Злокачественные лимфомы: история, распространенность, этиология и патогенез (лекция)

ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА

Вопрос изучения злокачественных лимфом имеет более чем 170-летнюю историю, однако, как самостоятельная проблема он впервые был очерчен в работах английского врача Т. Hodgkin, который в 1832 г. описал 7 больных с повышением температуры тела, похуданием, генерализованной лимфаденопатией и поражением селезенки, не связанных с инфекцией, воспалением или метастазами других опухолей. Т. Hodgkin рассматривал отдельные формы лимфаденопатий как самостоятельное заболевание лимфатических узлов. Это положение послужило предпосылкой для уточнения клинических и патоморфологических особенностей заболеваний, протекающих с лимфаденопатией. В 1865 г. S. Wilks предложил назвать это заболевание «болезнью Ходжкина». В этом же году J. Cohnheim сообщил о случае, который напоминал лейкоз и сопровождался увеличением периферических лимфатических узлов, селезенки при нормальной картине периферической крови. Автор охарактеризовал это заболевание как “псевдолейкемия”. В течение длительного времени в группу “псевдолейкемий” относили различные нозологические формы, сопровождавшиеся лимфаденопатией, от реактивной лимфаденопатии при сифилисе, проказе и острых лейкозах до болез- ни Ходжкина и неходжкинских лимфом. Только R. Virchov в своих работах 1863-1865 гг. обратил внимание на специфичность опухолевого процесса в селезенке, печени, почках при первичном опухолевом поражении лимфатических узлов. Он впервые связал лимфоцитарную картину крови с увеличением лимфатических узлов и селезенки. При этом, по мнению автора, изменения в лимфатических узлах отличались от таковых при лейкозах. Все эти морфологические особенности позволили ему ввести понятие “алейкемия”, “лимфосаркома”, а заболевание, описанное Т. Hodgkin в 1832 году, отнести в группу лимфосарком. Термин “Злокачественная лимфома” был введен Тh. Billroth в 1871 году. Следует отметить, что уже тогда злокачественные лимфы рассматривались как разнородная по клиническим проявлениям и гистологическим особенностям группа лимфоидных неоплазий. В 1890 г. русский врач С.Я. Березовский и в 1898 г. венский патогистолог К. Штернберг обнаружили и описали крупные многоядерные клетки в биоптате лимфатического узла. Они предположили, что в основе, охарактеризованного Т. Hodgkin заболевания, лежат выявленные ими гистоморфологические нарушения. D.M. Reed в 1902 г. дала этим клеткам подробную морфологическую характеристику. В последствие они получили название клеток Березовского-Рид-Штренберга. В 1904 г. на VII съезде патологов в Вене было предложено термин «болезнь Ходжкина» заменить термином «лимфогранулематоз». Но в последующем, в классификации ВОЗ от 2001 г., для обозначения болезни Ходжкина употребляется термин «лимфома Ходжкина».

В 1903 году W. Turk предложил разделить лимфоидные неоплазии на группу доброкачественных и злокачественных. В этом же году он же довольно подробно и детально описал клиническую картину хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). На определение степени злокачественности лимфом были направлены и фундаментальные патоморфологические исследования А. Ghon и В. Roman, которые в 1916 г. показали, что опухоли, состоящие из “ретикулярных клеток” или лимфобластов, имеют более агрессивное течение, чем опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов. В 1914 году F.B. Mallory предпринял первую попытку классифицировать злокачественные лимфоидные неоплазии на основании морфологического субстрата. Он отмечал, что течение заболевания определяется степенью дифференцировки лимфоидных клеток, от незрелого – лимфобласта – до зрелого – лимфоцита, а появление большого количества лимфоцитов в периферической крови можно рассматривать как “циркулирующие метастазы”. В 1920 г. N.E. Brill первым дает описание нодулярной лимфомы, а в 1930 г. R. Roulet вводит термин “рети-кулосаркома” для описания опухолевых заболеваний, исходящих из лимфоидной ткани.

Однако, несмотря на явный прогресс в изучении лимфоидных опухолей, понадобились десятилетия упорного труда гистопатологов, клиницистов и целого ряда других специалистов, прежде чем были выработаны критерии их диагностики, классификационные признаки и предложены методы лечения.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ЭПИДЕМИОЛОГИИ, ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОМ

Эпидемиология. Злокачественные лимфомы (ЗЛ) являются широко распространенной и крайне разнородной группой опухолей, происходящих из лимфоидной ткани. На их долю приходится около 2,7% от всех других регистрируемых неоплазий в России. Так, заболеваемость лимфомой Ходжкина в России составляет около 2 случаев на 100 тыс. населения в год, а неходжкинскими лимфомами – 5-7 случаев на 100 тыс. ЗЛ встречаются во всех странах мира, однако заболеваемость ими в Европе и США значительно выше, чем в Японии, Индии и Китае. После резкого увеличения показателей заболеваемости в период с 1970 по 1995 год (что, возможно, частично отражало улучшение диагностики), частота новых случаев неходжкинской лимфомы стабилизировалась. В период с 2007 по 2016 год число новых случаев заболевания снижалось в среднем на 0,9% каждый год, а уровень смертности на 2,2% каждый год (Cancer Stat Facts: Non-Hodgkin Lymphoma. National Cancer Institute: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, 2021). Понятие «лимфома» объединяет две группы опухолей: неходжкинские лимфомы и лимфому Ходжкина. В странах Европы наиболее распространенными являются такие виды опухолей, как фолликулярная и диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, хронический В-клеточный лимфоцитарный лейкоз и лимфома Ходжкина - ЛХ. Частота их встречаемости превышает 70% порог в общем количестве ЗЛ, а уровень смертности один из самых высоких среди онкологических больных молодого возраста.

Лимфома Ходжкина (болезнь Ходжкина, лимфогранулематоз) — хроническое опухолевое заболевание с первичным поражением лимфатической системы, протекающее в локализованной и генерализованной формах. В настоящее время лимфома Ходжкина — это потенциально излечимая лимфома.

С конца 70-х годов прошлого столетия в зарубежной литературе, а в последние годы и в отечественной, вместо терминов «локализованные» и «генерализованные» стадии стали использовать термины «ранние» и «продвинутые» стадии в значении мест-нораспространенный/диссеминированный процесс – аналогично терминологии при солидных опухолях. Подобная терминология используется и при неходжкинских лимфомах. Местнораспространенный процесс – массивное локальное поражение, для лимфомы Ходжкина это массивное поражение лимфатических узлов. Появление этих терминов связано с тем, что при анализе результатов радикальной лучевой терапии было показано, что эффективность лечения зависит от общей массы опухоли. Так, при поражении только одной зоны периферических лимфатических узлов 10-летняя безрецидиваная выживаемость достигла 80%, в то время как при поражении 4 зон и более лишь 23%. Кроме того, 10-летняя безрецидиваная выживаемость больных с I и II ст. и массивным поражением средостения оказалась такой же низкой, как и у больных с распространенными стадиями. Лимфома Ходжкина поражает людей любого возраста. Наблюдается два возрастных пика максимальной заболеваемости между 20 и 29 годами и после 45 – 50 лет.

Кривые заболеваемости ЛХ имеют свои особенности для каждой расы. Первый тип заболеваемости характерен для белой расы, менее выражен у представителей черной расы и отсутствует в популяции желтой расы. Заболевание редко встречается после 60–летнего возраста, так же как и у детей до 10 лет. В целом соотношение больных мужского и женского пола составляет 1,4:1. Однако среди молодых больных преобладают женщины, а среди старших возрастных групп – мужчины. Наиболее высокий уровень заболеваемости лимфомой Ходжкина встречается в Европе и США, низкий – в Японии.

За последние 6 десятилетий ЛХ превратилась из абсолютно неизлечимой болезни в высококурабель-ное заболевание. 5-летняя выживаемость больных с распространенными стадиями с 5% в 40-х годах 20 века достигла к концу века 60%. К концу 80-х годов 10-летняя безрецидивная выживаемость у больных с ранними стадиями заболевания превысила 80%, а во второй половине 90-х годов такая же безрецидив-ная выживаемость была получена и при распространенных стадиях болезни. Причем было обращено внимание на тот факт, что после 15-летнего наблюдения рецидивы заболевания и смерть больных от ее прогрессирования встречаются в единичных случаях. Однако, несмотря на это, общая выживаемость больных ЛХ стала снижаться. В связи с этим крупными исследовательскими группами (EORTC, IDHD и др.) было проведено изучение причин смерти больных ЛХ. Оказалось, что снижение общей выживаемости происходит за счет таких осложнений лечения, как вторичные опухоли и лейкозы, инфаркты миокарда, инфекции и тяжелые повреждения легочной ткани.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) – это гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных опухолей, различающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу. В-клеточные лимфомы — это клональные опухоли из зрелых и незрелых В-клеток, которые составляют большинство (80-85%) неходжкинских лимфом; остальные – из Т-лимфоцитов или естественных киллеров. НХЛ чаще всего диагностируется у лиц в возрасте 65-74 лет. Лимфобластные и мелкоклеточные лимфомы высокой степени злокачественности являются единственными подтипами В-клеточной НХЛ, которые чаще наблюдаются у детей и молодых взрослых. НХЛ чаще встречается у мужчин: зарегистрированная заболеваемость составляет 23,7 случая на 100 000 населения у мужчин по сравнению с 16,0 случаями на 100 000 населения у женщин. Однако частота НХЛ в некоторых анатомических участках, таких как щитовидная железа, может быть выше у женщин.

Традиционно в России для определения этой патологии использовали, предложенный R. Virchow еще в середине XIX века термин «лимфосаркомы», являющийся синонимом термина «неходжкинские лимфомы». Эти гистологически и биологически неоднородные злокачественные новообразования лимфоидной ткани составляют около 2% всех ре- гистрируемых злокачественных опухолей с ежегодным приростом на 4-7 %. Заболеваемость НХЛ в мире колеблется в пределах 1,0 – 13,0 у мужчин и 1,0 – 7,0 у женщин на 100 000 населения. В России показатель заболеваемости НХЛ среди мужчин 8,2, а у женщин 7,2 на 100 000 населения. От всех злокачественных новообразований в России НХЛ составляют 2,6%. В целом заболеваемость НХЛ растет во всех развитых странах мира, где увеличилась более чем на 50% за последние 20-25 лет, опережая по темпу прироста лимфому Ходжкина. В США частота НХЛ в 1970 г составляла 10,2 на 100 000 населения, а в 1990 г – 18,5 на 100 000. Причем в США рост числа больных опережает все другие злокачественные опухоли (73% за 1973-1991 гг.); их число увеличивается на 3% в год среди женщин и на 4% в год среди мужчин (Reis L.A.G. et al.; Hartge P. et al.). В 1995-1999 гг. НХЛ встречались у мужчин с частотой 19,2 на 100 000, а у женщин - 12,2 на 100 000. Заболеваемость НХЛ в Европейских странах в период 1985 – 1992 гг. увеличивалась ежегодно на 4,8%. В Англии, например, увеличение числа случаев НХЛ с 1971 г было самым высоким практически среди всех видов злокачественных новообразований (Swerdlow A. et al.). Злокачественные лимфомы в России в 1997 г. были диагностированы у 4800, в 1998 г. - у 5000, в 2000 г. -у 9853 пациентов (Чиссов В.И. и соавт.). Между тем в Азии заболеваемость НХЛ остается на низком уровне. Риск заболевания НХЛ повышается с возрастом и достигает пика к 80-90 годам (Greenlee R.T. et al.; Ries L.A. et al.).

