Высокодозный метотрексат в детской онкогематологии: вопросы токсичности терапии

Автор: Малова М.Д., Михайлова С.Н., Белышева Т.С.

Журнал: Вестник гематологии @bulletin-of-hematology

Рубрика: Оригинальные статьи

Статья в выпуске: 3 т.19, 2023 года.

Бесплатный доступ

Метотрексат (МТХ) является одним из основных препаратов, существенно повысившим показатели выживаемости больных гемобластозами. Так, результаты лечения пациентов с острыми лимфо- бластными лейкозами (ОЛЛ) и поздними стадиями неходжкинских лимфом (НХЛ) с применением высо- кодозного (1-5 г/м2) метотрексата превышают 90%. Несмотря на высокую эффективность, лечение метотрексатом сопряжено с целым рядом токсических эффектов препарата на органы и системы детского организма. Цель исследования – провести сравнительный анализ эффектов токсичности метотрексата у детей при использовании различных протоколов лечения гемобластозов. Данное исследование является систематическим обзором. К наиболее эффективным программам лечения лейкозов и лимфом у детей относятся протоколы, разработанные группами BFM (Берлин-Франкфурт-Мюнстер) и COALL (Германия), а также целый ряд программ американских исследовательских групп CCSG, POG, StJCRH. В результате анализа токсичности противоопухолевой терапии установлено, что протоколы В NHL BFM 90/95 и ALLBFM-90 отличаются нефро- и гепатотоксичностью 3-4 cтепени (12,5% и 21,2% соответственно), для протокола ALL-MB 91 характерна нейротоксичность 3-4 cтепени (17,6%), протоколы ALL-MB 2002, ALLMB 2008 и ALL-MB 2015 характеризуются высокой гематологической 3-4 cтепени (64,3%) и кожной 3-4 cтепени (14,5%) токсичностью. Достаточно эффективным и безопасным можно признать протокол ALL IC-BFM 2002. Он обладает менее выраженной кожной токсичностью (3,2%), гепатотоксичностью (8,6%), нефротоксичностью (4,4%) 3-4 cтепеней. Применение высокодозного метотрексата в протоколах mМ и MМ не сопровождается высокой частотой тяжелых токсических явлений при проведении адекватной сопроводительной терапии.

Еще

Гемобластозы, метотрексат, токсичность, эффективность, протоколы лечения

Короткий адрес: https://sciup.org/170199864

IDR: 170199864

Текст научной статьи Высокодозный метотрексат в детской онкогематологии: вопросы токсичности терапии

Введение. Метотрексат (МТХ) является одним из самых широко используемых противоопухолевых препаратов, доказавших свою эффективность в отношении большого спектра онкологических заболе- a result of the analysis, it was found that the protocols B-NHL BFM 90/95 and ALL-BFM-90 are characterized by high nephro- and hepatotoxicity of grade 3-4 (12.5% and 21.2% respectively), the protocol ALL-MB 91 is characterized by neurotoxicity of grade 3-4 (17.6%), protocols ALL-MB-2002; ALL-MB 2008 and ALL-MB 2015 are characterized by high hematological grade 3-4(64.3%) and skin toxicity grade 3-4 (14.5%). The ALL IC-BFM 2002 protocol can be considered sufficiently effective and safe. It has less severe skin toxicity (3.2%), hepatotoxicity (8.6%), nephrotoxicity (4.4%) of grades 3-4. The use of high-dose methotrexate in mM and MM protocols is not accompanied by a high incidence of severe toxic events with supportive therapy.

ваний у детей. Применение высоких доз МТХ (>1 г/ м2) в комбинации с другими химиопрепаратами на сегодняшний день является стандартом лечения таких нозологий, как острый лимфобластный лейкоз

(ОЛЛ), неходжкинские лимфомы (НХЛ), позволяя достичь многолетней выживаемости и выздоровления у более чем 90% больных детского возраста. [1,2]. Выдающиеся результаты лечения гемобластозов в детской когорте больных стали основанием для модификации схем лечения взрослых пациентов, в том числе, за счет включения высокодозного метотрексата. Адаптация протокола NHL-BFM 90 для лечения лимфомы Беркитта у взрослых позволила получить общую выживаемость у 88% больных (медиана наблюдения 16,5 мес.) [3].

