Закономерности развития оксидативного стресса и эндогенной интоксикации при полиорганной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца

Известно, что синдром полиорганной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) сопровождается выраженным оксида-тивным стрессом и эндогенной интоксикацией [14]. Оксидативный стресс, как причина и следствие полиорганной дисфункции, возникает вследствие гипоксии и сопровождается избыточной генерацией активных форм кислорода, которые оказывают непосредственное повреждающее действие на белки и липиды биологических мембран, а также, реагируя с полиненасыщенными жирными кислотами, инициируют цепную реакцию их пероксидации [12]. Высокая интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ) при полиорганной недостаточности приводит к прогрессированию структурных повреждений биологических мембран с дальнейшим усугублением нарушений функциональных систем организма [15].

Основной причиной эндогенной интоксикации является системная воспалительная реакция, ведущая к образованию многочисленных эндогенных токсических субстратов, включающих продукты протеолиза, циркулирующие иммунные комплексы, биогенные амины и цитокины [10, 17]. Эндотоксины, обладая высокой биологической активностью, оказывают повреждающее действие на жизнедеятельность всех систем и органов, усиливают функциональную несостоятельность основных систем гомеостаза при полиорганной дисфункции [13, 14].

Отметим, что при ряде заболеваний (острое нарушение мозгового кровообращения, болезнь Рейтера, ожоговая болезнь) между показателями оксидативного стресса и эндогенной интоксикацией найдены определенные зависимости [3, 11]. Это позволило многим авторам рассматривать содержание токсичных метаболитов ПОЛ не только как показатель интенсивности липопероксида-ции, но и в качестве биохимических маркеров эндотоксикоза. С другой стороны, доказано, что токсическое воздействие эндогенных субстанций сопровождается ухудшением микроциркуляции с формированием циркуляторной гипоксии, ведущей к повышению проницаемости биологических мем бран и набуханию митохондрий. В этих условиях повышается вероятность утечки электронов из дыхательной цепи с одно- и трехэлектронным восстановлением кислорода, что в свою очередь может приводить к образованию высокореакционных форм кислорода, способных индуцировать процессы пероксидации липидов в биологических мембранах [6]. Следовательно, эндогенные токсины наряду с прямым повреждающим действием на клеточные структуры, способны предопределять активацию процессов ПОЛ, тем самым индуцируя развитие оксидативного стресса.

Таким образом, приведенные литературные данные свидетельствуют, что, с одной стороны, оксидативный стресс может быть фактором генерации эндогенной интоксикации, с другой - токсическое влияние эндогенных субстанций способно интенсифицировать пероксидацию липидов. Тем не менее, несмотря на имеющиеся сведения, очевидно, что данные о патогенетической значимости интенсификации ПОЛ в развитии эндогенной интоксикации, также как и роли эндогенных токсинов в активации оксидативного стресса у больных ИБС с явлениями полиорганной недостаточностью практически отсутствуют.

В связи с этим нам представлялось актуальным исследовать показатели окислительного стресса и эндогенной интоксикации, а также закономерности их изменений у больных ИБС с синдромом полиорганной дисфункции после реваскуляризации миокарда.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследовано 27 больных ИБС в возрасте 55,1±10,1 года (функциональный класс по NYHA 3,0±0,6), имеющих признаки полиорганной недостаточности в раннем послеоперационном периоде после аорто- и маммарокоронарного шунтирования. Все пациенты были оперированы под общим обезболиванием в условиях искусственного кровообращения (ИК). У 7 пациентов реваскуляризация миокарда сочеталась с пластикой постинфарктной аневризмы левого желудочка, у 14 - с протезированием или пластикой клапанов сердца. Время ИК составило 162,2±67 мин, продолжительность окклюзии аорты - 104,7±46,7 мин.

Интенсивность ПОЛ и антиоксидантной защиты липидов (АОЗ) изучали по показателям малонового диальдегида, сопряженных триенов, церулоплазмина и каталазы плазмы [1, 4, 5, 7]. В качестве интегрального показателя эндогенной интоксикации исследовали вещества средней молекулярной массы («средние молекулы»), большинство из которых входят в группу соединений с молекулярной массой в диапазоне 500-5000 дальтон [9]. Определение концентраций «средних молекул» проводили спектрофометрическим методом, используя длину волны 254 (МСМ254) и 280 (МСМ280) нм [2]. Для диагностики и оценки проявлений полиорганной недостаточности (ПОН) была использована система SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) [18].