НХЛ необходимо отличить от лимфомы Ходжкина до начала терапии. По сравнению с лимфомой Ходжкина, НХЛ гораздо менее предсказуемы и имеют гораздо большую склонность к распространению в экстранодальные очаги. Прогноз зависит от гистологического типа, стадии и лечения. Частота встречаемости различных вариантов НХЛ неодинакова: диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома – 30%, фолликулярная лимфома – 22%, лимфома маргинальной зоны – 8%, В-мелкоклеточная и периферическая Т-клеточная лимфома – 7%, мантийноклеточная лимфома – 5%, лимфома Беркитта – 3%, анапластическая крупноклеточная лимфома – 2%, другие варианты лимфом составляют около 12%.

Наблюдаются достаточно четкие географические особенности распространения НХЛ. Среди детей наивысший уровень заболеваемости лимфомами встречается в Египте, Кувейте и Португалии, а лимфома Беркитта, ассоциированная с вирусом Эпштейна-Барр, наиболее широко представлена в Уганде и Нигерии. Высокая заболеваемость MALT-лимфомой характерна для Северной Италии (Wotherspoon A.C.). Назальная форма Т-клеточной лимфомы чаще регистрируется в Китае, Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых – в Южной Японии и странах Карибского бассейна. Фолликулярные лимфомы чаще встреча- ются в Северной Америке и Европе, но редко встречаются в Карибском бассейне, Африке, Китае, Японии и на Ближнем Востоке. На Ближнем Востоке нередко встречается болезнь тяжелых цепей (альфа) — это заболевание В-лимфоидных клеток, которое характеризуется диффузным утолщением тонкой кишки, вызванным лимфоплазмоцитарным инфильтратом с секрецией фрагментов тяжелых цепей различных классов иммуноглобулина А (Бессмельцев С.С.). Это заболевание редко встречается у лиц, не принадлежащих к средиземноморской этнической группе. Обращает на себя внимание, что во всех регионах наблюдается преобладание заболевания среди мужчин по сравнению с женщинами.

НХЛ можно разделить на две общие прогностические группы: низкой степени злокачественности и агрессивные лимфомы. Агрессивный тип НХЛ имеет более короткую выживаемость, но значительное число случаев излечимо с помощью комбинированных схем химиотерапии. При современном лечении пациентов с НХЛ 5-летня выживаемость составляет 72,7% (Cancer Stat Facts: Non-Hodgkin Lymphoma. National Cancer Institute: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Available at http://seer. Accessed: February 22, 2021.).

В целом прогноз при НХЛ зависит от гистологии, стадии заболевания на момент постановки диагноза, реакции заболевания на терапию и других факторов, перечисленных, в частности в баллах Международного прогностического индекса (IPI). IPI первоначально был разработан как прогностическая факторная модель для агрессивной НХЛ, но может быть полезен и для прогнозирования исхода у пациентов с лимфомой низкой степени тяжести. Этот индекс также используется для выявления пациентов с высоким риском рецидива на основе конкретных участков поражения, включая костный мозг, центральную нервную систему, печень, яички, легкие и селезенку. Были разработаны отдельные индексы для фолликулярной и мантийно-клеточной лимфомы (FLIPI, IPI). IPI включает в себя следующие факторы риска (за каждый присутствующий фактор пациент получает 1 балл): возраст ≥60 лет, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), стадия III или IV заболевания, ECOG статус ≥2, два или более экстранодальных сайта. Уровень в сыворотке крови общей ЛДГ, β-2МГ, мочевой кислоты, альбумина и некторых других биохимических маркеров, отражает как общую опухолевую нагрузку, так и биологические свойства опухоли. В последние годы в качестве прогностической модели определяющими к началу терапии ФЛ считаются GELF- критерии (ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up). Довольно известный факт – трансформация ФЛ в более агрессивные варианты опухоли. Частота трансформации увеличивается во времени и составляет в среднем 3% в год.

ФЛ чаще всего трансформируется в диффузную В-крупноклеточную лимфому, реже – лимфому Беркитта, крайне редко – лимфобластную лимфому. События, предрасполагающие к крупноклеточной трансформации - аберрации, вовлекающие ген BCL-6, MYC, мутации р53.

НХЛ являются причиной около 5% случаев смерти от новообразований. Между тем, смертность от НХЛ также растет, особенно в группе пожилых пациентов. Например, в США с 1973 по 1996 гг. смертность выросла с 4,7 на 100 000 до 6,9 на 100 000 населения (Rabkin C.S. et al.). Причем, согласно данным, опубликованным O. James et al. в 2001 г., смертность от НХЛ, в наиболее социально значимой группе больных в возрасте 20-40 лет, с 1997 года вышла на первое место и составила 7,5% в год. В то же время, как показывают данные популяционных регистров, начиная с 1960 г., 5-летняя выживаемость среди детей и взрослых молодого возраста стала улучшаться. В США 5-летняя выживаемость больных НХЛ, диагноз которым был установлен в 1992-1998 гг., составила 55%, а в странах Европейского Союза – 49%. Среди детей 5-летняя выживаемость еще выше и составила в этот же период времени 74% в Европе и 72% в США (Pastore G. et al.; Lossos I.S. et al.).

Этиология и патогенез. Злокачественные лимфомы – заболевания, которые не имеют одинаковой биологии у всех больных. Это гетерогенные по своим клиническим проявлениям и прогнозу заболевания с различными моделями поведения и реакциями на лечение и неоднозначным ответом на терапевтические воздействия.

Этиология ЛХ окончательно не выяснена. Высказываются предположения об этиологической роли многих инфекционных агентов, в том числе микобактерий туберкулеза. Однако неэффективность противотуберкулезной терапии поставили под сомнение роль этого агента. В качестве одной из возможных причин возникновения ЛХ может быть вирус Эпштейна—Барр (EBV), который участвует в патогенезе заболевания в роли пускового агента. Эта гипотеза объясняется фактом возрастания заболеваемости ЛХ в 2–3 раза среди пациентов, перенесших инфекционный мононуклеоз (Hjalgrim H. et al.). Использование таких чувствительных методик, как FISH и полимеразной цепной реакции, позволяет выявить от 30 до 50% случаев ЛХ с содержанием EBV-геномных фрагментов в клетках Березовского-Штернберга-Рид. В США и Западной Европе опухолевые клетки классической ЛХ являются EBV-позитивными приблизительно у 50% больных. Сероположительная реакция на вирус Эпштейна-Барр чаще встречается у больных со смешанноклеточным вариантом ЛХ (60-70%) и реже при нодулярном склерозе (15-30%). Однако точный механизм, с помощью которого вирус Эпштейна—Барр может привести к лимфоме Ходжкина, неизвестен. ВИЧ-позитивные пациенты также имеют более вы- сокую частоту лимфомы Ходжкина по сравнению с ВИЧ-отрицательными пациентами. Однако лимфома Ходжкина не считается новообразованием, определяющим СПИД.

Проведенные исследования показали генетическую предрасположенность к ЛХ, доказательством чему служит повышенная заболеваемость среди евреев США и родственников первой линии. Кумулятивный риск ЛХ у ближайших родственников составляет 0,6%, что в 3 раза выше, чем в общей популяции Описаны случаи ЛХ в одной семье, а также возникновение ЛХ в 1, 2 и 3 поколениях, в которых повышена частота других гематологических и солидных опухолей. Риск возникновения ЛХ у братьев и сестер, родившихся от больных ЛХ, выше, чем был у их родителей, и заболевание выявляется в более раннем возрасте. У сиблингов риск заболеть ЛХ возрастает в 2 – 5 раз, а одного пола – более чем в 9 раз. Наиболее высокий риск имеется у близнецов. Например, если один из близнецов болен ЛХ, то у другого близнеца риск заболеть этой болезнью в 7 раз выше, чем в популяции. В качестве одной из возможных генетических причин возникновения ЛХ считается район генов главного комплекса гистосовместимости в хромосоме 6 (Landgren O. et al.). В то же время ЛХ редко развивается как вторая опухоль.

Получены данные, указывающие на роль курения и алкоголя в возникновении ЛХ. Так, H Besson et al. под контролем EPILYMPH в период 1998 по 2004 гг. провели крупное исследование с целью выяснения значения курения и алкоголя в этиологии ЛХ. В исследование было включено 340 больных ЛХ и 2465 здоровых людей, проживающих в Испании, Франции, Италии, Германии, Ирландии и Греции. Авторами была выявлена существенная связь ЛХ с курением. Анализу были подвергнуты пациенты моложе 35 лет (179 случаев) и более старшего возраста (161 случай). У лиц до 35-летнего возраста взаимосвязи между курением и ЛХ не найдено, в то время как у более пожилых курящих пациентов наблюдался двойной риск развития заболевания по сравнению с никогда не курившими. Между тем этиологическая роль алкоголя обнаружена в обеих возрастных группах, особенно среди регулярно употребляющих алкоголь. Взаимосвязи между курением и алкоголем обнаружено не было. Таким образом, по мнению авторов, этиологическая роль алкоголя в развитии ЛХ очевидна. Курение может способствовать развитию ЛХ у людей среднего и пожилого возраста.

Клетки Березовского- Рид-Штернберга в 80% случаев развиваются из зрелых, медленно пролиферирующих В-лимфоцитов зародышевого центра фолликулов лимфатических узлов, в 20% - являются производными Т-клеточной линии цитотоксических лимфоцитов и, наконец, могут быть дериватами естественных киллеров (NK-клеток). Морфологической особенностью лимфомы Ходжкина является малое количество злокачественных клеток в опухо- левой ткани. Пораженный лимфатический узел на более, чем 90% состоит из различных реактивных клеток (Т- и В-лимфоцитов, гистиоцитов, эозинофилов и др. клеточных элементов), тогда как на долю опухолевого субстрата - клеток Ходжкина и клеток Березовского-Рид-Штернберга приходится не более 1%.