Современные протоколы полихимиотерапии (ПХТ) позволяют получить выздоровление и многолетнюю общую выживаемость у 90,7 % больных острым лимфобластным лейкозом и 85,67 ± 11,15% при некоторых вариантах неходжкинских лимфом [4]. Однако высокие показатели длительной выживаемости связаны с непосредственной и отдаленной токсичностью проводимой терапии [5]. В случаях токсических эффектов со стороны сердечно-сосудистой, пищеварительной, нервной, мочевыделительной и других систем требуется назначение антидотов и препаратов, защищающих органы и системы организма от повреждающих эффектов противоопухолевых препаратов [6;7-9]. Несмотря на разработанные рекомендации по инфузионной терапии, терапевтическому лекарственному мониторингу, использованию фолината кальция, позволяющих снизить ожидаемую токсичность метотрексата, у ряда больных предотвратить развитие осложнений не всегда представляется возможным.

Важную терапевтическую проблему представляют непосредственные побочные эффекты метотрексата, связанные с кожной, гематологической токсичностью, токсическим поражением ЦНС, других органов и систем. Биологическая природа этих видов токсичности до сих пор остается недостаточно изученной.

Цель исследования – провести сравнительный анализ токсичности метотрексата у детей при использовании различных протоколов лечения гемобластозов.

Материалы и методы. Данное исследование является систематическим обзором. Был проведен анализ научных публикаций, мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований, анализ отчетов, научно-исследовательских материалов на предмет оценки эффектов токсичности метотрексата у детей при использовании различных протоколов лечения. Основной акцент был сделан на анализе кожной, гематологической токсичности, токсическом поражении ЦНС при лечении ОЛЛ и НХЛ.

Результаты и обсуждение. Метотрексат – антиметаболит группы структурных аналогов фолиевой кислоты, ингибитор дегидрофолатредуктазы, которая превращает дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую [10]. Назначение МТХ в высо- кодозном режиме 1-5 г/м2 имеет ряд преимуществ – преодоление механизмов опухолевой резистентности и способность прохождения через гематоэнцефалический барьер, что играет определяющую роль в лечении и профилактике поражения ЦНС при гемобластозах [11-14]. Достижение высоких концентраций МТХ в плазме крови ведет к значимому увеличению токсичности, что диктует необходимость проведения лекарственного мониторинга МТХ в плазме крови, инфузионной терапии, введения фолината кальция. Тем не менее, в литературе описаны случаи тяжелой токсичности, частота которой может достигать 10%, с уровнем смертности, доходящим до 6% [15].

В настоящее время в Российской Федерации используются международные протоколы лечения ОЛЛ: ALL IC-BFM 2002/2009 (Acute Lymphoblastic Leukemia Intercontinental Berlin-Frankfurt-Munster [BFM] 2002/2009 – программы лечения острого лимфобластного лейкоза у детей, разработанные группой BFM в 2002/2009 году) и ALL-MB-2015 (Acute Lymphoblastic Leukemia Moscow-Berlin 2015 – протокол для лечения детей с ОЛЛ, разработанный группой Москва-Берлин в 2015 году), похожие по спектру используемых препаратов и, следовательно, ожидаемому профилю токсичности [15]. У детей до 1 года применяются 2 возможные схемы терапии: Interfant (International Collaborative Treatment Protocol For Infants – Международный протокол лечения для детей до 1 года) и MLL-Baby-2006 (Myeloid-lymphoid leukemia, mixed-lineage leukemia – программа лечения MLL-позитивных ОЛЛ у детей до 1 года) [16]. Для лечения пациентов с НХЛ высокоэффективным является протокол B-NHL-BFM 95 (B-cell nonHodgkin lymphoma Berlin-Frankfurt-Munster 1995 – протокол, используемый для лечения В-клеточных неходжкинских лимфом) [17].

Степень токсичности МТХ при применении различных протоколов лечения варьирует. Это определяется плазменными концентрациями МТХ, его дозами, схемами и режимами введения препарата, а также видами сопроводительной терапии [18].

