, что доля детей с превышением фонового уровня по содержанию свинца в группе наблюдения в 2,3 раза превышала показатель группы сравнения ( р < 0,001), марганца – в 5,5 раза ( р < 0,001), никеля – в 2,0 раза ( р = 0,027), хрома – в 1,7 раза ( р < 0,001), цинка – в 2,7 раза ( р < 0,001) (табл. 2).

Установлена статистически значимая связь повышения уровня заболеваемости АИТ с увеличением концентрации в крови свинца ( R² = 0,68; b 1 = 125,6; р ≤ 0,0001), марганца ( R² = 0,17; b 1 = 83,9; р ≤ 0,05), никеля ( R² = 0,32; b 1 = 98,9; р = 0,02) и цинка ( R² = 0,70; b 1 = 18,1; р = 0,04).

Анализ возрастной структуры больных АИТ не выявил достоверных различий в сравниваемых группах: дети препубертатного возраста (7–13 лет) в обеих группах составили 26–27,4 %, пубертатного (старше 13 лет) – 72,6–74 % ( р > 0,1).

Таблица 1

Показатели детской заболеваемости болезнями щитовидной железы и тиреоидитом в 2010, 2019 гг., ‰

Год исследования	Пермский край	Территория наблюдения	Территория сравнения
Заболеваемость болезнями щитовидной железы
2010	4,69	6,16	2,1
2019	6,91	10,17	2,62
Заболеваемость тиреоидитом
2010	0,49	0,55	0,40
2019	0,69	0,90	0,35

Таблица 2

Доля проб с повышенным содержанием металлов в крови, %

Металл	Группа наблюдения, n = 102		Группа сравнения, n = 46		χ 2	р
	абс.	%	абс.	%
Хром6+	96	94,1	26	56,5	23,85	< 0,001
Цинк	95	93,1	16	34,8	57,58	< 0,001
Свинец	61	59,8	12	26,0	14,42	< 0,001
Марганец	61	59,8	5	10,8	30,73	< 0,001
Никель	36	35,3	8	17,4	9,44	0,003

При изучении половой структуры установлена тенденция в два раза более частого выявления АИТ у лиц мужского пола в группе наблюдения относительно показателя группы сравнения (26,4 против 13 %, р = 0,070).

Сопоставление среднегрупповых уровней гормонов в крови (ТТГ и Т₄ свободный) статистически значимых различий не показало ( р = 0,31–0,23) (табл. 2), однако в группе наблюдения отмечена тенденция увеличения количества детей с признаками субклинического и манифестного гипотиреоза, о чем свидетельствует в 2,2–5,4 раза большая доля проб с повышенным уровнем ТТГ (20 (19,6 %) против 4 (8,7 %); χ ² = 2,78; р = 0,096) и низким – Т 4 свободного в крови (12 (11,8 %) против одного (2,2 %); χ ² = 3,64; р = 0,057). Установлена статистически значимая связь повышения уровня ТТГ с увеличением концентрации в крови никеля и цинка ( b 1 = 2,99–3,2; R² = 0,49–0,51; р < 0,001).

Среднегрупповое содержание антител к тиреоидной пероксидазе у детей группы наблюдения в 2,4 раза превышало показатель группы сравнения, но различие не достигло статистической значимости ( р = 0,11).

При оценке состояния гуморального иммунитета установлено, что у детей с концентрацией в крови металлов, превышающей фоновые значения, в 1,8–2,9 раза чаще идентифицировалось повышенное содержание в сыворотке иммуноглобулинов класса G (30 (29,4 %) против 5 (10,9 %), χ ² = 6,04; р = 0,015; OR = 3,42; DI = 1,23–9,49), M (19 (18,6 %) против 3 (6,5 %), χ ² = 3,67; р = 0,056; OR = 3,28; DI = 0,92–11,71), A (37 (36,3 %) против 9 (19,6 %); χ ² = 4,13; р = 0,043; OR = 2,34; DI = 1,02–5,38).

Частота выявленных изменений при ультразвуковом исследовании щитовидной железы и окружающих тканей представлена в табл. 3. У детей, проживающих в условиях длительного воздействия химической нагрузки, при ультразвуковом исследовании щитовидной железы перестройка структуры тиреоидной ткани по диффузному типу, характерному для АИТ, регистрировалась в 1,3 раз чаще, чем у детей группы сравнения (74 (72,5 %) против 25 (54,3 %); χ ² = 4,74; р = 0,030), у которых преобладали минимальные изменения (28 (27,5 %) против 21 (45,7 %); χ ² = 4,74; p = 0,03). Вероятность диффузных изменений щитовидной железы у детей с АИТ в условиях воздействия металлов в 2,2 раза выше, чем у детей с данной патологией, проживающих на территориях относительного санитарно-гигиенического благополучия ( OR = 2,22; DI = 1,08–4,58).

Увеличение объема щитовидной железы, усиление васкуляризации и реактивные изменения региональных лимфатических узлов по типу гиперплазии регистрировали с сопоставимой частотой, независимо от территории проживания ( р = 0,185–0,97) (табл. 4).