В зародышевом центре лимфатического узла в процессе нормального иммунного ответа анти-гензависимые В-лимфоциты трансформируются в медленно пролиферирующие центробласты. Одновременно с пролиферацией и дифференцировкой центробластов в центроцитах происходят соматические мутации в вариабельных участках генов, отвечающих за синтез иммуноглобулина (Ig). Следствием этих мутаций является переключение синтеза иммуноглобулинов с продукции IgМ на продукцию IgG и IgА. В процессе мутации в генах Ig некоторых клеток возникают различные поломки, в результате чего клетка теряет способность продуцировать иммуноглобулины. Процесс соматической мутации необходим для повышения специфичности иммуноглобулиновых цепей. В результате соматической мутации происходит разделение В-лимфоцитов на центроциты, способные синтезировать высокоспецифичные к данному антигену иммуно-глобулины, и центроциты, которые не могут синтезировать иммуноглобулины. В-лимфоциты с измененным генотипом подвергаются апоптозу. Именно отсутствие экспрессии иммуноглобулинов характеризует клетки Березовского-Рид-Штернберга. Так как эти клетки несут в себе нежелательные мутации, они должны были бы подвергнуться апоптозу, а раз этого не произошло, значит апоптоз в них заблокирован. Данный блок может иметь и вирусную природу (например, EBV), а также быть результатом дисфункции генов, контролирующих клетки с нежелательными генетическими нарушениями, и/или медиаторов апоптоза (р53, ВСL-2, МYС). Предполагают, что вирус EBV может активировать протоонкоген ВСL-2, который в свою очередь блокирует апоптоз. EBV-геном выявляется как в начале заболевания, так в рецидиве. Латентный генный продукт, латентный мембранный протеин (LMP) и EBNA2 играют важную роль при EBV-индуцированной трансформации клеток in vitro. Вирус Эпштейна—Барр продлевает жизнь В-клеток за счет неуклонной пролиферации инфицированных В-клеток, которые активно экспрессируют трансформирующий протеин LMP1. Еще одним возможным механизмом может быть блок индукции апоптоза через цитокиновые рецепторы СD30, которые присутствуют на клетках Березовского- Рид-Штернберга.

Существуют различные этиологические факторы, влияющие на заболеваемость НХЛ, однако причины большинства случаев НХЛ неизвестны. Тем не менее, принято считать, что иммунодефицитные состояния разной природы могут выступать в ка- честве безусловного фактора риска НХЛ. Установлено, что дефекты реакций иммунитета, такие как дисбаланс выработки цитокинов и генетические нарушения реаранжировки иммуноглобулинов Т-клеточных рецепторов в ходе лимфопоэза, вносят существенный вклад в развитие НХЛ. Они являются наиболее частым видом опухолей у лиц, страдающих атаксией-телеангиэктазией или синдромом Вискот-та-Олдриджа, а также у детей с Х-ассоциированным лимфопролиферативным синдромом. Установлено, что риск развития лимфомы при атаксии-телеангиэктазии увеличен более чем в 250 раз по сравнению с общей популяцией, а при синдроме Вискотта-Ол-дриджа – более чем в 100 раз. Состояния врожденного иммунодефицита, состояния приобретенного иммунодефицита (например, СПИД) и состояния индуцированного иммунодефицита (например, иммуносупрессия) связаны с повышенной частотой НХЛ и характеризуются относительно высокой частотой экстранодального поражения, особенно желудочнокишечного тракта. Желудок является наиболее распространенным местом расположения мальтомы, в то время как частые негастральные локализации включают следующее: слюнные железы, кожа, орбиты и конъюнктива, легкое, щитовидная железа, верхние дыхательные пути, молочные железы, другие участки желудочно-кишечного тракта, печень. Первичные лимфомы ЦНС могут наблюдаться примерно у 6% пациентов со СПИДом.

Значительно выше риск развития НХЛ (в 30-50 раз) у больных, подвергшихся иммунодепрессивной терапии в связи с проведением им трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или трансплантации органов, что объясняют, во-первых, разбалансировкой пролиферации лимфоцитов, а во-вторых, активацией латентной EBV-инфекции. Риск развития НХЛ выше у тех реципиентов костного мозга, которые получали интенсивную иммуносупрессивную терапию, включающую антитимоцитарный / антилимфоцитарный иммуноглобулин или другие агрессивные варианты лечения. Чаще развиваются лимфомы В-клеточного происхождения, такие как лимфома Беркитта или саркома Капоши. Эти лимфомы вторичные, возникающие после перенесенного лечения, риск развития которых существенно повышается вследствие независимого или сочетанного влияния следующих факторов: мутагенного эффекта химиолучевого лечения, иммуносупрессивного действия противоопухолевой терапии и предсуще-ствующих у части больных генетических или наследственных синдромов, связанных с повышенной вероятностью развития опухолевого заболевания.

Вирус Эпштейна-Барр (EBV) может выступать в качестве важного фактора риска, особенно в случае лимфомы Беркитта. Наличие признаков активной EBV-инфекции серологическим методом выявлено у 47,5% больных НХЛ, а при применении метода in situ ДНК-гибридизации примерно у 41%. Другие инфек- ции могут также служить факторами повышенного риска развития НХЛ. Вирус Т-лимфотропного вируса человека 1-го типа (HTLV-1) вызывает латентную инфекцию посредством обратной транскрипции в активированных Т-хелперных клетках. Этот вирус является эндемичным в некоторых районах Японии и Карибских островов, и примерно у 5% носителей развивается взрослый Т-клеточный лейкоз или лимфома. Отмечено, что инфицирование этим вирусом в детстве коррелирует с развитием Т-клеточного лей-коза/лимфомы во взрослом состоянии. В настоящее время общепринята клональная теория развития лимфом кожи. Онкогенные мутации и появление клона злокачественных лимфоцитов этиологически связаны с ретровирусами, что, в частности, подтвер-жается положительными результатами выделения Т-лимфотропного вируса человека 1-го типа (HTLV-1) при грибовидном микозе и синдроме Сезари. В качестве возможного фактора риска развития лимфом может выступать и вирус простого герпеса 8-го типа. При развитии лимфом кожи описано угенете-ние активности противоопухолевой зашиты – натуральных киллеров, дендритически клеток, в частности клеток Лангерганса.

Некоторые исследователи указывают на важное значение гепатита С в развитии В-клеточных лимфом (Vose J.M. et al.). Вирус гепатита С (HCV) связан с развитием клональной В-клеточной экспансии и определенных подтипов НХЛ (например, лимфоплазмоцитарной лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема), особенно на фоне эссенциальной (тип II) смешанной криоглобулинемии. Отмечено резкое увеличение числа случаев НХЛ в регионах с высоким уровнем ВИЧ-инфицированности. Так, по данным V. Beral et al., среди ВИЧ-инфицированных индивидуумов заболеваемость НХЛ в 100 раз выше, чем в общей популяции. При изучении заболеваемости НХЛ в США, выяснилось, что в Сан-Франциско, например, уровень заболеваемости НХЛ среди ВИЧ-инфицированных мужчин в возрасте 20-55 лет вырос с 1982 г по 1990 г. в 8 раз и только после внедрения в клиническую практику активной противовирусной терапии частота ВИЧ-инфекции стал понижаться. Наиболее часто у этой категории пациентов выявляли В-клеточные НХЛ (диффузную крупноклеточную и лимфому Беркитта). Не-ходжкинская лимфома является 2-ой по частоте развития опухолью у ВИЧ-инфицированных больных, у отдельных больных СПИД манифестирует лимфомой. Безусловно, пациенты с неходжкинской лимфомой, как правило, должны подвергаться скринингу на ВИЧ и вирусы гепатита. До разработки эффективной комбинированной антиретровирусной терапии, относительный риск неходжкинской лимфомы у людей, живущих с ВИЧ, оценивался в 60-200 раз по сравнению с населением в целом. Однако и сейчас заболеваемость лимфомой у ВИЧ инфицированных растет по сравнению с населением в целом. Лимфомы, которые развиваются при отсутствии ВИЧ-инфекции, то есть лимфома Беркитта, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома и лимфома Ходжкина, встречаются у людей, живущих с ВИЧ, с повышенной заболеваемостью по сравнению с ВИЧ-отрицательным населением [Said J., Cesarman E., Rosenwald A. et al., 2021].

Хроническое воспаление, наблюдаемое у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как синдром Шегрена и тиреоидит Хашимото, способствует развитию MALT-лимфомы и предрасполагает пациентов к последующим лимфоидным злокачественным новообразованиям. Тиреоидит Хашимото является предсуществующим заболеванием у 2356% пациентов с первичными лимфомами щитовидной железы.

Избыточный риск развития НХЛ зарегистрирован среди лиц, страдающих ревматоидным артритом (в 2-3 раза) и системной красной волчанкой. По-видимому, необходимо иметь в виду использование иммунодепрессантов для лечения этой категории больных и существование дефекта иммунитета, проявляющегося аутоиммунной патологией. Группу лиц с повышенным риском развития НХЛ составляют больные лимфомой Ходжкина, что связывают с выраженным дисбалансом иммунитета. Риск возрастает в зависимости от того, получали больные ЛХ химиотерапию или лучевую терапию или одновременно оба вида лечения. Увеличение частоты развития НХЛ наблюдается среди женщин, получавших химиотерапию или лучевую терапию по поводу рака яичников.

Изучение заболеваемости среди близких родственников больных показало значительное возрастание риска развития НХЛ при семейной агрегации случаев. Предполагают, что данное обстоятельство может быть связано с наследуемыми особенностями иммунной системы, а также зависеть от повышенной генетической восприимчивости к действию канцерогенных факторов окружающей среды. Семейные НХЛ возникают чаще у мужчин, в более молодом возрасте (средний возраст 23,5 года по сравнению с 42,3 в общей популяции), среди братьев и сестер.

Обнаружена взаимосвязь между уровнем риска развития НХЛ и воздействием на организм пестицидов и гербицидов, используемых в сельском хозяйстве. Слабое канцерогенное действие ДДТ было обнаружено на животных еще в 1947 г Fitzhugh и Nelson. И, хотя в ряде эпидемиологических наблюдений связь между поступлением ДДТ в организм человека и возникновением злокачественных опухолей не выявлена, на секционном материале было показано, что у пациентов, умерших от опухолей различной локализации, в жировой клетчатке обнаруживается в 2-3 раза больше ДДТ, чем у лиц погибших от других причин. Вызывают интерес работы, в которых производилось изучение полиморфизма ферментов, отвечающих за активацию и инактивацию канцерогенов. Доказано, что цитохром CYP1A1 имеет важное значение при активации полициклических углеводородов, имеется взаимосвязь между генотипом этого фермента и предрасположенностью к НХЛ. Между тем ионизирующая радиация практически не увеличивает риск развития НХЛ. Подвергается сомнению и роль ультрафиолетового излучения.

