Значение маркеров системного воспаления в согласительных рекомендациях по лечению хирургических заболеваний

В наши дни вопросы раннего обращения пациентов за хирургической помощью, минимизации продолжительности догоспитального этапа и своевременной, оптимальной диагностики на уровне приемного отделения стационара скорой помощи, являются обязательными компонентами стройной системы организации хирургической помощи населению Российской Федерации [1]. О сохраняющихся проблемах догоспитального уровня оказания неотложной помощи при экстренных заболеваниях органов брюшной полости можно судить по тому, что средние, консолидированные показатели поздней (позже 24 часов) госпитализации в стране составляют: от 30,2 % – при ущемленной грыже и 34,3 % – при остром аппендиците, до 50,6 % – при остром панкреатите и 56,1 % – при острой кишечной непроходимости [1].

Компенсировать эту негативную тенденцию на уровне стационара не всегда возможно, однако вопрос внедрения оптимальной диагностической и лечебной тактики в большей степени подконтрольны профессиональному хирургическому сообществу, руководству хирургической службой конкретной медицинской организации, да и является обязанностью каждого специалиста персонально [1, 2]. На практике это выражается не только в использовании передовых достижений биологических и технических наук в лечебном процессе, но и в организации процессов по повышению эффективности диагностических и малоинвазивных лечебных возможностей клиники [2, 3]. Одним из путей решения этой стратегической задачи хирургической службы является поиск и широкое внедрение в практику высокочувствительных и высокоспецифичных маркеров диагностики, мониторинга и прогноза течения большинства экстренных, особенно абдоминальных, хирургических заболеваний [2, 3]. В первую очередь речь идет о неосложненных и осложненных абдоминальных инфекциях.

Цель исследования – провести анализ значимости биомаркеров системного воспалительного ответа, рекомендованных в российских и международных (International guidelines) клинических рекомендациях по лечению ургентных хирургических заболеваний.

ОСТРЫЙ АППЕНДИЦИТ

Начиная с диагностического этапа для оценки вероятности острого аппендицита (ОА) предложены интегральные шкалы, в формирование которых, в том числе, положена оценка уровня С-реактивного белка (СРБ) [4]. Значение СРБ, как и других воспалительных маркеров, является важным только при сопоставлении с другими клиническим критериями. Так при прогнозировании вероятности ОА согласно шкале AAS (Adult appendicitis score) [5] предстоит учитывать уровень СРБ в двух клинических параметрах интерпретации: при поступлении пациента в сроки до 24 часов от начала появления симптомов ОА и если пациент поступил в сроки после 24 часов от начала заболевания (табл. 1).

Равнозначная по клинической эффективности шкала риска ОА – AIR (Appendicitis Inflammatory Response Score) также содержит параметры оценки СРБ, но в более простом варианте (табл. 2) [6].

Основное предназначение шкал риска ОА, заложенное создателями данных интегральных инструментов, основанных на клинико-лабораторной оценке текущего статуса у сложных категорий пациентов (пожилые пациенты, беременные) состоит в селекции больных с низкой и средней вероятностью ОА. Первые, скорее всего, не будут являться подопечными дальнейшей деятельности хирургов при данном обращении, а вторые – подлежат не просто динамическому наблюдению за развивающейся клинико-лабораторной картиной, а являются кандидатами для эскалации лучевых методов исследования внутрибрюшного статуса [3, 7]. В первую очередь речь должна вестись об обязательном выполнении им ультразвукового исследования (УЗИ). Если по итогам УЗИ диагностическая концепция не нашла своего решения, то международное хирургическое сообщество и отечественные эксперты предлагают в качестве обязательной опции у данной категории пациентов низкодозную рентгеновскую компьютерную томографию (КТ) с внутривенным болюсным контрастированием [4–6].