Таблица 3

Результаты гормонального и иммунологического исследования у детей, М ± m

Показатель	Группа наблюдения, n = 102	Группа сравнения, n = 46	р
ТТГ, мкМЕ/см3	2,41 ± 3,87	1,87 ± 2,56	0,317
Т4 свободный, пмоль/дм3	13,8 ± 6,62	14,6 ± 4,07	0,369
Антитела к ТПО, МЕ/см3	189,91 ± 658,59	79,56 ± 164,94	0,115
IgG, г/дм3	12,42 ± 3,77	11,32 ± 2,73	0,047
IgM, г/дм3	1,49 ± 0,66	1,36 ± 0,40	0,144
IgА, г/дм3	1,81 ± 0,92	1,66 ± 0,64	0,254

Таблица 4

Доля детей с измененными параметрами ультразвукового сканирования щитовидной железы, %

Данные ультразвукового исследования	Группа наблюдения, n = 102		Группа сравнения, n = 46		χ 2	р
	абс.	%	абс.	%
Увеличение объема щитовидной железы	65	63,7	24	52,2	1,76	0,185
Диффузные изменения структуры	74	72,5	25	54,3	4,74	0,030
Минимальные изменения структуры	28	27,5	21	45,7	4,74	0,030
Усиление васкуляризации железы	77	75,4	33	71,7	0,23	0,629
Повышение ЛСК	35	34,3	16	34,8	0,003	0,956
Снижение индексов периферического сопротивления	38	37,2	19	41,3	0,22	0,640
Реактивная гиперплазия региональных лимфатических узлов	58	56,8	26	56,5	0,002	0,970

Методом корреляционного анализа подтверждена умеренная обратная корреляционная связь между содержанием свинца в крови и величиной индексов периферического сопротивления ( r = –0,35; р = 0,045), заметная прямая связь между содержанием никеля в крови и объемом щитовидной железы ( r = 0,58; р = 0,027).

Анализ структуры сопутствующей патологии показал, что в условиях влияния неблагоприятных химических факторов металлургического производства наблюдается тенденция к более частой регистрации у детей гнездной алопеции (L63) (15 (14,7 %) против 2 (4,3 %); χ ² = 3,34; р = 0,068). Несмотря на то что заболевания, имеющие в основе нарушения иммунологической реактивности, такие как дерматиты (L20–30) (15 и 16 %), бронхиальная астма (J45) (12 и 18 %), другие нарушения с вовлечением иммунного механизма (D89.8; D89.9) (25 и 25 %), а также эндокринная патология в виде ожирения и избыточности питания (E65–E68) (24,5 и 17,4 %), встречались с близкой частотой, в целом сопряженность заболеваний у детей, проживающих в зоне влияния выбросов металлургического производства, была в 1,3 раза выше относительно данных группы сравнения (4,2 ± 4,07 против 3,1 ± 2,36 заболеваний, р = 0,041).

Изучение заболеваемости тиреоидитом в Пермском крае показало, что среднекраевой показатель соответствует уровню Российской Федерации (0,69 ‰ – в 2019 г. в Пермском крае и 0,81 ‰ – в РФ в 2018 г.) [1, 8]. Полученные данные о более высоком уровне детской заболеваемости болезнями щитовидной железы и тироидитом на территориях размещения ряда промышленных производств относительно территорий санитарно-гигиенического благополучия соотносятся с результатами исследований, проведенных ранее другими авторами [16, 17].

Установлено, что у детского населения территорий с размещением металлургического производства существует тенденция к увеличению в 2,0–4,5 раза случаев нарушения гормонального статуса. Несмотря на то что у большинства обследованных нами детей (80,0–88,0 %) заболевание протекает без нарушения функции щитовидной железы, следует учесть, что несвоевременное выявление гипофункции негативно сказывается на развитии детского организма, что обусловливает необходимость контроля тиреоидного статуса у детей с АИТ [17–19].

Более высокая сопряженность АИТ с другими заболеваниями у детей, проживающих в условиях длительного воздействия химической нагрузки металлами, детерминирующая ухудшение прогноза болезни, сложность диагностики и лечения, вероятно, обусловлена общностью факторов риска и отдельных звеньев патогенетических механизмов развития болезней [13, 14, 20, 21].

Результаты проведенного ультразвукового исследования щитовидной железы свидетельствуют о том, что кардинальным признаком АИТ, ассоциированного с химическими факторами окружающей среды, является более значительная перестройка структуры щитовидной железы, что подтверждает диагностическую ценность ультразвукового исследования. Отсутствие выраженной разницы между результатами гормонального и ультразвукового исследования можно объяснить тем, что Пермский край относится к территории пограничной между легкой и умеренной степенью йодной недостаточности [22–24].

Полученные математические модели и корреляционные связи указывают на негативное влияние свинца, марганца, никеля и цинка, приводящее к неблагоприятным изменениям структуры и функции щитовидной железы.

Выводы:

• 1.    На территориях Пермского края с развитой металлургической промышленностью уровень и прирост детской заболеваемости болезнями щитовидной железы и тиреоидитом превышает до 1,7 раза среднекраевые показатели и до 2,6 раза – показатели терри-

• торий относительного санитарно-гигиенического благополучия.

• 2.    У детей с АИТ при содержании в крови никеля, свинца, цинка, марганца, превышающем региональные фоновые уровни, выявлена тенденция к сглаженности гендерных различий по частоте выявления данной патологии и увеличению в 2,2–5,4 раза регистрации субклинического и манифестного гипотиреоза.

• 3.    В условиях воздействия химических факторов окружающей среды, обладающих тропностью к органам эндокринной системы, вероятность диффузных изменений структуры щитовидной железы и активации гуморального иммунного ответа возрастает в 2,2–3,4 раза.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.