Изучение биологии НХЛ самым тесным образом связано с прогрессом в понимании механизмов нормальной дифференцировки лимфоцитов. Как известно, лимфоциты дифференцируются из незрелых стволовых клеток в костном мозге. На ранних этапах этого процесса происходит реаранжировка генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов. На этой стадии лимфобласты пролиферируют до превращения их в зрелые эффекторные клетки костного мозга (В-лимфоциты). Дальнейшее созревание происходит преимущественно в лимфатических узлах и экстралимфатических фолликулах. Под влиянием антигенов в терминальном центре лимфатических узлов лимфоциты становятся крупными пролиферирующими клетками (иммунобластами или центробластами). На этой стадии дифференцировки характерно появление множественных точечных мутаций в вариабельных регионах иммуноглобулиновых генов, что обеспечивает их антигенную специфичность. Некоторые центроциты мигрируют и образуют маргинальные зоны, окружающие активированные фолликулы. Клетки, дифференцирующиеся по пути образования Т-лимфоцитов, образуют 3 типа антиген-специфичеких эффекторных Т-клеток: СD4, СD8 и Т-клетки памяти. Дифференцировка и созревание зависят от генетических изменений, происходящих в клетке. Антигены поверхност- ных рецепторов, вовлеченные в дифференцировку, называются антигенами кластерной дифференцировки, которые выполняют несколько функций в созревании лимфоцитов, включая узнавание и адгезию с другими генами и молекулами. Т-клеточные антигены кластерной дифференцировки подразделяют на СD3, взаимодействующие с Т-рецепторами и участвующие в передаче сигналов, СD4, связывающиеся с молекулами МНС класса II, СD5, СD8, узнающие молекулы МНС класса I, и СD45. В-клеточные антигены кластерной дифференцировки включают СD19 и СD20, вовлеченные в сигнальную трансдукцию. Таким образом, в ходе созревания лимфоциты проходят сложный путь дифференцировки, что обеспечивает им выполнение присущих функций у здорового человека. Между тем при возникновении злокачественных новообразований лимфоидной природы эти процессы приобретают патологическую направленность с развитием лимфомы.

Природа молекулярных повреждений при НХЛ сводится в основном к активации онкогенов и выключению функций генов опухолевой супрессии.

Для многих злокачественных заболеваний известны генетические маркеры, имеющие патогенетическое значение. Хромосомные изменения оказались главным механизмом активации протоонкогенов. Сейчас уже не вызывает сомнений тот факт, что хромосомные транслокации и молекулярные перестройки играют важную роль в патогенезе многих лимфом и коррелируют с гистологией и иммунофенотипом. В связи с этим следует отметить, что именно молекулярно-генетические исследования привели к идентификации ряда онкогенов, активируемых в хромосомных транслокациях при злокачественных лимфомах. Установлено, что белки, кодируемые этими генами, играют важную роль в регуляции клеточного цикла и апоптоза, участвуя в сложных межпротеиновых взаимодействиях, контролирующих оба эти механизма. Природа этих взаимодействий подтверждает, что лимфомогенез может происходить различными путями. Как видно из таблицы 1, существует неслучайная ассоциация между некоторыми транслокациями и определенными вариантами НХЛ (Рарра V.I., Young В.D.).

Таблица 1

Транслокации	Гены	Типы лимфом
t(14;18)(q32;q21) t(2;18)(р11;q21) t(18;22)(q21;q11)	Всl-2/IgH Всl-2/Igκ Всl-2/Igλ	Фолликулярная лимфома
t(2;5)(p23;q35)	Npm/Аlk	Анапластическая крупноклеточная лимфома
t(11;14)(q13;q32)	Всl-1/ IgH	Лимфома мантийной зоны
t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(р11;q24) t(8;22)(q24;q11)	с-myc/ IgH с-myc/ Igκ с-myc/ Igλ	Лимфома Беркитта
t(1;14)(р22;q32)	Всl-10	MALT лимфома
t(14;19)(q32;q13)	Всl-3/Rеl	В-клеточные НХЛ и ХЛЛ
t(9;14)	Рах/IgH	Лимфоплазмоцитарная лимфома
t(3;14)(q27;q32) t(2;3)(р12;q27) t(3;22)(q27;q11)	Всl-6/IgH Всl-6/ Igκ Всl-6/ Igλ	Широкий круг лимфом

Ассоциация хромосомных транслокаций с типами лимфом

Транслокации 8q24 приводят к нарушению регуляции c-myc. Это часто наблюдается при высокодифференцированных небольших нерасщепленных лимфомах (типы Беркитта и не-Беркитта), в том числе связанных с ВИЧ-инфекцией. Определение спектра хромосомных аберраций в группе больных с агрессивным течением лимфом выявило самый высокий уровень изменений 3-й хромосомы. Наиболее часто в повреждения вовлекался участок 3р25. В большинстве случаев у больных выявляли делеции и транслокации с вовлечением участка 14q32. При индолентном течении НХЛ чаще встречались из- менения 3, 14, 4 и 6 хромосом. Однако если в группе агрессивных лимфом аберрации 3 хромосомы были представлены в основном делециями и фражиль-ными участками, то при индолентных лимфомах -трисомией. Среди аберраций 4-й хромосомы преобладали делеции, причем, в большей части длинного плеча. Частое вовлечение в хромосомные аберрации 6-й хромосомы в группе индолентных НХЛ может свидетельствовать о её патогенетической роли при данной патологии и, в частности при ХЛЛ. Повреждения только длинного плеча этой хромосомы, и наиболее часто участка 6q23, связаны с наличием на этом сайте гена-супрессора опухолей, ответственного за пролиферацию клона с аберрантным кариотипом по 6q.

Аномалии локуса 1р22 и транслокация t(1;14) ассоциированы с более агрессивным течением MALT-лимфомы (Willis T.G. et al.). Клонирование точки разрыва в локусе 1р22 при транслокации обнаружило в ней домен привлечения каспаз гена bсl-10, что указывает на роль апоптоза и проапоптотической активности в лимфомогенезе. В MALT-лимфомных клетках присутствует мутация, нарушающая структуру гена bсl-10, которая укорачивает белок и лишает его проапоптотической активности.

Транслокация t(3;14)(q27;q32) и ее варианты t(2;3)(р12;q27) и t(3;22)(q27;q11) встречаются главным образом при лимфомах с диффузной крупноклеточной морфологией и имеют общую точку разрыва в одном и том же сайте гена bсl-6/LAZ3. Ген bcl-6 кодирует транскрипционный фактор, отвечающий за контроль развития лимфоидных органов и формирования герминальных центров. Наиболее высокая экспрессия bcl-6 наблюдается при ДККЛ, хотя его реаранжировка является более благоприятным фактором прогноза, чем bcl-2. Транслокации, специфичные для Т-клеточных НХЛ, вовлекают локусы 14qll, 7p15, 7p14 и 7q35, в которых размещены гены α-, 8-, y и β-цепей Т-клеточного рецептора. В результате совмещения с генами Т-клеточного рецептора, активируются многие онкогены, играющие роль в патогенезе лимфом (например, HOX-11 и RBTN-2). Транслокация t(2;5)(р23;q35) характерна для СD30+-позитивных анапластических крупноклеточных лимфом (АККЛ). Транслокация t(2;5)(p23;q35) происходит между геном нуклео-фосмина (NPM) и геном киназы анапластической лимфомы (ALK1). Это приводит к экспрессии аберрантного белка, обнаруживаемого в большинстве анапластических крупноклеточных лимфом. Молекулярный анализ точек хромосомных разрывов идентифицировал ген NPM на хромосоме 5 и ген ALK1 (Anaplastic lymphoma kinase) на хромосоме 2. Ген NPM кодирует ядерный фосфопротеин, вовлеченный в сборку большой и малой рибосомальных субъединиц. Пик его экспрессии наблюдается перед вхождением клетки в S-фазу клеточного цикла. Ген ALK кодирует мембраносвязанную рецепторную ти-розинкиназу митогенного сигнального каскада. В результате транслокации образуется химера NPM/ ALK, из которой удалены мембранный и экстракле-точный домены ALK. Поскольку ген ALK в нормальных лимфоцитах не экспрессируется, его активация является следствием слияния с геном NPM и причиной бесконтрольной пролиферации клеток-носителей транслокации. Установлено, также, что ALK-положительная анапластическая крупноклеточная лимфома (ALK + ALCL) характеризуется существенной активацией Janus kinase (JAK)3/сигнального каскада и активатора транскрипта 3 (STAT3) сиг- нального пути. Предполагают, что потеря SHP1 способствует активации JAK3/STAT3 в ALK+ ALCL клетках. Так, Y Han et al. индуцировали экспрессию SHP1, используя 5-aza-2'-deoxycytidine (5-AZA), который является ингибитором ДНК-метилтрансферазы в ALK+ ALCL клеточных линиях. 5-AZA постепенно к 5 дню восстанавливал экспрессию SHP1 в Karpas 299 и SU-DHL-1 клетках. Первоначально низкий уровень экспрессии SHP1 не вызывал существенного изменения экспрессии или фосфориляции в JAK3 и STAT3 сигнальном пути. Однако увеличение уровня SHP1 коррелировало с существенным снижением JAK3 и pJAK3, а в последующем и pSTAT3 (но не STAT3). Подчеркивается, что снижение JAK3 отменялось MG132, ингибитором протеосомы. 5-AZA умеренно повышал способность клеток к апоптозу, но значительно увеличивал чувствительность ALCL-клеток к доксорубицину, что вызывало клеточную смерть. По мнению авторов, SHP1 регулирует JAK3 сигнальный каскад двумя механизмами: дефосфориляцией тирозина и снижением жизнеспособности протео-сомного сигнального пути.

