Взаимосвязь компонентов метаболического синдрома и гормональных нарушений в патогенезе заболеваний предстательной железы

In the literary review modern data of pathophisyological role of one of the most actual modern medicine problems - Metabolic Syndrome - and associated Hormonal and Metabolic disorders at men in Prostate Diseases Pathogenesis are stated.

Such Pathophisyological mechanisms as Obesity, Lipotoxity, Insulin Resistance, Systemic Oxidative Stress, Androgen Deficiency, which unsufficiently often are covered in special Urological literature, in detail considered. Besides, there are new literature data about the role of Prolactin and Growth Hormone in Prostate Diseases Pathogenesis are described for Urologists. The authors in the debatable form state the own point of view on some already known aspects of multifactorial Pathogenesis of Benign Prostatic Hyperplasia and Inflammatory Prostate Diseases, proving necessity to consider them as original urological markers of system Hormonal and Metabolic disbalance at men. The authors confirm the concept by the appropriate data of last epidemiological, clinical and experimental researches accessible in the modern literature. The necessity of study of Prostate Diseases Pathogenesis Mechanisms from the point of interdisciplinary approach was shown on the large bibliographic material. It will allow to move a theoretical basis for development and introduction of Pathogenetic Diagnostics and Treatment methods of this wide spread Urological Pathology

И.А. Тюзиков ¹ , А.Г. Мартов ² , Е.А. Греков ³

ЛООО «Медицинский центр диагностики и профилактики - Плюс», Ярославль;

² ГКУБ № 47 Департамента здравоохранения Москвы;

³ ФГБУ «НИИурологии» Минздравсоцразвития России

Определение размеров и структуры предстательной железы является одним из кардинальных моментов урологического обследования любого пациента. Как на заре развития урологии, так и до сих пор, в клинической практике это происходит посредством пальцевого ректального исследования данного органа, которое не потеряло своей актуальности и диагностической значимости и в настоящее время прежде всего как метод первичной диагностики (скрининга) заболеваний предстательной железы. После открытия X-лучей в клинической урологии начала-середины XX века были внедрены современные по тем меркам методы рентгенологической диагностики заболеваний простаты. Многие из них, например контрастная простатография, в силу своей инвазивности уже давно имеют исключительно исторический интерес. Причина тому - появление в диагностическом арсенале урологов безопасных и неинвазивных лучевых методов, прежде всего ультразвуковой диагностики, которая в истории урологии совершила вторую по значимости (после рентгенологических методов) диагностическую революцию. Современные методы радиологической диагностики (УЗИ, трансректальное УЗИ, допплерографическая сонография, КТ, МСКТ, МРТ и целый ряд других) позволяют решать практически все тактикостратегические вопросы точной и объективной оценки морфометрических характеристик предстательной железы, что позволило достичь существенного прогресса как в выявлении ранних (доклинических) стадий заболеваний предстательной железы, так и объективной оценке стадии уже имеющейся патологии, это помогает осуществлять объективный мониторинг заболевания и оценивать эффективность его лечения. Таким образом, мы сегодня очень быстро и достаточно объективно можем ответить на вопрос, увеличена ли предстательная железа у пациента или нет. На второй закономерный вопрос, почему предстательная железа увеличена, ответить еще несколько лет назад тоже можно было достаточно быстро и просто: она увеличена вследствие аденомы (рака) предстательной железы. Действительно, в нашем сознании

ее увеличение традиционно ассоциируется в первую очередь с ее опухолевыми заболеваниями (аденомой или раком). Ни для кого не секрет, что предстательная железа является андроген-зависимым органом, а общепризнанная точка зрения трактует ДГПЖ как возраст-ассоциированное прогрессирующее заболевание [1-3]. Однако с возрастом у мужчин увеличивается распространенность не только ДГПЖ, рака предстательной железы или простатита, но и целого ряда возраст-ассоциированных гормонально-метаболических нарушений, таких как ожирение, метаболический синдром (МС), сахарный диабет 2-го типа (СД-2), возрастной андрогенный дефицит, между которыми сегодня установлены достоверные патогенетические связи [4 - 10]. Показана существенная обратная корреляция между уровнем тестостерона и детрузорным давлением, а также детрузорным давлением и максимальной объемной скоростью мочеиспускания Qmax [7]. Уровень сывороточного С-реактивного белка как маркера МС (предиктор артериальной гипертонии) ассоциирован с интрапростатическим воспалением и, по мнению ряда авторов, может служить предиктором ожидаемого увеличения объема предстательной железы [11 - 13]. Частота выявления симптоматического или бессимптомного увеличения предстательной железы у мужчин старше 50 лет превышает 50 %. Этот показатель увеличивается с возрастом и мало отличается в разных индустриализованных странах [6, 14], как, впрочем, и частота андрогенного дефицита, что является уже, пожалуй, аксиомой медицины [15 - 18]. Эти факты позволяют предположить, что патофизиологические механизмы, лежащие в основе формирования разных типов нарушения гормональнометаболического гомеостаза у мужчин, могут играть существенную роль в процессах индукции роста предстательной железы и прогрес- сирования нарушений всех ее функций, а коррекция гормональных нарушений может рассматриваться как перспективная патогенетическая терапия ДГПЖ [19].