В отдельных исследованиях показано, что варианты токсичности во многом зависит от этапа терапии [13]. Так, на этапе консолидации ремиссии при ОЛЛ чаще регистрируются гастроинтестинальная и гепатотоксичность, обусловленные применением МТХ в дозах 2 г/м2 или 5 г/м2 (в протоколах ALL IC-BFM 2002/2009) [13]. Выраженные проявления токсичности заставляют проводить сопроводительное лечение, направленное на коррекцию развившихся осложнений и откладывать начало очередного этапа противоопухолевого лечения, что снижает эффективность терапии [13].

Распространенным осложнением при применении протокола ALL IC-BFM 2002/2009 является гастроинтестинальная токсичность (33,6%). В желудочно-кишечном тракте МТХ абсорбируется путем активного транспорта при помощи переносчика фолиевой кислоты и протон-сопряженного переносчика (расположены на апикальной базолатеральной мембране энтероцитов), кодируемых генами SLC19A1 и SLC46A1, а также генами ABCC2, ABCB1, ABCG2) [13]. Носитель восстановленного фолата SLC19A1 80G>A является наиболее изученным полиморфизмом в гене SLC19A1 (= RFC1 ). Аллель А, вероятно, приводит к уменьшению клеточного притока метотрексата, что способствует более высоким концентрациям метотрексата в плазме у гомозиготных по АА пациентов. Было показано, что все гетеро- или гомозиготные носители аллеля А имеют неблагоприятный прогноз. Установлено, что аллель A связана с повышенным риском гепатотоксичности, а также с риском желудочно-кишечной токсичности и прерывания лечения, в то время как аллель G был ассоциирован с гипербилирубинемией после высо-кодозного MTX [19]. Таким образом, наблюдается зависимость токсических проявлений МТХ от полиморфизма указанных генов.

Результаты лечения ОЛЛ у детей по программе ALL-MB-91 показывают, что, 5-летняя выживаемость больных ОЛЛ составляет 76%, причем для группы стандартного риска она оказалась 81%, а для группы высокого риска – 65% [20] . При проведении терапии по протоколу ALL-MB 2008 в 42,5% отмечалась гематологическая токсичность и в 36,8% – нейротоксичность. В 2015 г. начато исследование эффективности нового протокола ALL-MB 2015, который отличается более низкой частотой нейротоксичности – 21,7% [21].

При использовании протокола ALL IC-BFM 2002 в качестве основных видов токсичности можно выделить преобладание гематологической токсичности 3 и 4 степени у 53,6% и 23,2% пациентов соответственно. Метаболическая токсичность имела место в 28,6% случаев. При этом преобладала токсичность 1-2 степени тяжести. Однако применение высокодо-зного метотрексата 2-5 г/м2 в протоколах mМ и MМ характеризуется отсутствием признаков тяжелых токсических осложнений (при условии, что детям проводилась адекватная, рекомендованная протоколом, сопроводительная терапия). К примеру, гепатотоксичность 4 степени отмечалась только у 10,4% пациентов. Тяжелая гематологическая токсичность наблюдалась не более чем в 15% случаев (в виде лейкопении, нейтропении 3-4 степени тяжести). Кожная токсичность, поражения слизистых оболочек (преимущественно в виде мукозитов) возникали в 15% случаев. При этом наблюдалась 3-4 степень тяжести осложнений [11].

При проведении блоковой терапии в группах больных ОЛЛ высокого риска во всех 100% случаев отмечалась лейко- и нейтропения 4 степени тяжести. В 75% случаев это повлекло за собой развитие тяжелого инфекционного процесса. Потребовалось назначение антибактериальных препаратов 2-3 ли- нии в комбинации с противогрибковыми средствами. Проведение поддерживающей терапии по протоколу ALL IC-BFM 2002 сопровождалось развитием гепатотоксичности 1-2 степени тяжести (34,4% случаев), а также развитием гематологической токсичности 3-4 степени тяжести, которая проявлялась преимущественно в виде анемии, тромбоцитопении, лейко- и нейтропении 3-4 степени тяжести (53,4% случаев) [22].