Транслокация t(14;18)(q32;q21) является наиболее распространенной хромосомной аномалией, связанной с НХЛ и наблюдается в 85% фолликулярных лимфом и в 28% НХЛ более высокой степени злокачественности. Эта транслокация приводит к сопоставлению онкогена ингибитора апоптоза bcl-2 в полосе хромосом 18q21 с областью тяжелой цепи локуса иммуноглобулина (Ig) в полосе хромосом 14q32. Транслокация гена Всl-2 t(14;18) происходит в ранних В-клеточных предшественниках во время D-J-реаранжировки генов тяжелых цепей иммуноглобулинов (IgН). Bcl-2 – это онкоген, который приводит к образованию опухолевого клона не за счет усиления пролиферации, а вследствие повышения выживаемости опухолевых клеток. Он принадлежит к большому семейству генов, продукты которых обладают как антиапоптотическим (например, bcl-2, BCL-xL, bcl-Xs) так и проапоптотическим действием (Вах, Bad, Bic, др.). Кодируемые этими генами полипептиды могут образовывать гомо- и гетеродимеры, сочетания фрагментов которых определяют их влияние на апоптоз. Апоптоз индуцируется большим числом цитотоксических соединений, среди которых имеются противоопухолевые препараты. Ген bсl-2, в отличие от иммуноглобулиновых генов, не содержит последовательности RSS, но содержит несколько элементов, которые потенциально генерируют генетическую нестабильность или облегчают гомологичную рекомбинацию. Транслокация t(14;18) формирует основу лимфомогенеза, но ее недостаточно для запуска неопластического процесса. В нормальных лимфатических узлах белок Всl-2 экспрессируется в долгоживущих рециркулирующих В-клетках фолликулярной мантии, особенно интенсивно в терминальных центрах, почти отсутствует в мантийной зоне и полностью отсутствует в цен- тробластах и центроцитах, обреченных на смерть. Всl-2 участвует в позитивной селекции тимоцитов и поддержании В-клеток памяти, продлевая их жизнь на специфических стадиях лимфоидного развития и дифференцировки. Гиперэкспрессия Всl-2 обнаружена при фолликулярных и диффузных лимфомах с транслокацией или без нее. Антиапоптотическая функция Всl-2 зависит от гетеродимеризации с родственным белком Вах, а мутации, нарушающие этот процесс, отменяют апоптоз-репрессирующую активность Всl-2, хотя соотношение Всl-2 и Вах не всегда коррелирует с развитием химиорезистентности. Процесс фосфорилирования Всl-2 изменяет его способность формировать гетеродимер с Вах. Стабильно ассоциироваться с Вах способен только wtBcl-2 (wild type), но не S70А, который является функционально неактивным, нефосфорилируемым (Deng X. et al.). То есть ингибирование апоптоза протеином Всl-2 регулируется событиями фосфорилирования / дефосфорилирования молекулы Всl-2 протеинкиназами и фосфатазами соответственно.

Мультисайтовое фосфорилирование домена FLD белка Всl-2 сопряжено с апоптозом. В то время как в цитокин-зависимых клеточных линиях цитокин-индуцированное фосфорилирование по серину-70 в домене FLD предотвращает апоптоз. Во время остановки митоза сигнальная трансдукция отличается от митогенной передачи сигнала, так как генная экспрессия редуцирована, а ряд протеинкиназ и регуляторных белков гиперфосфорилированы. В интерфазе клетка оценивает внешние сигналы и передает их от клеточной мембраны в ядро, модулируя генную экспрессию и клеточный цикл. Между тем в митозе клетка мониторирует функционирование микротрубочек митотического веретена и сегрегацию хромосом. Сборка и функционирование митотического веретена зависят от фосфорилирования некоторых сигнальных белков по серину. Длительность фосфорилирования, различная при митозе и митотической остановке, играет ключевую роль в судьбе клетки. Одно и то же событие может служить сигналом клеточной пролиферации и апоптоза в зависимости от клеточного и особенно экстракле-точного контекста. Всl-2 может быть фосфорилирован различными протеинкиназами, вовлеченными в различные внутриклеточные пути сигнальной трансдукции. Быстрая и обратимая регуляция фос-форилирования/дефосфорилирования Всl-2 является результатом баланса индукторов и ингибиторов Всl-2-специфических протеинкиназ и служит сенсором соответствующих стимулов: благоприятные для роста условия активируют фосфорилирование Всl-2; неблагоприятные, апоптоз-индуциру-ющие условия побуждают негативные регуляторы активировать дефосфорилирование Всl-2. Основным сигналом большинства форм апоптоза является нарушение регуляции процесса нормального клеточного цикла. Торможение апоптоза может быть тем механизмом, путем которого опухолевые клетки приобретают устойчивость к лекарственным средствам. Химиорезистентность обусловлена также повышенной экспрессией bсl-2 гена, причем его гиперэкспрессия сообщает клеткам лекарственную устойчивость к различным химиотерапевтическим препаратам. Мутации bсl-2 по серину-70 идентифицированы в опухолевых клетках пациентов с хи-миорезистентными формами НХЛ. Причем, частота таких мутаций ассоциирована с транслокацией t(14;18). Высокий уровень экспрессии bсl-2 выявлен при ФЛ и ЛКМЗ.

Транслокация t(11;14)(q13;q32) имеет диагностическую значимость при мантийно-клеточной лимфоме. Эта транслокация приводит к сверхэкспрессии bcl-1 (циклин D1/PRAD 1), регулятора клеточного цикла в полосе хромосом 11q13. Ген bсl-1, кодирующий циклин D1, является регулятором клеточного цикла. В норме он не экспрессируется в лимфоцитах, но высоко экспрессируется при лимфоме из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) в результате транслокации t(11;14), переносящей ген bсl-1 под контроль конститутивно действующего промотора гена IgH (Yang W.I. et al.). Точка разрыва в 11q13 расположена в локусе Bcl-1, находящемся в 120 килобазах центромернее гена, кодирующего циклин D1. Анализ точек разрыва в 11q13 и 14q32 показал, что транслокация происходит во время первичной перестройки генов иммуноглобулинов в костномозговой клетке-предшественнице В-лимфопоэза, между одним из D- и J-сегментов генов иммуноглобулинов. До 70% перестроек в 11q13 происходит в регионе, обозначенном как главный кластер транслокации. Описана вариантная транслокация t(11;22)(q13;q12) между CCND1 и геном легкой цепи ламбда на 22-й хромосоме, а также случаи, характеризующиеся амплификацией гена CCND. Молекула циклина D1 содержит домен связывания с негативным регулятором клеточного цикла онкосупрессорным белком Rb (ретинобластомный протеин). Циклин D1 связывает тот же участок молекулы супрессора, которым Rb взаимодействует с митогенным транскрипционным фактором Е2F, регулирующим экспрессию генов прогрессии клеточного цикла, в том числе гена с-Мус. Гиперэкспрессия циклина D1 в комплексе с циклинзависимыми киназами 4 и 6 – ЦЗК4(6) ускоряет фазу G1 клеточного цикла, но не общую его продолжительность, так как S-фаза компенсаторно продлевается (Рарра V.I., Young В.D.), чем, возможно, объясняется индолентный характер течения ЛКМЗ. Комплекс циклин D1/ЦЗК4(6) также связывается с белком р27, который блокирует специфичный для S-фазы циклин Е, что приводит к фосфорилированию р27 и реализации циклина Е. Клетки, несущие транслокацию t(11;14)(q13;q32), созревают до наивных CD5-позитивных В-клеток, соответствующих по уровню дифференцировки клеткам мантии вторичного фолликула лимфатического узла. Впослед- ствии проходя фолликулярный центр, нормальные наивные CD5-позитивные В-клетки утрачивают антиген CD5 и приобретают фенотип В-клеток фолликулярного центра: CD10+, CD5–, CD19+, CD20+, CD22+, SIgM+, SIgD>SIgG>SIgA. Треть случаев ЛКМЗ характеризуется наличием соматически мутированных генов вариабельного региона иммуноглобулинов. При этом наиболее часто используются рекомбинации V4-59 и V3-23, в немутированных случаях – V3-34 и V3-21.

Следует отметить, что сравнительный анализ хромосомных аберраций между группами НХЛ и ЛХ выявил характерные цитогенетические отличия между этими нозологическими единицами. Эти отличия выражались в увеличении частоты выявления клональных изменений и уменьшении частоты численных (полиплоидии) аберраций в случае НХЛ по сравнению с ЛХ. Были получены также достоверные различия по частотам повреждения 12-й и 14-й хромосом. Изменения 12-й хромосомы выявляли достоверно чаще при ЛХ, при этом аберрации 12-й хромосомы были представлены главным образом делециями короткого плеча; при НХЛ в большинстве случаев выявляли трисомию (Саржевский В.О.).

В последние годы установлено, что основную роль в расщеплении большинства коротко- и дли-тельно-живущих внутриклеточных белков всех эукариот играет убиквитин-протеасомный путь (УПП) (Adams J. et al.). Центральное место в этом пути занимает протеасома 26S, АТФ-зависимая, мультика-талитическая протеаза. Протеасома вызывает протеолиз эндогенного ингибитора ядерного фактора - κB (NF-κB), IκB. Однако протеасома работает в комплексе с убиквитином (маркерный белок), поэтому этот процесс в целом и называется убиквитин-про-теосомным путем. Протеасома – это мультиката-литический энзимный комплекс, присутствующий во всех клетках, расщепляющий многочисленные типы белков, многие из которых являются регуляторными белками, контролирующими клеточный цикл, или играют роль в путях выживания. 26S про-теасома состоит из 20S каталитической субъединицы, расположенной между двумя копиями 19S субъединиц. 19S субъединица протеасомы отвечает за опознание протеинов, а 20S – определяет энзиматические функции протеосомы (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М.). Предполагают, что ингибиторы этого сигнального пути действуют через множество механизмов, которые останавливают рост опухоли и индуцируют апоптоз.

Убиквитин-протеасомный путь представляет собой интегральный механизм карциногенеза и метастазирования опухолевых клеток, включая регуляцию клеточного цикла, апоптоз и ангиогенез (Adams J.). Например, циклин-зависимые киназы (cdk) и ингибиторы cdk (p21 и p27) разрушаются во время клеточного цикла УПП, что является необходимым для продолжения клеточного цикла и ми- тоза. Другая мишень УПП – р53. Инактивация генов негативной регуляции прогрессии клеточного цикла р15, р6, Rb и р53 придает опухолевой лимфомной клетке пролиферативное преимущество. Ген р53 кодирует полифункциональный белок, который является важнейшим опухолевым супрессором человека. Р53 необходимым для транскрипции многочисленных генов, вовлеченных в контролирование клеточного цикла, и синтеза ДНК. Утрата или мутации р53, весьма частые в опухолях, позволяют клеткам сохранять жизнеспособность в митозе, что повышает их выживаемость. T. Stokke et al. и P. Smolewski et al. выявили тесную корреляцию между аномалией р53 и пропорцией опухолевых клеток в S-фазе и ухудшением прогноза при ЗЛ. Частота аберрантной экспрессии р53 при ФЛ зависит от степени гистологической дифференцированности, которая обратно пропорциональна степени злокачественности: чем менее дифференцирована опухоль, тем она злокачественнее. Трансформация индолентных лимфом в агрессивные во многом определяется мутациями р53. Так, часть фолликулярных лимфом со временем накапливает мутации генов - супрессоров (р53 и р16) и трансформируется в агрессивные лимфомы. Мутации гена р53 как при В-, так и Т-клеточных агрессивных лимфомах встречаются чаще, чем при индолентных. Так же как и при индолентных лимфомах, такие мутации ассоциированы с плохим прогнозом. Гиперэкспрессия р53 отмечена при грибовидном микозе в 50 % случаев, а при АККЛ - более чем в 90%. Чаще аномалии р53 являются поздними событиями лимфомогенеза и ассоциированы с опухолевой прогрессией. В продвинутых стадиях лимфомы из клеток мантийной зоны, при вовлечении костного мозга, зачастую наблюдается аномалия хромосомы 17, которая коррелирует с накоплением р53, что является одной из причин диссеминации лимфомного процесса. Трансформация ЛКМЗ и ФЛ в ДККЛ также частично ассоциирована с мутациями р53.