Подобное заключение приводит к мысли о том, что группа пациентов с выявленными пальпаторными и/или лучевыми методами увеличенной или болезненной предстательной железой, имеющими определенный известный набор клинических симптомов какого-либо ее заболевания (или без них), становится патогенетически неоднородной, а именно: различные системные факторы способны привести к практически одинаковому клиническому и морфометрическому результату – к симптоматическому или бессимптомному увеличению всего объема или определенных зон предстательной железы, изменению ее чувствительности и т. д.

Очевидно, что только междисциплинарное понимание мульти-факторного патогенеза увеличения предстательной железы (речь идет не только о ДГПЖ, но и о любом другом ее заболевании, при котором увеличивается ее объем) позволит в будущем разработать патогенетические методы ее профилактики и консервативного лечения многих ее заболеваний. Именно поэтому мы считаем важным познакомить урологов с системными гормональнометаболическими механизмами, ведущими к увеличению предстательной железы, которые изучены относительно недавно.

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНАТОМИИ, ЭНДОКРИНОЛОГИИ И НЕЙРОФИЗИОЛОГИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Простата состоит из двух основных структурных компонентов – эпителиального (гландулярного, или железистого) и стромального (фибромускулярного). В норме соотношение этих компонентов выглядит как 1:1 [3]. Короткоживущие эпителиальные клетки непрерывно обновляются за счет деления плюрипотентных базальных, в то время как клетки диффузной нейроэндокринной системы (APUD-системы) образуют псевдослойный (многорядный) эпителий. В противоположность ему строма состоит из долгоживущих гладкомышечных клеток и фибробластов, окружающих секреторный эпителий. В ней находятся основные сосудисто-нервные структуры простаты [3]. Согласно концепции зонального строения простаты, предложенной в классических работах Gil-Vernet S. (1953) и MсNeal J.E. (1968), в простате различают три зоны: центральную, переходную (транзиторную) и периферическую [20]. Центральная зона простаты по величине составляет около 25 % от общего объема органа и непосредственно прилегает к уретре. Эта зона содержит рецепторы к андрогенам и в большей степени к эстрогенам, за счет изменения баланса которых с течением возраста в ней начинаются процессы железистой и стромальной гиперплазии, ведущие впоследствии к ДГП [3]. Переходная (транзитор-ная) зона простаты достаточно мала по объему (не более 5 % от общего объема железы), отличается от центральной зоны по своему строению и гормональной регуляции (двойной контроль: андрогены и эстрогены). Небольшой процент раков простаты формируется в этой зоне, однако наиболее актуальной с онкологической точки зрения является периферическая зона простаты (до 70 % объема железы), которая содержит преимущественно андрогеновые рецепторы [3]. В ней развивается большинство карцином [3]. Простата почти не увеличивается в размере у мальчиков до периода полового созревания. После, под действием тестостерона происходит быстрое увеличение железы, а в дальнейшем она удваивается каждые три года и достигает взрослых размеров (около 20 см3) примерно к 20 годам [21]. После этого отмечает- экспериментальная и клиническая урология ся ее постоянное, но незначительное увеличение. Факторами риска дальнейшего роста простаты являются возраст и ассоциированный с ним гормональный дисбаланс между половыми гормонами. При этом риск прогрессирования заболевания выше у мужчин в возрасте до 50 лет, с размерами простаты более 40 см³ и уровнем ПСА крови > 1,5 нг/мл [2, 3].