Таблица 1

Уровень С-реактивного белка, подлежащий учету в шкале риска AAS

Table 1

C-reactive protein level to be taken into account in the AAS risk score

Критерий/ Criterion (мг/л / mg/l)	Количество баллов / Number of points
При продолжительности симптомов менее 24 часов / When symptoms last less than 24 hours
≥4 и <11	2
≥11 и <25	3
≥25 и <83	5
≥83	1
При продолжительности симптомов более 24 часов / When symptoms last more than 24 hours
≥12 и <53	2
≥53 и <152	2
≥152	1

Таблица 2

Уровень С-реактивного белка, учитываемый шкалой риска острого аппендицита AIR

Table 2

C-reactive protein level taken into account by the AIR risk scale for acute appendicitis

Критерий/ Criterion (мг/л / mg/l)	Количество баллов / Number of points
10–49	1
≥50	2

При первичной диагностике следует в первую очередь подтвердить аппендикулярный генез актуальной внутри-брюшной проблемы (болевого синдрома) для пациента либо верифицировать альтернативную причину развернувшейся клинической картины [3]. Пациенты с высокой вероятности ОА по данным клинико-лабораторного анализа, согласно шкалам AAS и AIR рассматриваются в качестве прямых кандидатов на лапароскопическую операцию, на диагно- стическом этапе которой окончательно решается вопрос об аппендэктомии [3, 4].

Помимо первичной диагностики ОА роль биологических маркеров должна быть рассмотрена в качестве надежного дифференциального критерия неосложненной и осложненной формы заболевания. Во втором случае сразу должен быть решен вопрос о выборе метода лечения конкретного осложнения – оперативным путем (при абсцессе и распространенных перитонитах) либо консервативной терапией (при инфильтратах) [3, 4]. Хотя современные технологии визуализации, такие как УЗИ, КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ), позволяют врачам диагностировать ОА и оценивать степень тяжести того или иного осложнения, но в ряде случаев, например, при гангренозном не перфоративном ОА (без перифокальных воспалительных субстратов), их возможности по-прежнему ограничены [3, 4]. Именно у этой категории пациентов с ОА нельзя ошибочно допустить применение неоперативных методы лечения, что в наше время является актуальным за рубежом [4, 7].

Возможно ли на основании высокого уровня биомаркеров воспаления верифицировать осложненные формы ОА? Результаты различных исследовательских групп противоречивы ине позволяют прийти к однозначному выводу. Есть работы, демонстрирующие высокую значимость роста прокальцитонина (ПКТ) в верификации глубоких деструктивных изменений в червеобразном отростке и распространения воспаления за пределы органа. Так в рамках скандинавского исследования К. Jalava и соавт. [8], уровень СРБ ≥100 мг/л, наряду с показателями синдрома системного воспалительного ответа, рассматривается как показатель перфоративного ОА.

Согласно данным M.H. Abbas и соавт. [9], для диагностики ОА у взрослых пациентов высокий уровень ПКТ при поступлении продемонстрировал чувствительность на уровне 85 % и специфичность – 74 %, что было согласовано с ростом уровня сывороточного амилоида А (Serum amyloid A) и чего не удалось достигнуть на основании роста СРБ.

В педиатрической практике результативность теста на ПКТ в первичной диагностике ОА нашла отражение в работе V. Chandel и соавт. [10], согласно выводам которой у детей ПКТ имел чувствительность 95,65 % и 100 % специфичность 100 % для диагностики ОА в целом. В то же время немало авторов получили противоположные результаты, не продемонстрировавшие каких-либо преимуществ использования теста на ПКТ у данного контингента пациентов.

Хочется уточнить, что согласованность тех или иных рекомендаций в наше время базируется на принципах убедительности и достоверности доказательств, в то же время, в нашей стране сохраняется формат методических рекомендаций, созданных уполномоченными на это квалифицированными сообществами или учреждениями. Так, согласно изданию Санкт-Петербургского НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе “Острые хирургические заболевания брюшной полости. Протоколы диагностики и лечения” (2023), в обязательный комплекс первичного лабораторного обследования пациентов с ОА входит изучение показателей СРБ и ПКТ [11].

Таким образом, в данном месте можно подвести промежуточный итог фразой из отечественных национальных клинических рекомендаций: “У пациента с подозрением на ОА рекомендуется выполнить общий (клинический) анализ капиллярной или венозной крови, в котором следует обратить внимание на наличие лейкоцитоза, увеличение числа полиморфноядерных нейтрофилов (>75 %), увеличение СОЭ, и исследование С-реактивного белка крови с целью выявления воспалительной реакции” [3]. И всегда важно помнить, что среди критериев абсцедирования аппендикулярного инфильтрата, помимо общеклинических и визуализационных (УЗИ, КТ, МРТ), важное мониторинговое значение имеет именно динамика роста СРБ, ПКТ и пресепсина [4].