Показатели оксидативного стресса и «средних молекул», а также суммарный индекс тяжести ПОН изучали при поступлении, в первые, 3-и-4-е и на 10-12-е сутки после кардиохирургического вмешательства. Анализ данных проводили с помощью программы «Statistiсa 5.5», используя t-тест для двух зависимых выборок, а также коэффициент корреляции Пирсона. Результаты представлены как среднее и стандартное отклонение (М±о). Статистически значимыми считались различия данных и корреляция при Р<0,05. Исследования выполнены в соответствии с этическими стандартами биоэтического комитета ФГУ «ННИИПК Росмед-технологий».

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

При исследовании показателей оксидативного стресса в первые сутки после операции выявлено, что концентрации СТ и МДА увеличивались на 84,7 и 16,3%. Содержание ЦП снижалось на 28,3%, активность КТ повышалась на 28,2%. Изучение показателей эндогенной интоксикации показало, что концентрация МСМ254 и МСМ280 увеличилась на 34,5 и 23,9% по сравнению с дооперационными данными (табл. 1). Характерно, что в этот же период суммарный показатель тяжести полиорганной недостаточности (по шкале SOFA) имел выраженное повышение до 6,85±0,94 балла с преобладанием сердечно-сосудистой и легочной недостаточности (табл. 2).

Следовательно, в первые сутки после операции на фоне выраженных проявлений полиорганной дисфункции отмечено существенное повышение интенсивности ПОЛ и антиперекисного звена системы АОЗ с подавлением ее антирадикально-го компонента. Характерно, что в этот же период выявлено умеренное увеличение показателей

«средних молекул» крови, свидетельствовавшее о развитии эндогенной интоксикации.

На 3-и-4-е сутки после операции концентрация СТ уменьшалась, оставаясь повышенной на 69,3%. Содержание МДА увеличивалось, превосходя до-операционный уровень на 37,7%. Уровень ЦП повышался, достигая дооперационных значений. Активность КТ незначительно увеличивалась, превышая исходные показатели на 35,1%. При исследовании «средних молекул» выявлено, что показатели МСМ254 и МСМ280 увеличивались, превышая исходный уровень на 43,3 и 27,1% (табл. 1). В этот же период суммарный показатель тяжести ПОН снижался до 2,64 ± 0,66 балла с превалированием коагуляционных нарушений и сердечно-сосудистой недостаточности (табл. 2).

Таким образом, на 3-и-4-е сутки после операции тяжесть синдрома ПОН заметно снижалась. В этот же период динамика показателей пероксидации липидов свидетельствовала, что у пациентов сохранялась высокая интенсивность ПОЛ и антиперекисного звена АОЗ с увеличением активности ее антирадикальной составляющей. При исследовании концентрации «средних молекул» установлено их повышение, что указывало на некоторое усиление эндотоксинемии по сравнению с предыдущим этапом.

На 10-12-е сутки после операции исследование процессов ПОЛ выявило дальнейшее понижение содержания СТ, а также увеличение уровня МДА. При этом концентрация СТ превышала доо-перационные значения на 35%, содержание МДА было увеличено на 41,3%. Уровень ЦП соответствовал исходным значениям. Активность КТ существенно снижалась и достигала дооперационных показателей. При изучении показателей «средних молекул» установлено их снижение по сравнению с предыдущим этапом. Тем не менее, содержание МСМ254 и МСМ280 оставалось увеличенным, превышая дооперационные значения на 32,1 и 15,9% (табл. 1). В это же время суммарный показатель тяжести ПОН равнялся 2,79±0,67 балла с преобладанием почечной и сердечно-сосудистой недостаточности (табл. 2).

Следовательно, на 10-12-е сутки после операции тяжесть полиорганной дисфункции у больных практически не изменялась и соответствовала предыдущему периоду. При исследовании оксидативного стресса выявлено, что у больных имелось некоторое уменьшение интенсивности ПОЛ и антиперекисного звена системы АОЗ с дальнейшим увеличением активности ее антирадикальной составляющей. В этот же период показатели «средних молекул» заметно снижались, оставаясь, тем не менее, достоверно повышенными по сравнению с исходным уровнем, свидетельствуя о наличии эндогенной интоксикации.