Активность NF-κB регулируется, как уже указывалось, УПП через аккумуляцию или разрушение IκB. Молекулы клеточной адгезии (CAMs), такие как E-селектин, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule) и VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule) являются протеинами, которые регулируются NF-κB и вовлечены в опухолевое метастазирование и ангиогенез in vivo. Большинство В- и Т-клеточных нодальных лимфом экспрессируют L-селектин. Экстранодаль-ные лимфомы в этом отношении вариабельны. Но злокачественный лимфоматозный полипоз и MALT-лимфома экспрессируют L-селектин. Расщепление IκB активирует NF-κB, который в свою очередь регулирует транскрипцию белков, стимулирует рост опухолевых клеток и снижает их чувствительность к апоптозу. Активация NF-κB усиливает экспрессию адгезивных молекул, расположенных на поверхности опухолевых клеток и клеток стромального микроокружения, что приводит к нарушению межклеточных взаимодействий (Ругаль В.И.). Образование и рост опухолевых клеток при злокачественных заболеваниях системы крови, развитие их резистентности к лечению, во многом, зависят от взаимодействия между костномозговым стромальным микроокружением и опухолевыми клетками. Стромальное микроокружение поддерживает рост опухолевых клеток, секретируя ростовые и антиапоп-тотические цитокины - IL-6, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Кроме того, происходит непосредственное взаимодействие костномозгового стромального микроокружения с опухолевыми клетками через инте-грины и молекулы клеточной адгезии, что ведет к активации роста опухолевых клеток и подавлению их апоптоза. Эндотелиальные клетки, являясь составной частью кроветворного микроокружения гемопоэтических клеток костного мозга, участвуют в регуляции миграции зрелых клеток в кровоток. В процессах взаимодействия эндотелия с клетками крови важная роль принадлежит различным молекулам клеточной адгезии, экспрессируемыми на клеточной поверхности. В зависимости от конкретных условий механизмы этих взаимодействий могут варьировать, но основные их участники хорошо известны. Начальное распознавание опосредовано представителями семейства селектинов: Р-селектином (CD62P) и Е-селектином (ELAM-1, CD62E). Семейство иммуноглобулинов представлено на эндотелиальной поверхности такими рецепторами, как ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102), VCAM-1 (CD106) и PECAM-1 (CD31). Другими участниками процесса взаимодействия эндотелиальных клеток с лейкоцитами являются представители семейства интегринов, находящиеся на клеточной мембране лейкоцитов: CD11a/CD18 (LFA-1), CD11b/CD18 (Mac-1), CD11c/CD18 (p150, 95) и CD49d/CD29 (VLA-4). Синтез и экспрессия различных классов CAMs регулируется многими активационными факторами, индуцирующими процесс адгезии и способствующими трансмиграции клеток крови в субэндотелиальное пространство.

Опухолевые клетки часто нарушают процесс белкового гомеостаза и изменяют соотношение про- и антиапоптотических протеинов, а также белков, регулирующих клеточный цикл или факторов роста, создавая тем самым благоприятные условия для выживаемости трансформированных клеток. NF-κB через адгезивные молекулы увеличивает секрецию стромальными клетками ростовых и антиапоптоти-ческих цитокинов. Антиапоптотическое действие NF-κB проявляется также через увеличение экспрессии Bcl-2 и XIAP и подавление проапоптотических молекул BAX. Необходимо отметить, что дисрегуля-ция NF-κB является общим процессом при многих злокачественных и лимфопролиферативных за- болеваниях, часто характеризующихся патогномоничными молекулярными нарушениями, которые могут быть весьма уязвимы к ингибиторам этого сигнального пути. Специфические повреждения при злокачественных лимфомах, можно представить на следующих примерах. Во-первых, выраженная гиперэкспрессия циклина D1 (bcl-1, PRAD1) при мантийноклеточной лимфоме (ЛКМЗ) обусловлена транслокацией t(11;14)(q13;q32), которая может также увеличиваться через конститутивную активацию NF-κB (и AP-1), обнаруженного в клеточных линиях ЛКМЗ (Pham L.V. et al.). Во-вторых, гиперэкспрессия антиапоптотического протеина Всl-2 при фолликулярной лимфоме (ФЛ), вызванная транслокацией t(14;18)(q32;q21), уменьшается через ингибицию 26S протеосомы. В-третьих, высокая экспрессия NF-κB обнаружена при рефрактерных формах диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме (ДККЛ). В-четвертых, транслокация t(1:14)(p22:q32) ведет к экспрессии гена bcl-10 при MALT-лимфоме, что вероятно, связано с восстановлением каспасой доменсодержащего протеина, активирующего NF-κB.

Семейство интегринов - главный класс рецепторов, посредством которых клетки взаимодействуют с компонентами экстрамедуллярного матрикса. Отсюда представляется обоснованным считать, что ин-тегрины имеют значение в патогенезе ЗЛ. Интегри-ны образуют большое семейство гетеродимерных трансмембранных гликопротеинов, состоящих из α и β-субъединиц. Они участвуют во взаимодействии лимфоцитов с множеством клеточных типов посредством молекул клеточной адгезии IСАМ-1, -2, -3 и VСАМ-1 и компонентов экстраклеточного матрикса (коллагена, фибронектина, ламинина и витронектина) и необходимы во многих физиологических процессах, таких как гемопоэз и иммунный ответ, контролируют миграцию и хоминг нормальных лимфоцитов, а также циркуляцию и диссеминацию опухолевых клеток при НХЛ. K. Shain et al. установили, что адгезия опухолевых клеток к фибронектину осуществляется посредством интегринов α4β1 и α5β1, которые блокируют CD95 (Fas) и индуцируют апоптоз, регулируемый клеточным FLIP-L. Клетки, сцепленные с фибронектином, становятся относительно резистентными к CD95-индуцированной клеточной гибели (апоптозу) по сравнению с клетками, находящимися в суспензии. Экспрессия некоторых интегринов коррелирует со степенью лимфомной дифференцировки. Лейкоцитарный интегрин LFA-1 относится к интегринам иммунной системы. Он взаимодействует с лигандами на эндо-телиоцитах и адгезивными молекулами IСАМ-1, -2 и -3 и участвует в лимфоцитарной адгезии и трансмиграции через высокий эндотелий венул. LFA-1 экспрессируется большинством циркулирующих лимфоцитов и лимфоцитов в лимфатических узлах, особенно экстрафолликулярными Т-клетками и тер- минальными В-клетками.

Достигнутый в последние несколько десятилетий прогресс в изучении регуляции гемопоэза и биохимических основ функциональной активности гемопоэтических и лимфоидных клеток указал на важную роль в этих процессах макромолекулярных полианионных соединений – гликозаминогликанов (ГАГ) и их конъюгатов с белками –протеогликанов (ПГ). ГАГ функционируют в организме преимущественно в качестве структурных компонентов ПГ, но именно они позволяют последним выступать в качестве медиаторов и регуляторов специфических клеточных взаимодействий и в значительной степени определяют их биологическую активность. Гликозаминогликаны и протеогликаны синтезируются всеми клетками организма и являются одним из главных компонентов интерстициального матрикса в различных тканях и плазматических мембран, выполняют как структурную, так и регуляторную роль. Известны 7 основных классов ГАГ: гиалуроновая кислота (ГК), хондроитин-4- и хондроитин-6-сульфаты (ХС), дерматансульфат (ДС), гепарансульфат (ГС), гепарин (Геп) и кератансульфат. Протеогликаны состоят из одной или более полисахаридных цепей, прикрепленных к молекуле стержневого, или корового белка. ГАГ, за исключением кератансульфата, состоят из повторяющихся дисахаридных единиц гексозамина (Д-глюкозамина или Д-галактозамина) и гексуроновой (Д-глюкуроновой или L- идуроно-вой) кислоты. В кератансульфате остаток уроновой кислоты замещен на остаток галактозы. Соединения отличаются друг от друга структурой, количеством составляющих их дисахаридных единиц, количеством и локализацией сульфатных групп, положением и конфигурацией гликозидных связей (Харченко М.Ф., Бессмельцев С.С.).

К основным гепарансульфат-протеогликанам, локализованным на клеточной поверхности, относятся трансмембранные синдеканы и погруженные в ее липидный слой посредством гликозил-фосфати-дил-инозитольной группы глипиканы. Гиалуроновая кислота и протеогликаны играют важную роль в гемопоэзе и являются структурными компонентами гемопоэтических клеток и гемопоэтического микроокружения (ГМО). Взаимодействие гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников с ГМО является необходимым условием эффективного гемопоэза. Это, в свою очередь, играет как структурную, так и инструктивную роль и является источником сигналов, благодаря которым при участии сложных систем трансдукции, включающих G-белки, протеинкиназы, ядерные факторы и другие компоненты, реализуются и контролируются генетические программы клеточной пролиферации и дифференциации, формируются тканеспецифические, стадиеспецифические клеточные фенотипы с соответствующими морфофункциональными особенностями и достигается благодаря регуляции экс- прессии соответствующих генов.

Основными компонентами ГМО являются стромальные клетки костного мозга – фибробласты, ретикулярные клетки адвентиция, эндотелиальные клетки, макрофаги, адипоциты, остеобласты, образованный ими внеклеточный матрикс (ВКМ) и продуцируемые стромальными клетками, макрофагами и добавочными клетками (активированными лимфоцитами и моноцитами) цитокины. Гемопоэтические факторы роста и хемокины – главные регуляторы клеточной адгезии и миграции, пролиферации, дифференциации, и выживания гемопоэтических стволовых клеток. В состав ВКМ наряду с белками (коллагеном, фибронектином, гемонектином, тромбоспондином и остеопонтином) входят гиалуроновая кислота и сульфатированные ГАГ: хондроитинсульфат, дерматансульфат и гепарансульфат, последние – ковалентно связанные с белком, в качестве боковых цепей ПГ. Результаты исследований взаимодействий протеогликанов с хемокинами – SDF (stromal derived factor) и MIP-1a (macrophage inflammatory protein) свидетельствовали о важной роли этих соединений в биологии гемопоэтических клеток-предшественников. SDF – хемокин, продуцируемый стромальными клетками, который играет важную роль в пролиферации, дифференциации и миграции лейкоцитов, в их узнавании эндотелиальными клетками и в хоминге гемопоэтических предшественников. Хоминг-специфическая регулируемая цитокинами миграция гемопоэтических предшественников из крови в костный мозг с последующей локализацией в зоне эндоста — это сложный многоэтапный процесс, включающий их узнавание эндотелиальными клетками, непрочную адгезию, прочную адгезию, экстравазацию и последующую миграцию и локализацию в зоне ниш ГМО. Установлено, что транскрипционный активатор NF-κB необходим для активации нескольких генов, которые способствуют малигнизации клеточного фенотипа, включая гены, усиливающие пролиферацию опухолевых клеток, секрецию цитокинов, антиапоптоз, и экспрессию адгезивных молекул.