ОСТРЫЙ ХОЛЕЦИСТИТ

При постановке диагноза пациентам с подозрением на острый холецистит (ОХ) биологические маркеры воспаления самостоятельного значения не имеют, однако рекомендуется сочетать клинические и лабораторные данные с результатами лучевых исследований для получения максимально объективной диагностической картины [12]. В контексте этого понимания, согласно Российским национальным клиническим рекомендациям, безусловным требованием к каждому клиническому случаю постановки и оформления диагноза “Острый холецистит” является правило, гласящее: “Пациентам с ОХ при окончательной формулировке диагноза рекомендуется использовать классификацию и диагностические критерии Токийского соглашения (Tokyo guidelines (2007, 2013)” (Уровень убедительности рекомендаций (УУР) – В; Уровень достоверности доказательств (УДД) – 2) [13].

На практике, согласно рекомендациям Всемирного общества неотложной хирургии (World Society of Emergency Surgery (WSES)) и Итальянского хирургического общества по лечения пожилых пациентов (Italian Surgical Society for Elderly (SICG)) это должно выражаться тем, что пациентам с клиническими проявлениями ОХ рекомендуется выполнить анализ крови биохимический общетерапевтический с определением уровня СРБ, билирубина, щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ в крови [14].

Одна из первых работ на данную тему – исследование Т.Juvonen и соавт. [15], показало 97 % чувствительности и 76 % специфичности при сочетании повышенного уровня СРБ и данных УЗИ для верификации структурных изменений стенки желчного пузыря. Основной вывод из этой работы состоял в том, что выявление любых 2-х из 3-х критериев (А – признаки блокады желчного пузыря, В – симптомы раздражения брюшины или перитонизма в правом подреберье, С – лабораторные признаки воспалительной реакции) у пациентов с ЖКБ соответствуют вероятности гнойно-деструктивных изменений в желчном пузыре в 90 %, а всех 3-х – в 95 % наблюдений.

S. Vural и соавт. [16] в рамках одноцентрового исследования, установили прямую корреляционную связь между продолжительностью стационарного пребывания у подгруппы пациентов, получавших консервативное лечение по поводу ОХ, с выраженностью лейкоцитоза (в среднем на уровне 11,8 ± 4,4 тыс.) и значением СРБ (в соотношении 19,3 ± 13,9, против 9,6 ± 5,2; p = 0,0003). Корреляционный анализ продемонстрировал прямую связь между длительностью пребывания в больнице, общим количеством лейкоцитов (r = 0,35; p = 0,0002) и выраженностью роста значения СРБ (r = 0,59; p = 0,0004).

Поскольку современная стратегия лечения пациентов с острым калькулезным холециститом базируется на доминанте ранних и минимально инвазивных хирургических подходов к лечению, опосредованный вывод напрашивается сам собой: пациенты с более выраженным воспалением, подтвержденным на основе комплексных критериев (локальных признаков, системного воспаления и данных УЗИ), подлежат лечению в рамках активной хирургической тактики.

Обоснованность активного хирургического лечения ОХ была неоднократно подтверждена. Так в исследовании F. Mahmood и соавт. [17], авторы констатировали прямую корреляционную связь между возрастом пациентов, уровнем СРБ, а также показателем соотношения нейтрофилы/лимфоциты (NLR-тест) и тяжестью течения ОХ у оперированных пациентов. Для СРБ (при пороговом значении показателя ≥55 мг/л), чувствительность в определении прогноза осложненного течения составила 73,9 %, а специфичность – 73,1 %. Примерно такой же уровень корреляции и прогностической значимости был получен и в других исследованиях с подобным дизайном, что позволяет стандартизованно использовать рост показателя СРБ, согласованно с клиническими проявлениями и данными УЗИ, как доступный и эффективный суррогатный маркер тяжести ОХ [11–13].

