Возможности повышения эффективности тромболитической терапии при инфаркте миокарда с подъёмом сегмента ST комбинацией с клопидогрелем бисульфатом и аспирином на догоспитальном этапе

*Городская клиническая станция скорой медицинской помощи, г. Кемерово;

Кемеровская государственная медицинская академия

Наиболее важной задачей при остром коронарном синдроме (ОКС) с подъемом сегмента ST является скорейшее восстановление кровотока по инфарктза-висимой артерии (ИЗА) методом тромболитической терапии (ТЛТ) или баллонной ангиопластики с одновременным назначением дезагрегантов и антикоагулянтов. Несомненны преимущества эндоваскулярных методов реперфузии ишемизированного миокарда над ферментативными у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ). В то же время доступность высокотехнологичных методов лечения в нашей стране не превышает 10% от потребности, что повышает значимость ТЛТ (Беленков Ю.Н., 2006). В мировой практике считается, что при правильной организации помощи больным ИМ введение тромболитических агентов должно быть проведено в первые 90 минут от момента обращения больного за помощью (GUSTO-I, ISIS-II, ISIS-III). Применение тромболитической терапии (ТЛТ) на догоспитальном этапе (ДГЭ) позволяет сократить время ожидания патогенетической терапии в среднем на 45,7 ± 6,8 мин [2,3]. Тем не менее, при существующих стратегиях ТЛТ удается достигнуть реперфузии лишь в 50-60% случаев, при этом более чем в 20% случаев после успешного тромболизиса происходит реокклюзия коронарной артерии [4, 6, 7, 9]. Малая эффективность реперфузии и высокий риск реокклюзии при использовании ТЛТ, по мнению ряда авторов [8], обусловлены активацией тромбоцитов в ответ на введение фибринолитических препаратов. По результатам исследований ISIS-2, CLARITY доказано, что добавление к ТЛТ, проведенной в условиях стационара, аспирина и клопидогреля позволило снизить возможный риск реокклюзии коронарной артерии и соответственно, летальность от ИМ за счет влияния на тромбоцитарное звено [5, 10].

Усовершенствование принципов организации помощи больным ИМ привело к снижению летальности, особенно от нарушений ритма. Несмотря на это внебольничная летальность от острой коронарной недостаточности и ИМ остается высокой. Дальнейшее совершенствование догоспитального этапа специализированной кардиологической службы приведет к снижению смертности от этого заболевания. Углубленный анализ заболеваемости и смертности свидетельствует о значительных изменениях не только в нозологической структуре, но и в характере развития заболеваний, обращаемости за медицинской помощью и госпитализации. В первую очередь речь идет о резко возросшей роли неотложных состояний. Еще 10-15 лет назад вклад ургентных состояний в госпитализацию оценивался в 20-25%. В соответствии с этим и были разработаны рекомендации по организации скорой и неотложной помощи, нормативы структуры и штатного расписания в госпитальном звене. В течение последних 5 лет потребность в экстренной медицинской помощи (ЭМП) возросла практически в 2 раза [1]. Особенности условий оказания помощи и эволюции патологического состояния требуют выделения различных этапов оказания ЭМП, включая медицинскую помощь на месте и в процессе транспортировки (догоспитальный этап), интенсивное лечение в стационаре до стабилизации состояния и определения исхода (этап интенсивного стационарного лечения) и раннюю реабилитацию (в больничных и внебольничных условиях). Для достижения конечной цели на каждом этапе должны формулироваться свои специфические задачи и использоваться различные методы их решения.

Учитывая доказанную зависимость эффективности лечения от сроков начала специализированной терапии для большинства ургентных состояний в кардиологии, целесообразным представляется переориентация и акцентирование патогенетически обоснованных методов лечения на догоспитальный этап. В настоящее время доступным, но не изученным является использование на догоспитальном этапе комбинированной антитром-ботической терапии, включающей системную ТЛТ, аспирин, клопидогрель в сочетании с индивидуальным, с учетом противопоказаний, назначением бета-блокаторов и И-АПФ. Данная стратегия представляется перспективной в улучшении ближайшего и отдаленного прогноза и качества жизни больных ИМ.

Цель исследования: изучить безопасность и эффективность догоспитального использования ТЛТ стрептокиназой в комбинации с аспирином и клопи-догрелем бригадами скорой медицинской помощи.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование включили 46 пациентов с диагнозом ИМ с подъемом сегмента ST и давностью начала болевого синдрома менее 6 часов. Всем пациентам с учетом показаний и противопоказаний проводили ТЛТ стрептокиназой в дозе 750 000 МЕ болюсно в комбинации с 250 мг аспирина. Группа А из 24 пациентов, на догоспитальном этапе вместе с аспирином получала клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг, с последующей поддерживающей дозой 75 мг в сутки в стационаре. Контрольная группа В состояла из 22 пациентов, с догоспитальной ТЛТ, приемом аспирина, но без назначения клопидогреля.

