Возможности нейропротекторной терапии в перинатологии

Регулирующая роль ЦНС у плода и новорождённого возможна лишь при правильном протекании процессов перинатального нейроонтогенеза. Хронологическая схема развития мозга (нейрогенеза) учитывает фазы экспрессии специфических рецепторов и химического фенотипа, формирование эфферентных проекций, афферентных проекций (синаптогенез), гематоэнцефалического барьера из капиллярного эндотелия [1].

Все стимулы мозга у эмбриона/плода (глубоко недоношенные дети «недалеки» от этого этапа онтогенеза) направлены на будущее и формируются с «избытком» [2, 3]. Если абстрагироваться от крупных врожденных пороков развития (ВПР) ЦНС, современный патоморфоз патологии нервной системы в виде нейродисонтогенеза, высокой частоты субэпендимальных/перивентрикулярных кровоизлияний и ретардации развития, как правило, связан с недоношенностью, так как при этом укорачивается этап пренатального онтогенеза. Кроме того, определенное влияние имеют факторы, приводящие к преждевременным родам [4].

Среди них велика роль медико-социальных факторов. При изучении материнского анамнеза у 90 женщин с преждевременными родами в низкие гестационные сроки нами установлена наиболее частая совокупность медико-социальных факторов риска, опосредующих наступление преждевременных родов, и среди них управляемая причина - поздняя постановка на учёт по беременности в

30 % случаев. Эти женщины вступают в беременность неподготовленными, не планируя её.

Такое небрежное отношение к своему здоровью и к правам своего новорождённого остро диссонирует с современными достижениями перинатальной медицины: «Мы много знаем, но недостаточно информируем женщин, разрешаем им оставаться невежественными или недостаточно требовательными к выполнению наших назначений» [5].

Нейродисонтогенезу способствует описанный С.П. Бабкиным синдром нейро-кардио-респираторной депрессии плода. Так, при форсировании родов (акушерская «активность») наступает рассогласование в развитии функциональных звеньев родов, развивается дисциркуляторно-геморрагический синдром в системе «роженица-плацента-плод». При обезболивании родов, навязывании роженице интенсивных произвольных на-туживаний происходит урежение и расслабление схваток, рефлекторных потуг [6]. Всё это приводит к слабости гибернации плода как защитной реакции. Поскольку гибернация плода – это охранительное торможение, опосредуемое адаптивными стрессовыми гормонами, опиоидными нейропептидами, эндорфинами рождающегося плода и рожающей матери, фетальный гибернационный дистресс способствует большей ранимости структур мозга в интранатальном периоде. В описываемый синдром входит и затруднение оттока по яремным венам плода (об этом известно ещё из работ А.Ю. Ратнера), что приводит к дисциркуляторным расстройствам как на уровне плаценты, так и на уровне головного мозга плода и новорождённого.

Продолжая это направление исследования, мы изучили гистоморфологию последов 45 глубоко недоношенных детей (<34 нед. гестации), перенесших внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) I степени в первые сутки жизни [7]. При этом мы выявили преобладание отклонений в плацентарно-плодовом кровотоке и предположили связь этих отклонений с развитием в данной группе детей в первые сутки жизни ВЖК (субэпендимального кровоизлияния) и кровоизлияний в пери-вентрикулярную область (locus minoris resistentio).

Следует отметить, что пери- и интравентрикулярные кровоизлияния I степени в первые сутки жизни некоторые авторы рассматривают как «функцию гестационного возраста» [8]; по нашему мнению, они входят в синдром ранней постнатальной дезадаптации глубоко недоношенных детей [9].

Изучая дополнительные патогенетические факторы развития ВЖК I степени у глубоко недоношенных детей в первые сутки жизни, С.А. Тупикова по данным НСДГ установила, что ему предшествует состояние объемной гиперперфузии мозговой гемодинамики: сочетание повышенного индекса резистентности и скорости кровотока в мозговых артериях со сниженной скоростью оттока по вене Галена [10].

Исследуя последующее влияние ВЖК I степени на дальнейшее нервно-психическое развитие глубоко недоношенных детей, следует учитывать возможность возникновения воспаления эпендимы, а также синдромов ве-гето-висцеральных, вегето-сосудистых нарушений; в долгосрочном катамнезе рассматривается также связь ВЖК с синдромом Паркинсона.