Согласно изданию “Острые хирургические заболевания брюшной полости. Протоколы диагностики и лечения” (2023), в обязательный комплекс лабораторного обследования пациентов с ОХ должны входить показатели концентрации СРБ, ПКТ, пресепсина [11].

Легитимные отечественные рекомендации “Острый холецистит” (2021) как и их находящаяся на утверждении в Научнопрактическом совете Минздрава РФ актуализированная версия от 2024 г., на основе уже упомянутых результатов зарубежных и отечественных исследований постулируют, что “Пациентам с ОХ при обследовании рекомендуется сочетать клинические и лабораторные данные с результатами лучевых исследований для получения максимально объективной диагностической картины” [13].

Этот постулат полностью согласуется с последней редакцией Токийских рекомендаций по лечению ОХ (Tokyo Guidelines 2018) [18], поскольку возможности наиболее точно стратифицировать тяжесть течения ОХ позволяет обоснованно и своевременно применить лапароскопическую холецистэктомию у пациентов с легким и среднетяжелым вариантом течения заболевания. Так же, как и обеспечить наилучшие условия для купирования органной недостаточности путем декомпрессивной холеци-стостомы у наиболее тяжелой категории пациентов с ОХ [18].

Именно поэтому особо важной на данный момент видится изучение роли биомаркеров воспаления, в первую очередь – ПКТ, в прогнозе течения и выборе метода хирургического лечения ОХ. Так, согласно результатам систематического обзора C.Y.L. Yaow и соавт. [19], на основании анализа 5 статей (688 пациентов) не удалось прийти к однозначному выводу о роли ПКТ в диагностике ОХ, стратификации тяжести заболевания у разных когорт пациентов и о влиянии на особенности оперативного лечения.

Уровень ПКТ ≤0,52 нг/мл имел хорошую дискриминационную способность (площадь под кривой (AUC) 0,721, p <0,001) для дифференциации 1 степени тяжести ОХ (в соответствии с Токийскими рекомендациями (2013) [20]) от 2–3 степеней, а уровень ПКТ >0,8 нг/мл имел хорошую дискриминирующую способность для дифференциации 3 степени от 1–2 (AUC 0,813, р <0,001). Пороговое значение ПКТ ≥1,50 нг/мл предсказывало сложную лапароскопическую холецистэктомию (чувствительность – 91,3 %, специфичность – 76,8 %). Частота открытой конверсии была выше при ПКТ ≥1 нг/мл (32,4 % против 14,6 %, p = 0,013). Значение ПКТ >0,09 нг/мл оказывало влияние на высокую вероятность таких негативных исходов, как необходимость в конверсии оперативного доступа, потребность в длительной искусственной вентиляции легких и летальный исход [20].

Таким образом, никем не подвергается сомнению, что ПКТ превосходит по своей прогностической значимости высокий уровень нейтрофилов и СРБ. На данный момент достаточно оснований уверенно полагать, что высокий уровень ПКТ может помочь стратифицировать случаи ОХ по степени тяжести, особенно в случае положительной корреляции с лучевой картиной и ростом уровня СРБ [13, 14, 19], но о реальной пользе его применения как ведущего диагностического инструмента в рамках дифференцированного подхода к лечения стратифицированных контингентов пациентов с ОХ говорить преждевременно.

ОСТРЫЙ ПАНКРЕАТИТ

Гетерогенность этиологии, сложность патогенеза, детерминированная фазность развития заболевания и непредсказуемый прогноз исходов острого панкреатита (ОП) тяжелого течения вынуждают нас начать данный раздел статьи с цитирования российских клинических рекомендаций: “Всем пациентам с подозрением на ОП рекомендовано выполнение следующих лабораторных исследований: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с определением белка, билирубина, определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы в крови, мочевины, креатинина, глюкозы, амилазы. При ОП средней/тяжёлой степени необходимыми исследованиями являются коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза), СРБ, липаза” (УУР – С; УДД – 5) [21].

Присутствие и различная тяжесть фазы асептического воспаления, а тем более развитие инфицированного ОП, не оставляют никаких иных вариантов, как осуществлять мониторинг не только витальных функций, но и биологических маркеров воспаления. “Важным моментом является своевременная диагностика инфицирования и верификация клинико-морфологических форм панкреатогенной инфекции.