р ± k-i,1^/2 /эО-лУй+vk^)], где p — относительная частота события, выраженная десятичной дробью, n – общее число объектов исследования в выборке, tn-1,1-α /2 – квантиль уровня 1–α/2 t-распределения Стьюдента с n–1 степенью свободы, 1–α – доверительная вероятность (95%), α – уровень риска (5%), 1/(2n) – поправка на непрерывность, компенсирующая ошибку, возникающую при аппроксимации биноминального распределения нормальным. При значении достигнутого уровня значимости р>0,05 полагаем, что исследуемые группы статистически значимо не различаются.

Статистически значимых различий между группами по осложнениям ИМ (табл. 2) до проведения ТЛТ не зарегистрировано (р > 0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В среднем время эффективной ТЛТ по ЭКГ (смещение сегмента ST к изолинии на 50% и более) и максимальной активности креатинфосфокиназы (КФК) для пациентов из группы В (без клопидог-реля) наступило через 105,8 ± 51,1 мин от начала ее проведения, в группе А (с клопидогрелем) через 66,5 ± 34,8 мин (р=0,0004). Доля неэффективных случаев ТЛТ в группе В составила 18,2 ± 7,4%, в группе

Таблица 1

	ТЛТ (ДГЭ) без клопидогреля группа В n=22 (100%)			ТЛТ (ДГЭ) с клопидогрелем группа А n=24 (100%)			р
	M	m	ДИ	M	m	ДИ
Возраст, годы	58,15	2,01	53,98 – 62,37	58,75	2,06	54,47 – 63,02	р=0,47
Мужчины, n (%)	13 (59)	14 (58)	р= 0,92
УровеньА/Д (верхняя граница), мм рт.ст	137,7	5,8	120,7-144,7	125,4	5,7	113,5-137,4	р=0,89
ЧСС, уд./мин.	75,5	3,4	68,3 – 82,6	69,6	2,8	63,7 – 75,4	р= 0,64
Локализация ИМ
Передний, n (%)	8 (36)	12 (50)	р= 0,65
Анамнез по основному заболеванию, сопутствующие заболевания и факторы риска
Первичный ИМ, n (%)	20 (90)			14 (58)			р= 0,59
НК по Killip II кл. и выше, n (%)	4 (18)			2 (8)			р= 0,69
Стенокардия в анамнезе, n (%)	10 (45)			12 (50)			р= 0,82
ГБ, n (%)	17 (77)			17 (70)			р= 1,0
СД, n (%)	12 (50)			10 (41)			р= 0,82
Остат.явления ОНМК, n (%)	2 (9)			0 (0)			р= 0,49
Курение, n (%)	12 (50)			10 (41)			р= 0,82

Характеристика больных по группам (демографические, клинические и анамнестические данные)

Таблица 2

Распределение пациентов исследуемых групп по осложнениям ИМ до проведения ТЛТ

Осложнения ИМ	ТЛТ (без клопидогреля) группа В n=22 (100%)		ТЛТ (с клопидогрелем) группа А n=24 (100%)		р
	n	ДИ для %*	n	ДИ для %*
Неосложненный ИМ	2	9,1 ± 3,5	3	12,5 ± 4,8	р=0,82
Рефлекторный коллапс	3	12,5 ± 4,8	7	31,8 ± 13,1	р=0,53
Желудочковая Э/С выше 1 градации (Lown)	9	37,5 ± 14,8	14	63,6 ± 26,3	р=0,59
AV блокада выше I ст.	4	18,2 ± 7,4	1	4,2 ± 1,4	р=0,51
ЖТ	1	4,5 ± 1,6	1	4,2 ± 1,4	р=1
ФЖ	4	18,2 ± 7,4	3	12,5 ± 4,8	р=0,85
ПФП	0	0,0	1	4,2 ± 1,4	р=0,64
Др. нарушения ритма и проводимости	8	36,4 ± 15,0	7	29,2 ± 11,5	р=0,89
НК по Killip выше II кл.	4	18,2 ± 7,4	2	8,3 ± 3,1	р=0,69
Разрыв миокарда	1	4,5 ± 1,6	0	0,0	р=0,62

Таблица 3

Распределение пациентов исследуемых групп по течению ИМ в госпитальный период

Течение ИМ	ТЛТ (без клопидогреля) группа В n=22 (100%)		ТЛТ (с клопидогрелем) группа А n=24 (100%)		р
	n	ДИ для %*	n	ДИ для %*
Желудочковая Э/С выше I градации (Lown)	5	22,7 ± 9,3	4	16,7 ± 6,5	р=0,8
AV блокада выше I ст.	3	13,6 ± 5,4	0	0,0	р=0,4
ПФП	1	4,5 ± 1,6	1	4,2 ± 1.5	р=1
Блокада ножек	4	18,2 ± 7,4	2	8,3 ± 3,1	р=0,7
РП стенокардия	4	18,2 ± 7,4	1	4,2 ± 1,5	р=0,5
Аневризма	1	4,5 ± 1,6	0	0,0	р=0,6
Рецидив	6	27,3 ± 11,2	1	4,2 ± 1,5	р=0,3
Сердечная недостаточность выше I ст.	2	9,1 ± 3,6	0	0,0	р=0,5

А неэффективных случаев ТЛТ не было (р=0,03). Таким образом, сочетание системного тромболизиса с двухкомпонентной антитромбоцитарной терапией (аспирин+клопидогрель) приводило к более быстрой (р=0,0004) и полной реперфузии ишемизированного миокарда по клиническим, лабораторным и ЭКГ -признакам.