Ткань предстательной железы имеет мощную иннервацию. Адренергические рецепторы (α1А-/B-/D-, и β-1/2) имеют наибольшую плотность в строме, сосудах, мышцах и меньше в эпителии предстательной железы. Преимущественно в эпителии и мышечных элементах железы расположены β-адренорецепторы, плотность которых находится под андрогенным контролем [22]. Железистый эпителий простаты человека - первая описанная ткань (после мозга), где преобладают М-1-холинорецепторы. Столько же их и в семявыносящем протоке кролика [23]. Функция М-холинорецепторов простаты в целом не уточнена (секреция / рост простаты?) [23]. В ткани предстательной железы описаны также нейрокининовые рецепторы к субстанции тахикинина Р к нейрокинину А, а также к нейропептидам (ВИП, нейропептид Y, ген-связанный кальцитонин, соматостатин, энкефалины), роль которых в настоящее время уточняется (нейромодуляция, трофические эффекты, релаксация, синаптическая трансмиссия, регуляция тонуса мышц простаты и т. д.) [24].

Наиболее важным практическим моментом эндокринологии предстательной железы является наличие в ее ткани эндотелиновых рецепторов и рецепторов к оксиду азота (NO), которые экспрессируются геном NO-синтаз – основных ферментов синтеза оксида азота (NO) [25, 26]. Эн-дотелин-1 (ET-1) – самый мощный вазоконстриктор, продуцируемый эндотелием простаты (он состоит из 21 аминокислоты), который яв- ляется физиологическим антагонистом оксида азота NO. В настоящее время идентифицировано три гена: ET-1, ET-2, ET-3 [26]. Экспрессия этих генов описана в клетках строме и эпителии предстательной железы и в периферической и центральной ее зонах (транзиторная зона не исследована) [26, 27]. Оксид азота NO, который находится в физиологическом антагонизме с эндотелином-1, продуцируется эндотелием простаты, а также в ее интраорганных нейрональных окончаниях [27]. Оксид азота NO участвует в обеспечении гладкомышечного тонуса простаты и регуляции ее кровообращения, поскольку является мощным вазодилататором [25-27].

Как известно, синтез оксида азота у мужчин является андрогенозависимым процессом, поэтому любой дефицит тестостерона сопровождается системной вазоконстрикцией, в том числе в органах малого таза, приводя к хронической ишемии предстательной железы, склерозированию и нарушению ее структуры и функции [28 - 30]. Очевидно, что именно этот механизм лежит в основе современного патогенетического объяснения феномена простатотестикулярного взаимоотношения, известного в урологии с 1913 года под названием «феномен Белова» [15]. Таким образом, предстательная железа в присутствии достаточного уровня тестостерона обладает физиологическими механизмами регуляции органного кровотока и обеспечения определенного уровня функционального состояния своего нервно-мышечного аппарата, что является важным теоретическим базисом для нового понимания сущности, в частности урологического синдрома хронической тазовой боли и хронического простатита, при стандартной диагностике и лечении которых состояние гормональнометаболического статуса больного вообще не учитывается. Это, по нашему мнению, является одной из причин неудовлетворительных результатов их терапии, носящей сегодня в большинстве случаев симптоматический характер.

Половые гормоны и предстательная железа

Предстательная железа является ярким примером андроген-зависимого органа, поэтому большинство современных теорий патогенеза простатической гиперплазии прямо или косвенно являются гормональными:

• •    теория стволовой клетки;

• •    дигидротестостероновая теория;

• •    теория андрогенно эстрогенного дисбаланса;

• •    теория стромально эпителиальных взаимоотношений;

• •    теория ингибирования клеточного апоптоза (программированной смерти клетки) [2, 3].

Предрасположенность к увеличению предстательной железы может быть связана с генетическими особенностями андрогеновых рецепторов. У мужчин с меньшим числом триплетов CAG в гене андрогенного рецептора вероятность развития аденомы предстательной железы выше, чем у тех, ген которых содержит большее число этих триплетов [31, 32]. Известно, что 5-α-дигидротестостерон (5-α-ДГТ) - основной регулятор роста и индуктор гиперплазии простаты за счет прямой и косвенной модуляции пролиферации, клеточной дифференцировки и апоптоза (железистая гиперплазия), в отличие от действия эстрогенов, стимулирующих стромальную гиперплазию простаты [3, 33, 34]. Как полагают, в большинстве случаев повышение активности 5-α-редуктазы - компенсаторная реакция простаты поддержать нормальный уровень 5-α-ДГТ при снижении в притекающей крови к простате уровня основного субстрата – тестостерона [33]. При нормальном уровне тестостерона в крови