Адгезивные рецепторы, регулирующие хоминг нормальных лимфоцитов, экспрессируются и функционально активны в лимфоцитах при ЗЛ. Эти хоминг-рецепторы ответственны за высокоспецифичную диссеминацию определенных типов лимфом. Передавая в клетку ростовые сигналы, взаимодействуя со своими молекулярными партнерами на эндотелиальных клетках и усиливая лимфомную диссеминацию, адгезивные рецепторы придают лимфоме более агрессивное течение. Адгезивные молекулы, вовлеченные в хоминг лимфоцитов, подразделяются на структурно различные семейства (селектины, интегрины, сиаломуцины, гиперсемейство иммуноглобулинов и рецепторы семейства СD44), которые проявляют специфичные лиганд-связывающие свойства. СD44 представляет собой семейство гликопротеинов, кодируемое одним геном (на хромосоме 11) и вовлеченное в хоминг и активацию лимфоцитов, пролиферацию активированных лимфоцитов, секрецию цитокинов, активацию интегринов, опухолевую прогрессию и метастазирование. При диффузных крупноклеточных лимфомах выявлена корреляционная взаимосвязь между экспрессией СD44 и диссеминацией опухолевыми клетками (Yakushijin Y. et al.). Гликозаминогликаны, присутствующие на эндотелиальных клетках (гепарансульфат и дерматансульфат), способствуют индуцированной SDF активации интегринов. Связыванию этого хемокина с основным, сигнальным рецептором CXCR4 с тирозинкиназной активностью на гемопоэтических клетках предшествует образование его комплекса с ГС на эндотелии. При этом образуется тройной сигнальный комплекс – ГАГ-рецептор-цитокин. Рецептор принимает сигнал от цитокина и передает его G- белкам, в цитоскелет и далее протеинкиназам, участвующим в трансдукции сигналов. Усиление сигналов ведет к активации интегринов и прочной адгезии клеток. CD44 является главным рецептором гиалуроновой кислоты, мультифункциональным гликопротеином, связанным с цитоскелетом, и существует в нескольких изоформах. Этот гликопротеин, как правило, содержит ГАГ-цепи и по сути дела является протеогликаном. β-1-интегрины и CD44 – главные медиаторы адгезии осуществляют прочное прикрепление клеток к фибронектину ВКМ после активации цитокинами. Адгезия не является просто физическим взаимодействием, но сопровождается передачей сигнала внутрь клетки к ядру и вызывает различные клеточные ответы на микроокружение. Клеточные ответы реализуются в результате координированного проведения сигналов с адгезионных рецепторов и рецепторов цитокинов.

Помимо сульфатированных ГАГ/ПГ важную роль в регуляции гемопоэза играет несульфатирован-ный, ковалентно не связанный с белком гликозаминогликан-гиалуроновая кислота, входящая в состав ВКМ. Она не является пассивным структурным компонентом, но играет ключевую роль в гемопоэзе. ГК синтезируется преимущественно стромальными клетками, но, как установлено, также и стволовыми гемопоэтическими клетками (Nilsson S. et al.). Взаимодействуя с одним из своих рецепторов, основными из которых являются CD44 и RHAMM (receptor for hyaluronan-mediated motility), она вызывает изменения в цитоскелете и активирует каскады сигналов, поступающих к клеточному ядру – ключевые про-теинкиназы различных путей трансдукции, ведущих к клеточной адгезии, миграции или активации. Гиалуроновая кислота регулирует начальный этап гемопоэза – перед коммитированием полипотент-ных стволовых клеток. Взаимодействуя со своими рецепторами на стромальных клетках или макрофагах, она индуцирует продукцию цитокинов: IL-1

и IL-6 (Nilsson S. et al.), которые стимулируют пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников. Активация продукции цитокинов – один из механизмов воздействия ГК на гемопоэз.

ГК способствует миграции, выживанию, росту и метастазированию злокачественных клеток, в частности неопластических лимфоцитов при ХЛЛ. Так, гиалуроновая кислота вызывает повышение активности металлоппротеиназ и способствует распространению и росту лимфобластов благодаря активации NF-κB. В основном действие ГК медиируется через ее основной рецептор-протеогликан CD44. Повышение уровня СD44 в сыворотке признается неблагоприятным прогностическим признаком при лимфопролиферативных заболеваниях (Харченко М.Ф., Бессмельцев С.С.). ГС – ПГ синдекан-1 обнаружен также на плазматической мембране клеток Березовского-Рид-Штернберга при лимфоме Ходжкина. ГАГ в лимфоцитах присутствуют в виде свободных полисахаридных цепей или в составе ПГ. Обнаружены различия в структуре ПГ, продуцируемых функционально и антигенно различными популяциями лимфоцитов. На плазматической мембране идентифицированы С-ПГ - CD44 (хоминг,- или Hermes-антиген) и ГС-ПГ - синдекан-4, корецептор хемокина SDF-1, играющего важную роль в миграции и дифференциации лимфоцитов и иммунном надзоре (Bleul C. et al.; Hamon M. et al.). Кроме того, на В-лимфоцитах присутствует ХС-ПГ, входящий в состав инвариантной цепи li-CS HLA-антигенов II класса, который принимает участие в представлении антигена. Постоянная рециркуляция лимфоцитов, имеющая место при реализации иммунного ответа и при воспалении, направляется и регулируется сложными взаимодействиями этих клеток с эндотелием, в которых наряду с многочисленными молекулами клеточной адгезии, хемокинами и их рецепторами активное участие принимают гиалуроновая кислота внеклеточного матрикса и протеогликаны, локализованные в эндотелии и на поверхности лимфоцитов. Локализованный на поверхности лимфоцитов протеогликан CD44, являющийся основным рецептором гиалуроновой кислоты, играет важную роль в регулируемой хемокинами адгезии и миграции, ме-диирует хоминг лимфоцитов к сайтам воспаления, участвует в инициации и прогрессии иммунного ответа, кооперации В- и Т-клеток, их активации, опухолевом росте и метастазировании.

Лимфоциты содержат ГАГ преимущественно на плазматической мембране и цитоплазме. Однако в цитотоксических Т-клетках и естественных кил-лерных клетках ХС-ПГ – серглицин, сконцентрирован в гранулах, где принимает участие в формировании макромолекулярного комплекса, состоящего из сериновых протеаз (гранзима), повреждающего мембраны перфорина и ХС-ПГ-носителя гранзима. После узнавания клетки-мишени происходит вы- свобождение содержимого гранул и имеет место, так называемый грануло-ассоциированный апоптоз, посредством которого осуществляется иммунная элиминация вирус-инфицированных и опухолевых клеток.

Приведенные данные свидетельствуют о важной роли гликозаминогликанов и протеогликанов, синтезируемых стромальными клетками костного мозга, а также гемопоэтическими и лимфоидными клетками, в медиации клеточных взаимодействий, в регуляции гемопоэза, иммунного ответа и реализации специфических клеточных функций. Благодаря высокому отрицательному заряду и особенностям тонкой, строго регулируемой, клетко-специфической структуре полисахаридных цепей и особенно профилю сульфатирования дисахаридных единиц, ГАГ и ПГ обладают способностью специфически связывать белки, в том числе хемокины, гемопоэти-чесие факторы роста и интерлейкины, содержащие гепарансульфат-связывающие сайты, способствуя их иммобилизации, повышению локальной концентрации, сродства к сигнальным рецепторам, а, возможно и изменению конформации. Следствием этого является участие этих соединений в клеточном сигналировании (трансдукции сигналов), модуляции активности цитокинов и индуцированных ими клеточных ответов. Вместе с молекулами клеточной адгезии и цитокинами они принимают активное участие в клетка-клетка и клетка-ВКМ адгезивных взаимодействиях гемопоэтических предшественников с микроокружением, лейкоцитов - с сосудистой стенкой, в регуляции клеточной пролиферации, дифференциации, миграции, выживания. Гликозаминогликаны и протеогликаны гемопоэтического микроокружения и лейкознотрансформированных клеток могут способствовать опухолевому росту и метастазированию.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) – это самый распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки. В этих странах на его долю приходится 30% среди всех лейкозов, а ежегодная заболеваемость составляет 3 – 3,5 случая на 100 000 населения. В структуре общей онкологической заболеваемости на долю ХЛЛ приходится примерно 9%. В возрасте до 50 лет встречается 1 – 2 случая на 100 000 населения. Следует отметить, что около 70% пациентов заболевают между 50 и 70 годами. Так, заболеваемость ХЛЛ после 50 лет составляет 3 – 4, после 60 – 20, а после 70 – 30 случаев на 100 0000 населения. Средний возраст к началу заболевания составляет 55 лет. Менее 10% заболевают в возрасте моложе 40 лет. Однако в последние годы отмечается возникновение ХЛЛ у лиц моложе 35 лет. Мужчины болеют чаще женщин (2:1). Кроме выраженной связи с возрастом и полом, при ХЛЛ имеются расовые и национальные отличия в частоте заболеваемости. Так, для Азии и Африки ХЛЛ является крайне редким заболеванием, а в Японии регистрируются лишь единичные случаи. Редок ХЛЛ у узбеков и неизвестен среди бурятов. Между тем высокая заболеваемость отмечена у евреев и народов, проживающих в бассейне Балтийского моря. Причем расовые и национальные различия в частоте заболеваемости сохраняются независимо от места рождения и проживания.