При этом современные подходы к лечению помогают найти новые пути снижения токсичности высокодозного метотрексата без потери его эффективности. К примеру, системное выведение МТХ обеспечивается за счет клубочковой фильтрации и активной секреции из клеток почечных канальцев. В этом процессе участвуют белки, кодируемые генами SLC22A6, SLC22A8, SLC19A1, ABCG2, ABCC2 и ABCC4. Соответственно, при полиморфизмах данных генов можно прогнозировать нарушения элиминации МТХ [13]. Печеночная токсичность значительно выше у пациентов с MTHF C677T, SLC19A1 G80 и ABCB1 C3435T. MTHFR C677T также связан с риском гемопоэтической токсичности. [23] Результаты исследования свидетельствуют также о влиянии мутаций C677T гена MTHFR на уровень органной токсичности высокодозного метотрексата, более выраженном при увеличении длительности воздействия МТХ на ткани (при его 36-часовом введении, а также при замедленном клиренсе), что определяет возможность рассматривать факт наличия таких мутаций у получающих терапию МТХ детей как фар-макогенетическую детерминанту повышенного риска развития орального мукозита [24].

Метотрексат, используемый в дозе 1–5 г/м2, является одним из основных препаратов современных протоколов лечения НХЛ – ВNHLBFM 90/95. Терапия высокодозным метотрексатом сопровождается токсичностью со стороны кожи и слизистых оболочек, печени и почек. Степень выраженности токсичности метотрексата прямо пропорциональна длительности введения препарата. В целях снижения токсических проявлений были предприняты попытки уменьшить время инфузии метотрексата до 4 ч при лечении пациентов не только 1–2й групп риска, но и 3–4й (в том числе с поражением ЦНС) [22]. Клинические проявления токсического повреждения ЦНС при применении высоких доз МТХ по протоколу ВNHLBFM 90 редкие и включают: головную боль, тошноту, рвоту, летаргию, нарушение зрения, афазию, гемипарез, парез, судороги, лейкоэнцефалопатию и арахноидит. Неврологический дефицит в 86% случаев обратим [25,26]. Явления мукозита 3–4 степеней наблюдались значительно реже при введении метотрексата в течение 4 ч, по сравнению с его 24-часовой инфузией, но и результаты лечения пациентов групп высокого риска оказались ниже (77% против 93%). Для локализованных (I–II) стадий В-НХЛ показатели БСВ были приблизительно оди- наковы как при 4-х, так и при 24часовом введении метотрексата (95% и 100% соответственно) [23].

В России были предприняты попытки оптимизации терапии НХЛ, направленные на снижение токсичности. В 2015 г. представлены результаты 2 последовательных многоцентровых исследований (ВНХЛ 2004маб и ВНХЛ 2010маб), включивших пациентов детского возраста. Основной целью исследований был ответ на вопрос, возможно ли снижение дозы метотрексата с 5 до 1 г/м2 при одновременном включении в программу терапии ритуксимаба. Курсы ПХТ были идентичны протоколу BNHLBFM 90, однако доза метотрексата в первых 2 индукционных курсах составила 1 вместо 5 г/м2/24 ч в целях уменьшения токсичности данного препарата. В результате удалось снизить нейротоксичность (отмечалась головная боль, купирующаяся самостоятельно в течение 48 ч; аллергическая реакция, нейропатия 1–2 степеней). Такая комбинированная иммунохимио- терапия, несмотря на сниженную интенсивность, показала достаточную эффективность с достижением 5-летней ОВ 82 ± 8% [23].

Обращают внимание исследования, проведенные Самочатовой Е.В. и соавт [27]. Так, авторами представлены результаты лечения 83 больных (дети и подростки 2–17 лет, медиана 8,76 лет) В-клеточными неходжкинскими лимфомами и острым В-клеточным лейкозом по протоколу В-НХЛ/В-ОЛ, где доза метотрексата снижена с 5 до 1 мг/м2/24 ч при одновременном использовании ритуксимаба. Гематологическая токсичность лечения не превышала 1–2 степени (28,2%) [28]. К сожалению, данные по отдаленной эффективности не представлены.