в пределах 5 - 10 нг/мл стимуляции роста простаты, очевидно, не происходит [33]. Ввиду того, что активность ферментов зависит от уровня тестостерона (исходного субстрата), который остается низким, образование 5-α-ДГТ и эстрадиола из него оказывается значительно превосходящим норму [33]. Это способствует развитию железистой и стромальной гиперплазии железы [3, 33].

Очевидно, что низкий уровень плазменного тестостерона является для простаты существенным триггером, запускающим механизмы 5-α-редуктазной активности и эпителиальной (меньше стромальной) пролиферации. В связи с избыточным расходованием основного субстрата - тестостерона - по механизму 5-α-редуктазной трансформации уменьшается образование других побочных продуктов метаболизма тестостерона в простате (в частности, образование андростендиола) [34]. Возникающий дефицит ан-дростендиола в предстательной железе сопровождается активацией α-адренорецепторов шейки мочевого пузыря и простатического отдела уретры, так как андростендиол является природным блокатором этого типа α-рецепторов [34]. Это клинически манифестирует различными симптомами нижних мочевых путей (СНМП) даже в отсутствие какого-либо заболевания предстательной железы [34, 35]. При восполнении уровня тестостерона крови (например, при лечении андрогенного дефицита) до нормальных физиологических показателей происходит нормализация активности 5-α-редуктазы и ароматазы предстательной железы [36, 37]. Показано, что при увеличении предстательной железы на фоне ДГПЖ или простатостаза могут наблюдаться различные гормональные диссоциации - как более низкий уровень андрогенов, так и повышение его у эстрогенов у мужчин [38, 39]. Анализируя 260 мужчин старше 60 лет в ходе исследования NHANES

• III, Rohrmann et al. (2005) отметили, что высокий уровень эстрогенов, высокое соотношение «эстрадиол/ тестостерон» и низкий уровень ан-дростендиола глюкоронида (метаболит 5-α-ДГТ) связаны с большим риском СНМП на фоне увеличения простаты [12]. Экзогенное введение эстрадиола ведет к угнетению 5-α-редуктазной активности и резкому угнетению секреции в эпителии простаты, однако в нем сохраняется синтез андростендиона [38, 39]. Согласно проведенным на данный момент исследованиям, роль эстрогенов в патогенезе гиперплазии простаты двоякая: они выступают как активаторы синтеза 5-α-ДГТ в эпителии (за счет повышения чувствительности к андрогенам), что ведет к железистой гиперплазии, а также являются самостоятельными факторами регуляции клеточной пролиферации / апоптоза, приводящими к стромальной гиперплазии простаты [38, 39].

Предстательная железа является андрогено-зависимым органом, а критическую роль для ее метаболизма играет сывороточный уровень тестостерона, дефицит которого является доказанным патогенетическим фактором развития и прогрессирования эндотелиальной дисфункции (в том числе в тазовых и простатических сосудах), проявляющейся в урогенитальном тракте в виде тазового и / или простатического атеросклероза [40]. В его основе лежит недостаток оксида азота NO, для синтеза которого нужен тестостерон и L-аргинин [40, 41]. Считается, что дефицит оксида азота является предиктором нарушения простатической гемодинамики, гипоксии органа с активацией системы фибробластов, что может приводить к усилению склеротических процессов в паренхиме предстательной железы [28]. Поэтому андрогенный дефицит – плохой прогностический маркер течения заболеваний данного органа, так как его роль в инициации системы 5-α-редуктазы – основного изученного механизма железистой пролиферации, ведущей к прогрессивному увеличению размеров железы, считается доказанной [33 - 39].

Метаболический синдром и предстательная железа

Метаболический синдром (МС) - актуальная междисциплинарная проблема современной медицины, привлекающая все большее число специалистов – не только эндокринологов, терапевтов, кардиологов и врачей общей практики, но также гинекологов, неврологов и урологов. МС – это сочетание абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, гипергликемии, дислипидемии, артериальной гипертонии, нарушений системы гемостаза и хронического субклинического воспаления (IDF, 2005) [4]. Эта классификация наиболее широко используется в России. Известный в прошлом как синдром X, «смертельный квартет», и синдром инсулинорезистентности (ИР), MС вообще рассматривается как совокупность находящихся во взаимосвязи факторов риска сердечнососудистых заболеваний, состоящих из ожирения, инсулинорезистентно-сти / гиперинсулинемии, атерогенной дислипидемии, эндотелиальной дисфункции и системного хронического воспаления [4, 16].