Причины и происхождение ХЛЛ неоднозначны. При многочисленных эпидемиологических исследованиях до сих пор не удалось оценить роль каких-либо мутагенных факторов, как и роль вируса Эпштейна — Барр, в возникновении ХЛЛ. Хронический лимфолейкоз является самой частой формой лейкоза у кровных родственников, как по горизонтальной, так и по вертикальной линии. Больший риск (2:7) возникновения ХЛЛ регистрируется среди родственников 1-й линии больного ХЛЛ. Приблизительно 20% больных имеют родственников с ХЛЛ или другими злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями. Кроме наследственности сказывается также антигенная стимуляция, т.е. воздействие на организм некоторых инфекций (правда, точно не известно каких именно). Большое количество исследований посвящено анализу специфичности антител, экспрессируемых клетками ХЛЛ. Было показано, что они низкоаффинны и по этой причине полиреактивны. Они связываются с ДНК, компонентами мембран, могут иметь активность ревматоидного фактора. Однако антигены, возможно, провоцирующие развитие ХЛЛ, не установлены.

Хронический лимфоцитарный лейкоз – это один из немногих лейкозов, в развитии которого такие факторы как экологическая ситуация, радиация, химическое воздействие не имеют существенного значения. Отрицается также связь его с атомными взрывами, в частности при анализе последствий атомной бомбардировки городов Хиросимы и Нагасаки. Ионизирующая радиация вызывала в основном острые лейкозы и хронический миелолейкоз. Хотя отношение к облучению как к причинному фактору ХЛЛ не однозначно. Так, в одном из исследований, проведено эпидемиологическое изучение отдаленных эффектов действия ионизирующего излучения среди участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции (ЧАЭС). Установлено, что характерным для больных с предпатологическими состояниями и злокачественными новообразованиями кроветворной и лимфоидной систем среди обследованных лиц является появление многочисленных качественных нарушений в клетках задолго до количественных изменений в одном или нескольких ростках кроветворения. Реализация онкогематологических заболеваний начинается через 6 – 12 лет после факта облучения. Было выявлено, что среди участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС хронический лимфоцитарный лейкоз чаще развивался у лиц более молодого возраста (≤ 50 лет), чем в более старшей возрастной группе (≥ 60 лет).

Иммунологическая характеристика ХЛЛ позволяет рассматривать его как опухоль, морфологическим субстратом которой являются первично-активированные В-лимфоциты. Первичная активация В-лимфоцитов происходит в паракортикальной зоне лимфатического узла. Имеются доказательства гетерогенности ХЛЛ. Так, у части больных ХЛЛ ген IgVн не имеет признаков соматических мутаций, в то время как у других обнаруживаются многочисленные мутации данного гена. Это различие соответствует этапам созревания В-лимфоцитов: клетки, в которых ген IgVн не имеет признаков мутаций, относятся к «наивным» В-лимфоцитам, а те клетки, в которых ген IgVн имеет признаки соматических мутаций, в своем развитии уже прошли зародышевый центр фолликула лимфатического узла и превратились в клетки памяти. С помощью ДНК-микрочипов было установлено, что профиль экспрессируемых генов при ХЛЛ независимо от мутационного статуса отличается от такового профиля при других В-клеточных неходжкинских лимфомах. А экспрессия тирозинкиназы Zap-70 в 93% случаев совпадает с мутационным статусом, она достоверно чаще экспрессирована в лимфоцитах больных с отсутствием мутаций IgVн-генов (Wiestner A. et al.).

Некоторыми исследователями при ХЛЛ идентифицирована незрелая популяция клеток, которая охарактеризована как позитивная по CD38 антигену более, чем на 30% лейкемических клеток. Такой фенотип соответствует префолликулярной стадии дифференцировки трансформированной В-клетки (несоматическая гипермутация генов иммуноглобулинов). Для В-лимфоцитов при ХЛЛ характерна слабая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов. Обычно на поверхности В-лимфоцитов обнаруживается IgM, нередко одновременно с IgD. В этом случае молекулы иммуно-глобулинов обоих классов имеют одинаковые легкие цепи (κ или λ), идиотипы и вариабельные части, т.е. принадлежат к одному клону клеток. Для популяции злокачественных В-лимфоцитов, в отличие от реактивных поликлональных В-лимфоцитов, характерно наличие выраженного дисбаланса соотношения Igκ/Igλ. Наиболее частым типом экспрессируемой тяжелой цепи Ig является изотип Igμ, реже экспрессируются изотипы Igμδ или Igδ (Kurec A.S. et al.). Дополнительной характерной особенностью ХЛЛ является обнаружение положительной экспрессии на лимфоцитах CD5 и CD6 антигенов. Правда, при некоторых вариантах ХЛЛ экспрессия CD5 антигена может отсутствовать. Причем отмечено, что фенотип CD5- чаще выявляется у пожилых пациентов и ассоциируется с меньшей продолжительностью их жизни. Число Т-лимфоцитов у больных ХЛЛ может быть нормальным, увеличенным или сниженным, но нередко нарушается соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров и уменьшается число Т-киллеров.

Мутационный статус и его суррогатные маркеры имеют большее значение в прогнозировании течения ХЛЛ. Установлено, что у большинства больных ХЛЛ наблюдаются неслучайные хромосомные аберрации, возникающие, как правило, под действием мутагенов. Наиболее частой из структурных хромосомных аберраций является делеция длинного плеча хромосомы 13 (13q-). Реже встречается делеция длинного плеча хромосомы 11 (11q) и короткого плеча хромосомы 17 (17р-). В 4 % случаев обнаруживаются транслокации с участием хромосомы 14 (14q32). Наиболее частой из числовых аберраций является трисомия 12, которая нередко сочетается с 13q-. Делеция длинного плеча хромосомы 13 не влияет на прогноз ХЛЛ, в то время как остальные хромосомные аберрации оказывают неблагоприятное влияние на течение болезни. Делеция 11q- затрагивает место расположения гена АТМ (ген атаксии — телеангиэктазии), который участвует в контроле цикла деления клетки. Выпадение или уменьшение продукции гена АТМ может приводить к возникновению опухоли. Делеция 17р- захватывает экзоны 5-9 короткого плеча хромосомы 17, где расположен ген р53. Делеция 17р- нередко встречается у больных с низкой чувствительностью к алкилирующим препаратам и нуклеозидным аналогам и короткой продолжительностью жизни.

Кроме того, обнаружены молекулярные изменения, вероятно, играющие важную роль в возникновении и течении ХЛЛ. Так, выявлено, что ген р53, (супрессор опухолевого роста), у 10 – 15 % больных ХЛЛ представлен в виде мутантного типа, что ассоциируется с прогрессирующим течением и резистентностью к терапии. У большинства больных ХЛЛ отмечается повышение уровня антиапопто-тического гена bcl-2. Выявлена также корреляция между уровнем белка р27, являющегося ингибитором киназы, регулирующей клеточный цикл, и временем удвоения массы опухоли при ХЛЛ.

То обстоятельство, что ХЛЛ крайне редко встречается в ряде стран и регионов, особенно у людей желтой расы, семейная предрасположенность в его развитии, в среднем двукратное преобладание встречаемости данного заболевания среди мужчин, позволили предположить участие в его патогенезе генетических механизмов, в частности – генов главного комплекса гистосовместимости (HLA). В настоящее время накоплено достаточно сведений о генетическом комплексе HLA и о его роли в иммунном ответе, что позволяет считать высказанное предположение теоретически обоснованным и способствующим решению задач в плане прогнозирования течения заболевания и выбора терапевтической тактики. Одним из возможных механизмов ассоциации HLA с заболеваниями является связанный с HLA полиморфизм экспрессии цитокинов. Имеется немало работ, демонстрирующих связь силы иммунного ответа с наличием тех или иных маркеров системы

HLA, что позволяет предположить важность HLA-комплекса в возникновении НХЛ и ХЛЛ. При анализе распределения HLA генов I и II класса у больных ХЛЛ установлены достоверные ассоциации в общей группе со специфичностями В16, DRB1*08 и DRB1*12. При этом среди мужчин достоверно чаще встречались HLA-В15, а среди женщин – В16 и DRB1*08.

Как уже указывалось, одним из важных источников цитокинов, оказывающих воздействие на гемопоэз, являются клетки стромального микроокружения. Стромальные элементы наряду с лимфоидными вовлекаются в процесс развития опухолей лимфоидной ткани, а вырабатываемые ими цитокины обладают способностью в определенных условиях поддерживать рост опухолевых клеток.

Таким образом, существует достаточно много сведений об ассоциациях различных вариантов НХЛ с генами и антигенами системы HLA, однако они носят отнюдь не однозначный характер. Как известно, у больных НХЛ и ХЛЛ имеется функциональная неполноценность иммунокомпетентных клеток, что проявляется в угнетении их способности к продукции ФНОα и ИЛ-1β. Нарушение функциональной активности лимфоидных клеток при НХЛ подтверждено и выявлением их сниженной способности к бластной трансформации под действием митогена. У пациентов с В-клеточными НХЛ имеются выраженные нарушения продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками периферической крови: синтез ФНОα и ИЛ-1β значительно угнетен, а синтез ИЛ-6 повышен. Клеточные элементы стромы лимфатических узлов сохраняют способность секретировать гуморальные факторы регуляции лимфопоэза. Прогрессирование заболевания с поражением костного мозга у больных В-клеточными лимфомами сопровождается снижением продукции

ИЛ-6. Одновременно с изменениями пролиферативной активности установлено повышение содержания ФНОα в кондиционных средах культур стромы лимфатических узлов больных неходжкинскими лимфомами, что может свидетельствовать о непосредственном участии ФНОα в патогенезе НХЛ. При изучении продукции ФНОα установлена тенденция к повышению его концентрации в супернатантах культур стромы лимфатических узлов больных не-ходжкинскими лимфомами. Одновременно с изменениями пролиферативной активности установлено повышение содержания ФНОα в кондиционных средах культур стромы лимфатических узлов больных неходжкинскими лимфомами. ФНО – это целое семейство цитокинов, осуществляющих свои функции через соответствующее семейство клеточных рецепторов. В это семейство входят лимфотоксины α и β, Fas-лиганд, мембранные молекулы CD40 и CD30, P-75 рецептор нейротрофина, ФНО-связанный апоптоз-индуцирующий лиганд и некоторые другие. Биологические свойства ФНО чрезвычайно разнообразны и зависят от преобладания того или иного цитокина из его семейства. Основными являются: стимуляция продукции ИЛ-1, ИЛ-6 и самого ФНО, стимуляция процессов адгезии, антителообра-зования В-клетками, индукция колониеобразующих факторов эндотелиальными клетками и фибробластами, ко-стимуляция Т-клеточной активации и ЕК-клеток. ФНОα влияет на процессы кроветворения, подавляя эритро-, миело- и лимфопоэз. Кроме возможности непосредственно вызывать цитолиз, ФНО усиливает экспрессию на клеточной поверхности антигенов гистосовместимости II класса и опухолеассоциированных антигенов, способствуя тем самым развитию более интенсивного иммунного ответа на опухоль.