Так, при очаговых поражениях (некрозах или кровоизлияниях) в перивентрикулярной области происходит ремоделирование головного мозга с замещением некротизированной ткани: образуются новые аксоны, которые обходят очаг повреждения, что является компенсаторной реакцией незрелого мозга. В эксперименте показана перестройка в проекции кортикоспинального и кортикоталамического тракта с усилением противоположного полушария [11].

Однако камбиальные (стволовые) клетки, располагающиеся в самом глубоком эпендимальном слое боковых желудочков и направляющиеся в субэпендимальную зону с последующей миграцией в области повреждения, могут превращаться в астроциты и участвовать в образовании глиального рубца [12].

По степени чувствительности к гипоксии и инфекции в перинатальном периоде на первом месте находятся олигодендроглия, гиппокамп (аккумулятор памяти), зрительная кора, затем пре- и постцентральные извилины, formatio reticularis.

Обсуждая роль церебральной ишемии, необходимо отметить, что это – приобретённый синдром с клиническими и лабораторными признаками острого повреждения мозга из-за асфиксии (гипоксемии) и метаболического ацидоза. Однако манифестация ги-поксически-ишемического поражения ЦНС может быть отсрочена от эпизода гипоксии или ишемии, а само явление гипоксии не всегда очевидно. Следует учитывать слабость гибернации новорождённого как охранительного торможения, опосредуемого стрессовыми адаптивными гормонами, опиоидными нейропептидами, эндорфинами (благодаря которому новорождённый «защищается» от шоковых перемен в процессе ранней постнатальной адаптации).

Ряд причин способствует нарушению ауторегуляции мозгового кровотока после рождения: высокая, стимулированная осмотром или манипуляциями активность ребёнка (чрезвычайно опасно при очень низкой и экстремально низкой массе тела); продлённая ИВЛ, особенно в жёстких режимах вентиляции; пневмоторакс (за счёт повышения внут-ригрудного и венозного давления); гипотермия; постишемическое усиление интенсивности мозгового кровотока (реперфузия); генерализованные инфекции с выраженной системной воспалительной реакцией; неадекватная реакция мозговой и внутрисердечной гемодинамики на гемодинамически значимый открытый артериальный проток и его закрытие [13]. Следовательно, в этих ситуациях с нейропротекторной целью необходимо динамическое мониторирование мозговой гемодинамики, причем доступным методом является эходоплерография, которая позволяет индивидуально подходить к длительности вазопрессорной терапии в периоде ранней неонатальной адаптации [10].

Хорошо изучены каскадно-триггерные реакции, приводящие к повреждению нейронов: это накопление глутаминовой и аспарагиновой аминокислот, активация N-methyl-D-aspartate (NDMA) и L-amino-hydroxyl-methyl-isoxizole-propionate (AMPA) рецепторов в связи с повышением внутриклеточного кальция, пероксидация клеточных мембран с участием NA/K-АТФазы, с аутолизом и некро- зом нервных клеток. Возрастание перекисного окисления липидов ведёт к разрушению наружных и внутренних клеточных мембран, в частности мембран митохондрий. Следует подчеркнуть, что это может быть результатом энергодефицита в антенатальном периоде. В фазе реперфузии (через 6–24 ч) развивается новая стадия апоптоза нейронов. Все эти факты подтверждают необходимость нейропротекторной терапии [14]. В связи с этим была обоснована концепция раннего фармакологического вмешательства в каскад инициированных ишемией процессов, которые могут в ряде случаев предотвратить или существенно снизить тяжесть повреждения нервной ткани и улучшить неврологический прогноз [13, 15–17].

Установлены механизмы развития нейрональных повреждений – некроз и апоптоз. Некроз развивается после тяжёлой перенесённой гипоксии и обусловлен повышением внутриклеточной концентрации кальция с активацией протеонуклеолиза и других повреждающих путей.

Апоптоз начинается с появления в мембране клетки пузырьков, сморщивания органелл и цитоплазмы, уплотнения хроматина ядра с последующей фрагментацией ДНК на 180–200 частей [11]. Такая растянутая во времени «запрограммированная» смерть нейронов формирует риск развития феномена отсроченных неврологических нарушений, коррелирует с тяжестью неврологических и познавательных дисфункций в катамнезе. Это также обосновывает необходимость восстановительного лечения.

Этапы нейропротекции в перинатологии соответствуют периодам перинатального нейроонтогенеза.

Первый этап начинается с корректного ведения запланированной беременности и включает обязательный трёхмесячный курс фолиевой кислоты («работающая» перинатальная технология в снижении ВПР ЦНС); пролонгацию гестации; своевременное лечение гестозов; корректное ведение родов (максимально щадящее, под контролем парто-граммы) [6].