Сводный анализ токсичности основных протоколов (по шкале NCI CTCAE v5.0) представлен в таблице 1.

Таблица 1

Анализ токсичности высокодозного МТХ при использовании различных протоколов лечения ( по шкале NCI CTCAE v5.0)

Протокол

Преобладающий вид токсичности

Степень по шкале NCI CTCAE v5.0

Частота встречаемости

ALL IC-BFM 2002/2009

Гепатотоксичность

1-2 степень

43,7% [22]

Гематологическая

2-3 степень

53,4% [22]

Нефротоксичность

1-2 степень

24,4% [22]

Кардиотоксичность

1-2 степень

11,8% [22]

Кожная токсичность

1 степень

32,1% [22]

ВNHLBFM 90/95

Нефротоксичность

3-4 степень

12,4 % [23]

Нефротоксичность

1-2 степень

29% [29]

Гематологическая

1-2 степень

28,2% [28]

ALL-BFM-90

Гематологическая

3-4 степень

68,7% [30]

Нейротоксичность

3-4 степень

22,2% [30]

Гепатотоксичность

1-2 степень

14,8% [30]

ALL-MB 91

Гематологическая

3-4 степень

58,6% [31]

Нейротоксичность

3-4 степень

10,2% [31]

Кожная токсичность

2-3 степень

23,8% [31]

ALL-MB-2002

Гематологическая

3-4 степень

40,5% [31]

Кожная токсичность

2-3 степень

19,6% [31]

COALL-St.Petersburg-92

Гематологическая

3-4 степень

51,6% [31]

Кожная токсичность

1-2 степень

27,3% [31]

Заключение. Острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы являются потенциально излечимыми заболеваниями, что стало возможным благодаря применению современных протоколов лечения. Одним из основных препаратов, используемым в терапии, является метотрексат.

Различные программы лечения у детей претерпевали интенсификацию, подвергались многочис- ленным модификациям, с учетом результатов и эффективности, накопленного опыта их применения и возможности воспроизведения. Эволюция подходов в назначении метотрексата шла по пути постепенного увеличения дозы препарата. В первых протоколах 1970-х гг. доза МТХ составляла 50 мг, но по мере внедрения новых подходов сопроводительной терапии (например, использование кальция фолина- та), стало возможным использование метотрексата в более высоких дозах, а значит, и получение более высоких результатов терапии. Тем не менее, достижение пятилетней общей выживаемости у подавляющего большинства детей с ОЛЛ и НХЛ сопряжено с непосредственными и отдаленными проявлениями токсичности проведенной терапии.

Выполненный анализ токсичности при использовании вышеприведенных протоколов лечения показал, что в соответствии с полученными данными переносимость терапии высокодозным МТХ можно признать удовлетворительной на фоне стандартных схем сопроводительного лечения. Частота случаев тяжелой токсичности может быть обусловлена неоднородностью выборки и большим числом курсов ПХТ. Случаи развития тяжелой токсичности не являются предикторами последующей неудовлетворительной переносимости и не служат поводом для отмены последующих курсов высокодозного МТХ [32]

В качестве перспективного направления совершенствования существующих протоколов выступает выделение отдельных прогностических факторов, разработка таргетных подходов на основе анализа факторов риска. При индивидуализации программ можно достичь снижения интенсивности и дозировок используемых цитостатиков, и как следствие – снизить уровень токсичности. С целью прогнозирования вероятности развития токсичности метотрексата наиболее актуальным является изучение полиморфизма генов, участвующих в метаболизме и элиминации МТХ. Определение полиморфизма генов может играть важную роль в более раннем назначении гепатопротекторов, восстановленных форм фолиевой кислоты, что положительно влияет на предупреждение токсичности метотрексата.