В настоящее время МС привлекает все большее внимание урологов в виду выявленных патогенетических связей его компонентов с урологическими заболеваниями. Так, Hammarsten et al. (1998) установили, что мужчины с СД-2, леченной артериальной гипертонией и дислипидемией имели более высокую медиану роста предстательной железы [40]. Авторы отметили, что ежегодная шкала роста аденомы была непосредственно связана с диастолическим артериальным давлением и ожирением и обратно пропорционально связана с уровнем ЛПВП [40]. Мультивари-ационный анализ показал, что уро- экспериментальная и клиническая урология вень инсулина сыворотки крови непосредственно коррелирует с общим объемом предстательной железы [40]. По данным Ozden et al. (2007), у мужчин с МС общий объем предстательной железы оказался достоверно больше, чем у мужчин без МС [41]. Кроме того, наличие МС у пациента ассоциировалось с достоверно более высокой медианой ежегодного прироста объема переходной зоны предстательной железы [41]. При этом больные с МС имели достоверно более высокий уровень ПСА в сыворотке крови, который авторы предлагают использовать в качестве индекса простатического объема и степени выраженности СНМП [41].

Используя данные из Boston Area Community Health Survey, Kupelian et al. (2009) продемонстрировали, что присутствие MС было достоверно связано с более выраженными СНМП, оцененными по шкале Symptom Index Score, используемой Американским обществом урологов (АUA) [42]. Demir et al. (2009) в обобщенном моновариационном анализе показали, что MС и его компоненты (особенно артериальная гипертония и леченная артериальная гипертония, повышенный уровень сахара крови или медикаментозно компенсированный СД 2-го типа, а также увеличение окружности талии) были ассоциированы с большим объемом предстательной железы [43].

Инсулинорезистентность и предстательная железа

Одним из ведущих механизмов патогенетического единства МС и индуцированного роста предстательной железы является инсулинорези-стентность / гиперинсулинемия как ключевой компонент МС [44-46]. Ин-сулинорезистентность как ключевой патогенетический фактор развития МС есть комплекс компенсаторноприспособительных реакций, развивающихся на фоне ожирения и / или андрогенного дефицита [18]. При снижении уровня андрогенов, в том числе на фоне ожирения, помимо всего, резко снижается, в частности, экспрессия гена рецептора инсулина, что ведет к уменьшению плотности рецепторов на поверхности клеток и возникновению резистентности к инсулину. Как следствие развивается гиперинсулинемия, которая обеспечивает поддержание эффективности углеводного обмена и адекватную митогенную активность в условиях недостатка эндокринного активатора деления клеток (тестостерона) [44, 45]. При этом отмечается нарушение дифференцировки андроген-зависимых клеток, морфологически проявляющееся их атрофией и компенсаторным повышением образования клеточных ростовых факторов. Как известно, инсулин имеет выраженный промитогенный и антиапоптотический эффекты, и его повышенный уровень связан с усилением роста в клетках линии рака простаты [47]. Инсулинорезистент-ность ведет к увеличению симпатической активности через нарушение метаболизма глюкозы в вентромедиальных гипоталамических нейронах, что приводит к повышенной системной активности α–адренорецепторов (автономной симпатической гиперактивности или нейропатии), в том числе гладких мышц простатической капсулы и шейки мочевого пузыря, а также индукции роста предстательной железы [44, 45]. Эта концепция получила свое подтверждение как у животных, так и у человека [41]. Так, у лабораторной модели крысы повышенная автономная активность вела к стимулированному росту предстательной железы, что заканчивалось формированием аденомы (очевидно, посредством активизации инсулиноподобных факторов роста 1 и 3, обнаруженных в ткани предстательной железы) [40, 41].