Для решения проблемы нейродисонтоге-неза также необходимы неврологическая ориентация неонатолога и педиатра; недопущение перехода ВЖК I степени в более тяжёлые формы, для чего следует учитывать гемодинамическую ситуацию по НСДГ и индивидуальную длительность курсов этамзилата натрия, витамина К [18]. Необходимо также учитывать нейротрофические аспекты питания (нейродиетологию) в течение всего перинатального периода и первого года жизни, осуществлять психолого-педагогическое сопровождение семьи [19].

Кроме того, необходима ранняя нейро-трофная терапия с повторными курсами в скорригированном возрасте 2–4 мес.

Это связано с тем, что после рождения определяющим для всего дальнейшего психомоторного развития ребёнка является период с 48-й по 56-ю нед. постконцептуального возраста [3, 20]. В этом периоде происходит «большая неврологическая трансформация» со сменой регуляции моторики с экст-рапирамидной на пирамидную, впервые могут формироваться спастические парезы и параличи. Снижаются ингибирующие влияния на ретикулярную формацию, что способствует повышению частоты синдрома внезапной смерти (может проявиться положительный эффект от мидокалма). Максимум образования синапсов, ветвления дендритов, количества аксонов, потребления глюкозы головным мозгом на 1-м году жизни также приходится на период в 48–56 нед., что обосновывает необходимость повторных курсов нейротрофной терапии.

Ведётся дискуссия о правомочности использования медикаментозных средств с нейропротекторной целью в остром периоде повреждений мозга у новорожденных. По нашему мнению и мнению многих авторов, они показаны только при выполнении протокола «Принципы стабилизации клинического состояния новорождённого после перенесённой асфиксии» (РАСПМ, 2005), т.е. при достижении стабильной гемодинамики и оксигенации. Это необходимое и достаточное условие для проникновения нейротропных лекарственных средств. В настоящее время оптимизация терапии новорождённых в критических состояниях в первые часы и разработка их последующего лечения становятся при- оритетным направлением в современной перинатальной медицине.

В восстановительном периоде применение нейропротекторной терапии менее дис-кутабельно и, учитывая накопление нейротрофических нарушений и растянутую во времени «запрограммированную» смерть нейронов (апоптоз), признается большинством авторов.

Кроме того, изучается эффективность применения нейропротекторов на предупредительном уровне (антенатально).

По данным научной литературы (уровень доказательности «С»), антенатальная нейропротекция до родов необходима при хронической гипоксии и задержке внутриутробного развития плода [21], а также в период «терапевтического окна» (первые 6–100 ч жизни). Эффективно применение солей янтарной кислоты [14, 22], ацетилцистеина как донатора глютатиона (при накоплении свободных радикалов он является антиоксидантом, снижает хемотаксис Le, повышает синтез NO).

Мелатонин профилактирует накопление в нервной ткани свободных радикалов, что показано в экспериментальных исследованиях и в клинических условиях – при асфиксии. При применении мелатонина снижается уровень малонового диальдегида как индикатора оксидативного стресса [23].

Улучшение доставки и усвоения кислорода тканями мозга при внутриутробном страдании плода доказано при применении MgSO ₄ не только в качестве токолитика, но и для снижения внутриклеточной концентрации кальция, а также при применении токолитиков атосибан, ритодрин («внутриутробная реанимация») [24]. Изучается нейропротективная роль аллопуринола. Доказана положительная роль антенатальной профилактики респираторного дистресс-синдрома в снижении частоты неврологических нарушений у новорождённых и детей раннего возраста [24].

Применение эритропоэтина оказывает антиапоптотический и нейротрофический эффекты [25, 26].

Сеансы гипотермии применяются как синергическая стратегия в лечении тяжёлой асфиксии у доношенных новорождённых [27, 28].

Таким образом, своевременное фармакологическое вмешательство в каскад инициированных гипоксией процессов может предупредить повреждение клеток мозга, ограничить очаг поражения, улучшить неврологический исход [29].

Изучаются подходы к клеточной терапии. К 7 мес. гестации «исчерпывается» нейроглия, остаются только клетки герминального матрикса в таламо-каудальной вырезке, но даже после рождения клетки нейроглии обнаруживаются в подслизистой носовых ходов. Поэтому возможна генная и клеточная терапия плода [30].