Список литературы Высокодозный метотрексат в детской онкогематологии: вопросы токсичности терапии

  • Шервашидзе М.А., Валиев Т.Т. Совершенствование программ терапии острого лимфобластного лейкоза у детей: акцент на минимальную остаточную болезнь. // Онкогематология. – 2020. – Т.15, № 3. – С. 12-26.
  • Валиев Т.Т., Барях Е.А. Эволюция взглядов на диагностику и лечение лимфомы Беркитта. // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. – 2014. – Т. 7, № 1. – С. 46–56.
  • Барях Е.А., Кременецкая А.М., Кравченко С.К., и др. Новый короткий высокоинтенсивный протокол
  • терапии Беркиттоподобной лимфомы взрослых БПЛ –М –04: промежуточные результаты // Гематология и трансфузиология. – 2006. – Т. 51, № 6. – С. 3 –11.
  • Валиев Т.Т. Лимфома Беркитта у детей: 30 лет терапии // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. – 2020. – Т. 99, № 4. – С. 35 –41.
  • Валиев Т.Т., Попа А.В., Левашов А.С. и др. Неходжкинские лимфомы у детей: 25 лет терапии // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. – 2016. – Т. 9, № 4. – С. 420 – 437.
  • Алескерова Г.А., Шервашидзе М.А., Попа А.В. и др. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколу ALL IC –BFM 2002 // Онкопедиатрия. – 2016. – Т. 3, № 4. – С. 302 – 308.
  • Валиев Т.Т., Морозова О.В., Ковригина А.М. и др. Диагностика и лечение анапластических крупноклеточных лимфом у детей // Гематология и трансфузиология. – 2012. – Т. 57, № 1. – С. 3 –9.
  • Dhingra H. Safe administration of high –dose methotrexate with minimal drug level monitoring: Experience from a center in north India // Pediatr Blood Cancer. – 2020. – vol. 67(11). doi: 10.1002/pbc.28394.
  • Kanwar V.S. Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia // Pediatrics: General Medicine. – 2021. – № 2. – Режим доступа: https://emedicine.medscape.com/article/990113 –overview.
  • Totadri S. A single assessment of methotrexate levels at 42 hours permits safe administration and early discharge in children with lymphoblastic lymphoma and leukemia receiving high –dose methotrexate // Pediatr Hematol Oncol. – 2021. – vol. 38(5). – Р. 434 – 443. doi: 10.1080/08880018.2020.1863535.
  • Vaishnavi K. Improving the safety of high –dose methotrexate for children with hematologic cancers in settings without access to MTX levels using extended hydration and additional leucovorin // Pediatr Blood Cancer. – 2018. – vol65(12). doi: 10.1002/pbc.27241.
  • Weinblatt М. Pediatric Acute Myelocytic Leukemia // Pediatrics: General Medicine. – 2020. – №22. – Режим доступа: https://emedicine.medscape.com/article/987228 –overview
  • Иванова Н.М. Применение высоких доз метотрексата в лекарственной терапии детей с локализованной остеосаркомой. – Режим доступа: https://umedp.ru/articles/primenenie_vysokikh_doz_metotreksata_v_lekarstvennoy_terapii_detey_s_lokalizovannoy_osteosarkomoy.html
  • Алескерова Г.А. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей: обзор литературы // Медицинский совет. – 2016. – № 1. – С. 172 –176.
  • Бойченко Э.Г., Петрова Э.М. Сравнительная эффективность терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в Санкт –Петербурге с использованием двух версий протокола COALL –92 // Онкогематология. – 2011. – № 3. – С. 8 –17.
  • Гурьева О.Д., Савельева М.И., Валиев Т.Т. Обзор фармакогенетических аспектов токсичности метотрексата и 6 –меркаптопурина при лечении острого лимфобластного лейкоза у детей // Российский журнал детской гематологии и онкологии. – 2021. – Т. 8, № 3. – С. 79–85.
  • Tiwari P. Serum Creatinine Versus Plasma Methotrexate Levels to Predict Toxicities in Children Receiving High –dose Methotrexate // Pediatr Hematol Oncol. – 2015. – №32 (8). – Р. 576 –584. doi: 10.3109/08880018.2015.1087612.