Под клинико-лабораторными проявлениями гнойного очага подразумевается манифестация/прогрессирование критериев системного воспаления и выявление маркеров острого воспаления (повышение фибриногена в 2 раза и более, высокие СРБ, ПКТ и др.) на третьей неделе ОП. При таком развитии заболевания с помощью методов лучевой диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) могут выявляться признаки увеличения в объеме жидкостных образований, дифференциация девитализиро-ванныых тканей и/или наличие пузырьков газа” [21].

При отсутствии возможности верифицировать гнойно-септические проявления ОП методами культуральной диагностики, экспоненциальный рост концентрации ПКТ должен быть убедительным триггером для активизации лучевой визуализации гнойно-деструктивного очага, а также своевременного и наименее инвазивного контроля над ним. Так, согласно результатам метаанализа L. Chen и соавт. [22], любой из биомаркеров системного воспаления является пригодным инструментом для предикции тяжелого ОП. СРБ, ПКТ и интерлейкина-6, как достаточно чувствительные, специфичные и доступные для широкого воспроизведения критерии воспалительного процесса, в комплексе предлагаются авторами в качестве претендентов на роль “золотого стандарта” применительно к подобным клиническим ситуациям.

Иные белки острой фазы, цитокины, активационные пептиды панкреатических протеаз, антипротеазы, молекулы адгезии и ферменты, полученные из лейкоцитов, также показывают многообещающие результаты, но не нашли пока широкого применения из-за недостатков низкой точности, высокой стоимости или громоздкости технологии [23].

На сегодня появляется все больше данных, позволяющих рассматривать результат исследования на ПКТ как инструмент для назначения антибиотикотерапии. Как в части обоснованности её начала, так и для своевременной отмены антибактериальных препаратов [23, 24]. Тем самым достигается бóльшая обоснованность и экономичность назначения антибактериальных препаратов без риска увеличения инфекционных осложнений или вреда для пациентов с ОП. Эти аргументы уже рассматривается в западном профессиональном сообществе, как убедительное основание для включения данной тактики в клинические рекомендации.

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ДИВЕРТИКУЛЯРНОЙ БОЛЕЗНИ

Обсуждение значения и целесообразности использования доступных биологических маркеров острых воспалительных осложнений дивертикулярной болезни ободочной кишки (ДБ) следует начать с того, что этот форма внутрибрюшной инфекции, в отличии от ОА и ОХ характеризуется крайне неспецифичной и малоинформативной клинической симптоматикой [25]. Другой особенностью ДБ является широкая вариабельность клинико-морфологических проявлений и степени выраженности внутрибрюшного воспаления: от острого дивертикулита, который принято лечить амбулаторно с помощью консервативных мероприятий, до распространенных форм перитонита и абдоминального сепсиса – потенциально смертельных состояний.

Надо сказать, что биомаркеры, такие как СРБ и фекальный кальпротектин, до недавнего времени демонстрировали лишь ограниченную специфичность и чувствительность в диагностике острых воспалительных осложнений ДБ. Однако в наше время международные и отечественные профессиональные сообщества, при локализации острой боли в левом нижнем квадранте живота, практически с момента поступления рекомендуют полноценную клинико-лабораторную оценку состояния пациента [25, 26]. Важное значение придается корреляции клинических проявления с повышением уровня воспалительных биомаркеров, включая СРБ и количество лейкоцитов в крови.

Попытки создания диагностической корреляционной шкалы с использованием различных биологических маркеров воспаления и без участия методов лучевой диагностики (в определенных условиях их просто невозможно использовать) предпринимались не один раз. Так еще в 2010 г. W. Laméris и соавт. [27] опубликовали свой вариант диагностического алгоритма, основанного на использовании трех, наиболее веских, по их мнению, клинических признаках: локальной болезненность только влевом нижнем квадранте живота, отсутствии рвоты и уровне концентрации СРБ в крови >50 мг/л. Среди всех пациентов с клиническим подозрением на острый дивертикулит все три признака были у 24 %, что в итоге реализовалось впо-казатель чувствительности критериев на уровне 97 % (95% ДИ: 83 %–99 %) и специфичность в 47 %. По мнению авторов, при отсутствии указанной триады симптомов ключевым диагностическим методом является один из вариантов визуализации. Однако, согласно данные B.R. Toorenvliet и соавт. [28], дополнение визуализирующих методов к клинико-лабораторным данным и улучшило диагностику у 37 % пациентов, но изменило тактику лечения лишь у 7 %.