Таблица 1

Показатели оксидативного стресса и эндогенной интоксикации у больных ИБС с полиорганной дисфункцией в послеоперационном периоде

Показатели	Сутки
	первые (п=27)	3-и-4-е (п=13)	10-12-е (п=19)
СТ
ед. опт. пл.	0,98±0,47	1,14±0,53	1,0±0,47
	1,81±1,06*	1,93±0,79*	1,35±0,49*
д %	+84,7	+69,3	+35
МДА
нмоль/мл	6,52±1,19	6,82±0,96	6,39±1,1
	7,58±2,56*	9,39±3,0*	9,03±3,3*
д %	+16,3	+37,7	+41,3
ЦП
г/л	0,46±0,12	0,48±0,12	0,47±0,12
	0,33±0,09*	0,45±0,10	0,47±0,15
д %	-28,3	-6,2	0
КТ
мкат/л	96,3±35,7	77,3±25,6	97,1±35,8
	123,5±22,1*	103,9±15,4*	100,1±30,6
Д%	+28,2	+35,1	+3,1
МСМ 254
усл. ед.	0,29±0,04	0,30±0,051	0,28±0,041
	0,39±0,087*	0,43±0,17*	0,37±0,14*
д %	+34,5	+43,3	+32,1
МСМ 280
усл. ед.	0,46±0,11	0,48±0,13	0,44±0,087
	0,57±0,16*	0,61±0,21*	0,51±0,092*
д %	+23,9	+27,1	+15,9

В первой строке - показатели больных до операции, обследованных на данном этапе. Во второй строке - показатели, соответствующие этапу обследования. * Р<0,05 различия достоверны по сравнению с показателями до операции

Таким образом, вышеприведенные результаты свидетельствуют, что полиорганная недостаточность сопровождается, с одной стороны, активацией оксидативного стресса, с другой - развитием эндогенной интоксикации. Полученные данные вполне объяснимы глобальной гипоперфузией и гипоксией, характерных для полиорганной несостоятельности, которые приводят к увеличению образования свободных радикалов, а также развитием системного воспалительного ответа с увеличением синтеза продуктов патологического обмена. В этой связи определенный интерес представляют данные корреляционного анализа между показателями пероксидации липидов и эндотоксикоза. При этом выявлена прямая зависимость уровня СТ с величиной МСМ254 и МСМ280 в первые, 3-и-4-е и 10-12е сутки после операции, а также прямая взаимосвязь МДА с уровнем МСМ280 на 10-12-е сутки после операции (табл. 3). Следовательно, повыше ние уровня СТ и МДА происходит параллельно с увеличением в организме концентраций «средних молекул». Это означает, что по мере повышения синтеза первичных и вторичных продуктов перекисного окисления ненасыщенных жирных кислот увеличивается интенсивность эндогенной интоксикации. Таким образом, можно полагать, что активация процессов свободнорадикального окисления липидов является одним из ключевых звеньев в развитии эндотоксикоза у больных ИБС, свидетельствуя о патогенетической взаимосвязи избыточной липопероксидации и эндогенной интоксикации при полиорганной недостаточности после операции на открытом сердце.

Отметим, что при проведении статистического анализа была также установлена обратная корреляционная связь между показателями ЦП и МСМ254 в первые сутки после операции (табл. 3). Следовательно, уменьшение антирадикального

Таблица 2

Показатели	Сутки
	первые (п=27)	3-и-4-е (п=13)	10-12-е (п=19)
Суммарный показатель тяжести ПОН (по шкале SOFA), баллы	6,85±0,94	2,64±0,66	2,79±0,67
Дыхание (PaO 2 /FiO 2 )
баллы	1,6±1,0	0,09±0,3	0,37±1,0
%	23,3	3,5	13,3
Сердечно-сосудистая система (гипотензия или кардиотоники)
баллы	2,1±1,6	0,8±1,4	0,55±0,94
%	30,7	30,3	19,7
Печень(билирубин крови)
баллы	0,44±0,7	0,08 ±0,29	0,20±0,41
%	6,4	3,0	7,2
Коагуляция (количество, тромбоцитов)
баллы	1,21±1,0	0,92±0,9	0,11±0,32
%	17,7	34,8	3,9
ЦНС (шкала комы Глазго)
баллы	0,27±0,7	0,08±0,25	0,42±1,0
%	3,9	3,0	15,0
Почки (креатинин крови или объем мочеотделения)
баллы	1,23±0,65	0,67±0,79	1,14±0,86
%	18,0	25,4	40,9