Статистически значимых различий по частоте развития в стационаре нарушений сердечного ритма и проводимости, прогрессирования коронарной и сердечной недостаточности, аневризматической деформации ЛЖ, госпитальной летальности между исследуемыми группами выявлено не было (табл. 3). Вместе с тем следует отметить, что общая частота неблагоприятных событий была статистически значимо выше в группе без использования клопидогреля (28 против 9, p<0,05). Это подтверждает перспективность изучаемой темы и позволяет предположить, что 110

при включении большего числа больных будут получены статистически значимые различия по частоте отдельных видов осложнений в пользу комбинированной антитромботической терапии. Развитие кардиальных осложнений в обеих группах свидетельствует о сохраняющемся остаточном стенозе коронарных артерий после догоспитальной ТЛТ и предполагает возможность проведения эндоваскулярной реваскуляризации ИЗА по индивидуальным показаниям.

В исследуемых группах не было случаев желудочно-кишечных, геморроидальных, носовых кровотечений; у одного пациента из группы В и двух пациентов группы А отмечены незначительные гематомы в местах катетеризации локтевых вен.

Таблица 4

Сравнительная характеристика основных показателей ЭхоКГ в исследуемых группах

Показатели ЭХО-КГ	ТЛТ ДГЭ без клопидогреля, n=21(100)			ТЛТ ДГЭ с клопидогрелем, n=23(100%)			Р
	М	ДИ	m	М	ДИ	m
ФВ, %	51,4	48,31-54,77	1,3	54	51,02-56,97	1,43	р<0,05
КДО, мл.	158,52	151,70-165,33	3,26	153,95	148,04-159,84	2,85	р<0,05
КСО, мл.	71,85	67,30-76,60	22,2	67,6	62,84-72,37	2,29	р<0,05
ЛП, см.	4,01	3,91-4,11	0,04	3,94	3,89-4,01	0,03	р<0,05

Таблица 5

Сравнительная характеристика скорости и степени АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в исследуемых группах

Группа В (без клопидогреля) n=22(100) Группа А (с клопидогрелем), n=24(100%) Р М ДИ m М ДИ m Скорость с АДФ 1,25;%/мин 56,4 53,0 -58,0 2,3 38,2 37,0-39,5 1,6 р<0,05 Степень с АДФ 1,25;% 46,6 43,0-46,0 3,02 34,0 33,0-35, 0,8 р<0,05 Скорость с АДФ 2,5;%/мин 57,5 56,0-59,0 1,6 46,6 45,0-48,0 1,6 р<0,05 Степень с АДФ 2,5;% 52,8 52,0-57,0 5,54 50,2 47,0-55,0 5,5 р<0,05 ля) составил 11,5 %; m=3,2; ДИ 9,0-15,0 %. В группе А (ТЛТ с клопидогрелем) – М=9,2%; m=2,0; ДИ 8,0-11,0. (р< 0,05). Меньший размер некротизированного миокарда в группе А (ТЛТ+клопидогрель), вероятно, определил лучшие показатели ЭхоКГ (ФВ ЛЖ, КДО ЛЖ, КСО ЛЖ, ЛП), чем в группе В (табл. 4).

В результате изучения состояния тромбоцитарного звена установлено, что скорость и степень АДФ-инду-цированной агрегации тромбоцитов, как с АДФ 1,25, так и с АДФ 2,5 в группе А (ТЛТ с клопидогрелем), статистически значимо ниже, чем в группе В (ТЛТ без клопидогреля; табл.5).

Можно предположить, что более выраженное угнетение агрегации в группе с догоспитальной комбинированной антитромбоцитарной терапией способствует ускоренной реперфузии и предупреждению ретромбозов у больных с ИМ с подъемом сегмента ST.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, сочетание системного тромболизиса с двухкомпонентной антитромбоцитарной терапией (аспирин+клопидогрель) на ДГЭ способствует повышению эффективности ТЛТ, вероятно, за счет более быстрого и полного восстановления кровотока в ИЗА, сокращения частоты ретромбозов. Ранняя реперфузия миокарда способствует ограничению зоны некроза, сохранению большей массы жизнеспособного миокарда, улучшению сократительной функции левого желудочка, предупреждению прогрессирования патологического постинфарктного ремоделирования и сердечной недостаточности.

Назначение комбинированной антитромбоцитарной терапии, включающей ТЛТ, аспирин, клопидогрель и гепарин, на ДГЭ безопасно, способствует повышению эффективности лечения ОКС с подъемом сегмента ST.