По данным метаанализа N.D. Vijfschagt и соавт. [29], посвященного оценке диагностической точности клинических тестов при воспалительных осложнениях ДБ, доступных к использованию на уровне первичной медико-санитарной помощи, отдельные признаки и симптомы показали широкий диапазон чувствительности (диапазон 0,00–0,98) и специфичности (диа- пазон 0,08–1,00). Из четырех оцененных лабораторных тестов СРБ >10 мг/л имел самую высокую чувствительность (диапазон 0,89–0,96) со специфичностью в диапазоне от 0,28 до 0,61. УЗИ имело самую высокую общую точность (объединенную чувствительность и специфичность) – 0,92 (95 % доверительный интервал (ДИ) 0,86–0,96) и 0,94 (95 % ДИ 0,88–0,97) соответственно. В заключение авторы констатируют, что отдельные признаки и симптомы ДБ сами по себе недостаточно информативны для диагностики острых осложнений, хотя СРБ показал потенциал для исключения заболевания, а УЗИ имело высокую диагностическую точность.

Интересны данные, полученные шведской исследовательской группой, работа которых была посвящена выявлению клинических факторов повышения диагностики при острых воспалительных осложнениях ДБ [30]. Суммарная диагностическая точность клинической диагностики составила 70,5 %. Множественный логистический регрессионный анализ показал, что женский пол против мужского (отношения шансов (OШ): 4,82; ДИ 1,56–14,91), возраст (OШ: 0,92; 95 % ДИ 0,87–0,98), боль в нижней левой части живота (OШ: 15,14; 95 % ДИ 2,65–86,58) и отсутствие рвоты (OШ: 14,02; 95 % ДИ 2,90–67,88) были статистически значимыми и коррелировали с КТ-подтверждением острого дивертикулита. При использовании семи предикторов (возраст, пол, симптомы со стороны мочевыводящих путей, тошнота, температура, СРБ и боль в левом нижнем квадранте живота) площадь под ROC-кривой составила 0,82, что позволило авторам сформулировать оригинальную формулу для расчета показателя риска острого осложнения ДБ.

Завершить раздел следует цитатой из актуальных российских клинических рекомендаций: “Всем пациентам с подозрением на острые воспалительные осложнения ДБ рекомендовано определение уровня C-реактивного белка в сыворотке крови” (УУР – В; УДД – 2) [26], что говорит о довольно высокой степени надежности теста.

Заключение

Востребованность высокоэффективных биологических маркеров воспаления в неотложной абдоминальной хирургии весьма актуальна в наше время. И речь идет не только о важности первичной диагностики конкретной внутрибрюшной инфекции, стратификации тяжести ее течения, но и прогностической значимости легко воспроизводимых тестов для контроля эффективности хирургического либо антибактериального метода лечения.

Использование доступных и надежных биологических маркеров воспаления, наряду с клинико-инструментальной, главным образом – визуализационной диагностикой, позволяет достаточно эффективно констатировать воспалительный характер абдоминальной катастрофы (в случае превышение референсных значений теста) и исключить инфекционный генез проблем (при отрицательных значениях показателя).

При остром аппендиците и остром холецистите изолированное или сочетанное применение СРБ и ПКТ обосновано национальными и международными согласительными рекомендациями.

При стерильном остром панкреатите польза от использования СРБ несколько ниже, однако рост концентрации ПКТ в динамике в позднюю фазу заболевания является триггером инфицирования и должен акцентировать хирургов на поиск очага бактериальной альтерации, причем не только в зоне некрозов поджелудочной железы, но и в легких и иных потенциально высоковероятных областях инфицирования.

При воспалительных осложнениях дивертикулярной болезни тест на СРБ является одним из доказанных высокочувствительных лабораторных критериев, в совокупности с клиническими признаками позволяющих заподозрить толстокишечный генез воспалительного заболевания и провести уточняющую лучевую диагностику.