% органная дисфункция, выраженная в процентах по отношению к суммарному показателю тяжести ПОН

Таблица 3

Корреляция между показателями оксидативного стресса и эндогенной интоксикации

Показатели	Коэффициент Пирсона
	первые сутки	3-и-4-е сутки	10-12-е сутки
СТ и МСМ 254	0,73*	0,75*	0,76*
СТ и МСМ 280	0,85*	0,88*	0,57*
МД и МСМ 254	0,43	0,45	0,35
МД и МСМ 280	0,28	0,48	0,52*
КТ и МСМ 254	0,13	0,17	0,16
КТ и МСМ 280	0,24	0,19	0,30
ЦП и МСМ 254	-0,51*	-0,16	0,02
ЦП и МСМ 280	-0,12	-0,13	0,12

* достоверность различий при Р<0,05

Тяжесть и структура полиорганной недостаточности у больных ИБС в послеоперационном периоде

влияния ЦП приводит к прогрессированию эндогенной токсинемии, указывая на ингибирующую роль ферментативного звена антиоксидантной си стемы на синтез конечных и промежуточных продуктов патологического обмена. Однако несомненно, что патофизиологические механизмы синдро- ма эндогенной интоксикации являются более сложными и связаны не только с активацией ПОЛ или снижением антиоксидантной защиты. Доказано, что при многих заболеваниях, включая полиорган-ную недостаточность, развитию эндотоксикоза предшествует длительный системный воспалительный ответ, ведущий к активации протеолитических процессов с увеличением образования эндогенных токсических веществ [13]. С другой стороны, немаловажно, что степень эндогенной интоксикации зависит не только от скорости образования эндогенных токсинов, но и от величины их печеночного клиренса, определяемого в большей мере активностью цитохром Р-450-зави-симой монооксигеназной системой печени [16]. Отметим, что результаты корреляционного анализа указывают не только на индуцирующий эффект оксидативного стресса в развитии эндогенной интоксикации, но и на существенную роль эндогенных токсических субстратов в интенсификации оксидативного стресса. Это вполне объяснимо, так как эндотоксины, обладая высокой биологической активностью, способны изменять проницаемость клеточных мембран, предопределяя тем самым активацию процессов ПОЛ [6].

Выявленные взаимосвязи изменений метаболитов ПОЛ с концентрацией «средних молекул» имеют определенную диагностическую ценность, свидетельствуя о возможности использования показателей СТ и МДА как объективного критерия оценки степени тяжести эндогенной интоксикации. Более того, обнаруженные закономерности между интенсивностью оксидативного стресса и эндогенной интоксикации имеют существенное клиническое значение, показывая, что уменьшение пероксидации липидов может сопровождаться снижением уровня эндогенных токсинов, а, следовательно, уменьшением их повреждающего действия на клеточные структуры.

В этой связи особый интерес приобретают методы, ограничивающие интенсивность свободнорадикальной дестабилизации биологических мембран и в частности применение антиоксидантов. Так, Е.С. Трубициной (2006) было показано, что использование антиоксидантного препарата нового поколения мексидола у больных ИБС с низкой фракцией выброса приводило к достоверному снижению уровня метаболитов ПОЛ, сопровождаясь при этом уменьшением количества послеоперационных осложнений, связанных, в том числе и с воздействием эндогенных токсинов [8]. Можно предположить, что дальнейшие исследования в этом направлении позволят объективно оценить эффективность антиоксидантной терапии в плане снижения не только интенсивности оксидативного стресса, но и эндотоксинемии у больных ИБС с полиорганной недостаточностью в послеоперационном периоде.

ВЫВОДЫ

• 1.    Для полиорганной недостаточности после реваскуляризации миокарда характерны интенсификация оксидативного стресса и развитие эндогенной интоксикации.

• 2.    Активация процессов ПОЛ патогенетически связана с эндотоксикозом, являясь одним из ключевых звеньев его развития.

• 3.    Эндогенные токсические субстраты оказывают потенцирующую роль в интенсификации оксидативного стресса.

• 4.    Показатели СТ и МДА объективно отражают степень тяжести эндогенной интоксикации и могут быть использованы как информативный тест для оценки ее тяжести у больных ИБС с полиорганной недостаточностью.

• 5.    Снижение оксидативного стресса с помощью антиоксидантной терапии является весьма перспективным методом с целью уменьшения эндогенной токсинемии и нуждается в дальнейшем изучении.