McVary et al. (2006) обследовали мужчин на фоне индуцированной повышенной автономной симпатической активности после «tilt-table testing» («тест наклоняемого стола») и показали, что маркеры автономной гиперактивности (повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений, а также повышение в сыворотке крови или моче уровня катехоламинов) положительно коррелировали с субъективными маркерами СНМП (суммарным баллом по шкале AUA и качеством жизни) [45].

Дополнительный мультивариа-ционный анализ выявил достоверную положительную корреляцию между плазменным уровнем норэпинефрина (маркер симпатической гиперактивности) и объемом тран-зиторной зоны предстательной железы [41]. McVary (2005) выдвинул гипотезу, что повышенная автономная активность может воздействовать на α–адренорецепторы, что вызывает сокращения мышц во всех отделах мужского урогенитального тракта, включая шейку мочевого пузыря, предстательную железу и уретру (нейропатия), таким образом способствуя появлению СНМП даже при отсутствии роста предстательной железы [44].

Дефицит оксида азота и предстательная железа. В основе еще одной теории индукции нарушений метаболизма простаты на фоне МС лежит уменьшение экспрессии гена NOS (NO-синтазы) и снижение синтеза NO в простате, что ведет к нарушению мочепузырного и простатического кровообращения [44, 45]. Сообщается о снижении NO-зависимой иннервации предстательной железы на фоне более низких уровней оксида азота (NO) и NOS-активности в ее транзиторной зоне [44]. Это может приводить к усилению пролиферации гладких мышц и увеличению железы в размерах [44]. Кроме того, по распределению типов эндотелиальных NO-синтаз и нейрональных NO-синтаз в предстательной железе можно заключить, что оксид азота NO является важнейшим регулятором региональной простатической гемодинамики [44].

Тазовый атеросклероз и предстательная железа

Нарушения функционирования NO-синтаз и вызванный этим дефицит оксида азота (NO) могут играть важнейшую роль в другом возможном этиологическом механизме простатической пролиферации – развитии тазового и простатического атеросклероза [28].

Многочисленные исследования на животных показали связь атеросклероза и хронической ишемии мочевого пузыря и предстательной железы [28, 48]. У кроликов с лабораторной моделью тазового атеросклероза развивались фиброз мочевого пузыря, гладкомышечная атрофия, уменьшалась эластичность детрузора [48]. Хроническая простатическая ишемия приводила к стромальному и капсулярному фиброзу железы, ее железистой кистозной атрофии [48]. В ишемизированных моделях предстательной железы отмечалось уменьшение расслабления гладких мышц, регулируемых через NO-зависимый механизм подобно аналогичному механизму в кавернозных телах [28, 48].

Система внутриклеточных ферментов - RHO-киназ и предстательная железа. Система RHO-киназ (ROK) может вносить определенный вклад в активацию механизмов простатической пролиферации при МС [49-51]. ROK-киназа вызывает гладкомышечное сокращение за счет изменения чувствительности к кальцию элементов контрактильного механизма клетки без изменения концентрации кальция в ней [50]. Воздействие на деятельность гладких мышц ROK-киназа, очевидно, оказывает через ингибирование фосфатазы легких миозиновых цепей, что приводит к их фосфорилированию и сокращению в результате взаимодействия актина и миозина [51]. Оксид азота NO противодействует этому, косвенно влияя на активную форму контрактильных белков [51]. Напротив, α-адренергическая деятельность стимулирует путь метаболизма

ROK-киназ, обеспечивая связь между ними и автономной гиперактивностью [50].

Таким образом, в данный механизм может быть вовлечен оксид азота NO, дефицит которого является неблагоприятным метаболическим нарушением для функции андроген-зависимых органов мочеполовой системы, включая предстательную железу.

Системное хроническое воспаление и предстательная железа. Системное хроническое воспаление – важный компонент МС, который самостоятельно способен индуцировать СНМП [52, 53]. Инфильтраты из макрофагов и Т-лимфоцитов часто обнаруживаются в ткани предстательной железы, удаленной в ходе открытой или эндоскопической операции на железе [52]. При этом выраженность воспаления непосред-

Рисунок 1. Взаимосвязь компонентов метаболического синдрома и андрогенного дефицита в патогенезе заболеваний предстательной железы

(обобщенные литературные данные) [33 - 54].