Доказательная база данных о нейротрофических эффектах у новорождённых детей касается следующих препаратов: витамин Е (однако у нас нет хорошей лекарственной формы, кроме Vitalipid N, вводимого в/в в составе интралипида); барбитураты (нет парентеральной формы); кофеин-цитрат (в России только кофеин-бензоат). В отношении актовегина, солкосерила, кортексина, получаемых из мозга крупного рогатого скота, есть отдалённая опасность возникновения прионовых болезней (спонгиоформной энцефалопатии). В локальных исследованиях показана эффективность «Цитофлавина» у недоношенных новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапипи [15].

Необходимо подчеркнуть, что методики назначения лекарственных средств новорождённым не должны быть рутинными и экстраполированными из схем применения у детей более старшего возраста; особенно это касается недоношенных детей, учитывая тотальную незрелость ферментов и белковосинтетической функции печени [31].

Ещё с ранних этапов развития клинической неонатологии и работ К.А. Сотниковой, Т.А. Поляковой и других авторов медикаментозные методики в периоде ранней постнатальной адаптации новорождённых предполагали достижение следующих эффектов: торможение, ощелачивание, замещение, индукция созревания.

В нашей клинической практике в неонатологических отделениях успешно применяются метаболические лекарственные препараты, усиливающие интенсивность обменных процессов на клеточном уровне и разрешённые Фармкомитетом России для применения с первых дней жизни: левокарнитин («Элькар»), витамины группы В, производные янтарной кислоты («Цитофлавин»); в восстановительном периоде - нейропротектор и нейрометаболит с ноотропным действием «Пантогам». Об этом свидетельствуют также данные [32-34].

Нейропрограммирующая роль питания в перинатальном периоде получает всё большее подтверждение, поскольку «концентрация гормонов, нейротрансмиттеров и метаболитов в критические периоды развития плода способна перепрограммировать развитие мозга, метаболизм и репродуктивную функцию ребёнка и взрослого» [35].

Целевое вмешательство, проводимое в «окно возможностей» (дотация определённых нутриентов во время беременности и первых двух лет жизни), может корректировать процессы метилирования генов и предотвращать негативные воздействия на здоровье человека.

При этом преимущества грудного вскармливания признаются всеми и не зависят от генетической базы. Так, изучение когнитивных показателей у детей (14 мес. и 4 лет) показало, что носители гомозиготных аллелей rs174468, не получавшие грудного вскармливания, имели дефицит когнитивных функций, что соответствует пониженному действию А5-десатуразы (p=0,020). В то же время минорный аллель rs174627 (ассоциированный с низкой активностью А5- и высокой активностью А6-десатуразы в молозиве) коррелирует с более высокими показателями когнитивной функции ребёнка [36].

Хорошо известно, что дефицит питания в первые месяцы после рождения способствует нарушению роста мозга: его размеров, толщины коркового вещества, количества нейронов, - а также замедляет процессы миелинизации, нарушает морфологию дендритов.

Это лежит в основе нарушения нервнопсихического развития детей.

Весьма своевременны разработанные в последние годы высокотехнологичные молочные смеси, позволяющие обогатить диету недоношенных детей белком и длинноцепо- чечными полиненасыщенными жирными кислотами (ДЦПНЖК), – фортификатор грудного молока, пре-смеси с большим содержанием белка. Их использование приводит к увеличению роста мозга и улучшению когнитивных функций даже в отдалённом катамне-зе у подростков. Рост мозга и познавательная функция напрямую связаны с потреблением белка в течение неонатального периода у недоношенных детей.

Обогащение смесей для недоношенных детей ДЦПНЖК является особенно необходимым, поскольку только в последнем триместре беременности происходит наиболее активная аккумуляция докозагексаеновой (DHA) и арахидоновой (ARA) жирных кислот в липидах головного мозга и зрительного анализатора плода. К моменту рождения у доношенных и особенно недоношенных де- тей нет достаточной зрелости ферментов, участвующих в синтезе ДЦПНЖК. Установлено сниженное содержание ДЦПНЖК в тканях ЦНС у недоношенных детей.

В то же время при грудном вскармливании содержание докозагексаеновой кислоты в мембранах эритроцитов выше, чем у детей, получавших стандартную смесь без DHA.

Таким образом, только при использовании всех достижений перинатальной медицины, клинической фармакологии и нутрициологии, а также только при внимательном отношении женщин к своему здоровью и к правам своего новорождённого может быть обеспечено физиологическое течение всех этапов перинатального нейроонтогенеза и нормальные темпы нервно-психического развития детей, как доношенных, так и недоношенных.