  • Диникина Ю.В., Смирнова А.Ю., Голубева К.М. и др. Применение высоких доз метотрексата у детей с онкологическими заболеваниями: особенности сопроводительной терапии, оценка токсичности // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). – 2018. – Т. 5, № 2. – С. 11 –18.
  • Клинические рекомендации. Острый лимфобластный лейкоз у детей. – Режим доступа: https://medi.ru/klinicheskie –rekomendatsii/ostryj –limfoblastnyj –lejkoz –u –detej_14138/#part_7
  • Валиев Т.Т. Современная стратегия диагностики и лечения неходжкинских лимфом у детей. Автореф. дисс. док. мед. наук. / Рос. онкол. науч. центр им. Н.Н. Блохина РАМН. Москва, 2014.
  • Seiter K. Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) // Hematology. – 2021. – №. 2. – Access mode: https://emedicine.medscape.com/article/207631 –overview (Accessed 02/08/2022).
  • Schmiegelow, K. Advances in individual prediction of methotrexate toxicity: a review. // British Journal of Haematology. – 2009. – vol. 146(5). Р. 489 –503.
  • Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России // Педиатрия. – 2009. – Т. 87, № 4. – С. 19 – 27.
  • Литвинов Д.В. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей: современные возможности и нерешенные проблемы // Онкогематология. – 2015. – № 10. – С. 30 –37.
  • Алескерова Г.А. Лечение детей с острым лимфобластным лейкозом по программе ALL IC –BFM 2002: автореф. дисс. канд. мед. наук. – М.: 2018. – 25 с.
  • Sujatha Suthandiram, Gin –Gin Gan, Shamsul Mohd Zain, et al. // Effect of polymorphisms within methotrexate pathway genes on methotrexate toxicity and plasma levels in adults with hematological malignancies // Pharmacogenomics. – 2014. – vol. 15(11). Р. 1479 –1494.
  • Борис С.П., Липай Н.В., Попруженко Т.В. Генетический полиморфизм в метаболизме фолиевой кислоты как фактор риска развития мукозита при лечении онкогематологических заболеваний с использованием высоких доз метотрексата у детей // Медицина. – 2015. – Т. 88, № 1. – C. 15 –19.
  • Коркина Ю.С., Валиев Т.Т. Современные тенденции в лечении агрессивных В –клеточных лимфом у детей // Онкогематология. – 2021. – Т. 16, № 2. – С. 21 –27.
  • Евсютина Е.П., Диникина Ю.В., Белогурова М.Б., Александрович Ю.С. Профилактика токсичности при химиотерапии высокими дозами метотрексата у детей // Педиатр. – 2019. – Т. 10. – № 2. – С. 89–98.
  • Parasole R. Toxicity and efficacy of intrathecal liposomal cytarabine in children with leukemia/lymphoma relapsing in the central nervous system: a retrospective multicenter study // Leuk Lymphoma. – 2015. – №56 (3). – Р. 650 –655. doi: 10.3109/10428194.2014.927456
  • Самочатова Е.В., Шелихова Л.Н. Возможности и проблемы современной терапии неходжкинских лимфом у детей и подростков // Педиатрия. – 2011. – Т. 90. – № 4. – С. 37 –43.
  • Дорохина Е.И. Отдаленные результаты и токсичность высокодозной химиотерапии взрослых больных диффузной В–крупноклеточной лимфомой по модифицированной программе NHL–BFM–90. Автореф. дисс. канд. мед. наук / ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина», Москва, 2016 г.
  • Михеев А.В. Оценка токсичности программной химиотерапии протокола БФМ – 90м у детей с острым лимфобластным лейкозом. Автореф. дисс. канд. мед. наук, ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет», Владивосток – 2004 г.
  • Бойченко Э.Г. Сравнительный анализ программ химиотерапии различной интенсивности в лечении острого лимфобластного лейкоза. Автореф. дисс. канд. мед. наук., ФГУ «Федеральный научно–клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии», Москва, 2011 г.
  • Диникина Ю.В., Смирнова А.Ю., Голубева К.М. и др. Применение высоких доз метотрексата у детей с онкологическими заболеваниями: особенности сопроводительной терапии, оценка токсичности // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). – 2018. – Т. 5, № 2. – С. 11 – 18.
Еще
Статья научная