ственно коррелирует с объемом данного органа [53]. Предполагается наличие нескольких классов про-воспалительных цитокинов, приводящих к развитию аутоиммунного воспаления в предстательной железе [53]. Интерлейкины 6-го и 8-го типов вносят наиболее существенный вклад в развитие гиперплазии простаты и воспаления в ней, так как секретируются непосредственно простатической стромой под влиянием цитокинов [54]. Таким образом, эти механизмы могут лежать в основе патогенеза воспалительных заболеваний предстательной железы.

Липотоксичность жировой ткани и предстательная железа. В условиях выраженного ожирения развивается системный эффект жировой ткани, известный под названием «липоток-сичность» [55]. Она реализуется как через негативное местное воздействие адипоцитов, расположенных внутри паренхиматозных органов (цитокиновые реакции, нарушение экспериментальная и клиническая урология термообмена в органе и т. д.), так и за счет системного негативного влияния свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов и свободных жирных кислот (мембрано-дестабилизирующие процессы в клетках) [55].

Таким образом, в настоящее время получено достаточное количество достоверных подтверждений тому, что компоненты МС и андрогенный дефицит принимают активное патофизиологическое участие в механизмах заболеваний предстательной железы (Рис. 1.).

Пролактин, гормон роста и предстательная железа

Менее изученными гормонами, определяющими метаболизм и рост предстательной железы, являются пролактин и близкий к нему гормон роста (соматотропин, или СТГ). В семью рецепторов СТГ/пролактин включают также рецепторы с различными цитокинами (ИЛ-2; ИЛ-3; ИЛ-4; ИЛ-5; ИЛ-6; ИЛ-7; гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор) [56, 57]. Гены, ответственные за синтез рецепторов к пролактину и СТГ, локализуются на 5-й хромосоме (5p13-14) [57, 58]. Экспрессия рецепторов к пролактину и СТГ в органах регулируется через концентрацию соответствующих гормонов: если низкие концентрации в крови СТГ вызывают повышение количества рецепторов на периферии как к СТГ, так и к пролактину, то пролактин стимулирует увеличение только своих собственных рецепторов в органах и тканях [58]. И, наоборот, высокие концентрации этих гормонов вызывают снижение количества рецепторов через уменьшение экспрессии соответствующего гена [58].

Пролактин обладает богатым спектром физиологических эффектов у мужчин, многие из которых недостаточно ясны [58, 59]. Однако в настоящее время доказана роль гиперпролактинемии в патогенезе ожирения и инсулинорезистентно-сти у мужчин, что делает это состояние и МС во многом патогенетически однотипными заболеваниями и применительно к теме обзора - весьма актуальными [59]. У обоих полов пролактин является важным гормоном репродукции, а у 10 – 15 % бесплодных мужчин при гормональном обследовании выявляется гиперпро- лактинемия [59]. Кроме того, пролактин активно участвует в механизмах простатической трансформации тестостерона в 5-α-ДГТ [15, 59]. За счет нарушения обмена андрогенов при гиперпролактинемии может развиваться гиперпролактинемический гипогонадизм, который является не редкой, но плохо выявляемой урологами причиной снижения либидо у пациентов [15, 59].

За счет нарушения внутрипро-статического метаболизма андрогенов при гиперпролактинемии могут формироваться условия для развития относительной гиперэстрогенемии – еще одного механизма снижения полового влечения у мужчин с любыми заболеваниями предстательной железы [15, 59]. Есть данные, что при хронических заболеваниях предстательной железы, протекающих с необратимой потерей массы функционирующей паренхимы органа (длительные простатиты с исходом в кальциноз, склероз или фиброцирроз предстательной железы) и, как следствие, нарушением внутриорганного метаболизма тестостерона, возникающая гиперэстрогенемия, в свою очередь, может индуцировать гиперпролактинемию [15]. Таким образом, клиническая практика показывает, что между пролактином и предстательной железой имеются двойственные связи, однако точные механизмы такого взаимовлияния пока не установлены. Согласно одной из теорий, пролактин регулирует рост простаты через эффекты СТГ посредством его фактора роста – инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) [59, 60]. Экспрессия рецепторов к пролактину выявлена как в здоровой, так и в опухолевой тканях предстательной железы [60]. Уровень экспрессии повышен при дисплазии эпителия, поэтому предполагается участие пролактина в ранних пренеопластических стадиях, хотя нет доказательств тому, что при раке простаты наблюдается гиперэкспрессия рецепторов к пролактину [60]. В целом же влияние пролактина и гормона роста на предстательную железу требует дальнейших исследований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