Значение оценки эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) при кардио-ренальном синдроме у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Такое взаимодействие составляет патофизиологическую основу клинической формы, называемой кардиоренальным (ренокардиальным) синдромом, в основе механизмов которого лежит снижение доступности NO как одного из ключевых компонентов. Экспрессия и активность eNOS и nNOS были значительно снижены не только в ЛЖ, но и в почках крыс с HF.95 И наоборот, доступность NO может играть решающую роль в сохранении сердечной функции при ХБП [6, 7].

Традиционно СН и почечная дисфункция считаются сопутствующими заболеваниями, при которых существует очень сложное взаимодействие между двумя органами. Почечная и сосудистая экспрессия eNOS и iNOS снижалась у крыс с хронической почечной недостаточностью. Доступность NO может играть решающую роль в сохранении сердечной функции при ХБП. В модели ХБП у крыс с субтотальной нефрэктомией лечение ингибиторами NOS снижало системную продукцию NO и вызывало систолическую дисфункцию ЛЖ (ренокардиальный синдром) [8,9].

NO оказывает защитное действие против атеросклероза, тогда как АФК приводят к развитию атеросклероза, вызывая быстрое снижение противовоспалительной и антиатерогенной активности NO. В то время как эффекты eNOS и nNOS защищают от образования атеросклеротических сосудистых поражений, эффект iNOS может быть проатерогенным. Эндотелиальная дисфункция может ускорить возникновение острых непредсказуемых сердечно-сосудистых событий, таких как ИМ, инсульт и сердечнососудистая смерть. NO, полученный из eNOS, может быть эффективным в предотвращении прогрессирования ИМ. Ишемия сердца может вызвать потерю активности eNOS, что приводит к коронарной дисфункции. Коронарные артерии с острой реперфузией демонстрируют пониженную чувствительность к различным эндотелийзависимым вазодилататорам. Повреждение миокарда значительно усиливается у животных с дефицитом eNOS по сравнению с контрольной группой дикого типа. Раннее ишемическое прекондиционирование может быть полезно для ускорения полного восстановления функции эндотелия за счет сохранения уровня eNOS и стимуляции базальной продукции NO. Важным компонентом СН является потеря активности eNOS в периферических и коронарных сосудах: повышенный окислительный стресс, возникающий в результате недостаточной перфузии тканей, приводит к снижению регуляции eNOS и биодоступности NO. Динамические изменения продукции NO миокардом при развитии СН представляют собой переход от пространственно-временного регулирования (eNOS или nNOS) к дерегулированному и избыточному высвобождению NO (преимущественно iNOS). Ослабление образования эндогенного NO вызывало гипертрофию миокарда. У мышей eNOS null перегрузка давлением вызывала более тяжелую дисфункцию ЛЖ, ГЛЖ и фиброз миокарда, чем у мышей дикого типа. NO, полученный из iNOS, оказывает вредное воздействие на миокард [10]. Вышеуказанное подчеркивает актуальность настоящего исследования.

Цель исследования – изучить значение оценки эндотелиальной NO-с инта зы -eNOS при кардио-ренальном синдроме у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Методология исследования: Материал исследования представлен анализом данных 150 пациентов с СД 2 типа с ХСН и ХБП 1-2 стадии. Из них – мужчин было -107 (71,3%), женщин – 43 (28,7%), за которыми велось постоянное наблюдение в динамике. Средний возраст мужчин составил 57,12 лет, женщин - 58, 15 лет . Пациенты были распределены на 3 группы:

• 1    гр – пациенты с СД 2типа с ХБП 1-2 ст и ХСН – п=50 больных,

• 2    группа – пациенты с СД 2 типа с ХСН без ХБП 1-2 ст– 50 больных, 3 группа – пациенты с СД 2типа с ХБП 1-2 ст и без ХСН – 50 больных,

20 пациентов (10 мужчин и 10 женщин) с СД 2 типа без ХБП и без ХСН соответствующего пола и возраста составили группу контроля.

При обследовании больных нами были использованы следующие методы исследования:общеклинические, биохимические исследования - общий анализ крови, мочи, липидный спектр (глюкоза натощак, через 2 часа после еды, гликемический профиль, гликированный гемоглобин, триглицериды, ОХ, ЛПНП,ЛПВП), АЛТ, АСТ, воспалительные пробы (серомукоид, СРБ), глюкозотолерантный тест, маркер окислительного и нитрационного стресса ( эндотелиальная NO-синтаза - eNOS), гГормональные методы исследования крови ( инсулин, С-пептид, свободный тироксин, ренин, альдостерон ), а также инструментальные - ЭКГ, Эхо-ЭКГ, УЗИ внутренних органов, рентгенография органов грудной клетки, социологические - анкетирование больных с помощью специальных вопросников для оценки качества жизни

Статистические расчеты проведены в программной среде Microsoft Windows с использованием пакетов программ Microsoft Excel-2007 и Statistica version 6.0, 2003. Полученные данные отражены в виде М±m, где М — среднее значение вариационного ряда, m — стандартная ошибка среднего значения. Количественные переменные сравнивались с помощью t-теста Стьюдента Значение p ниже 0.05 считалось статистически значимым.

Анализ и результаты. В таблице 1 дано распределение больных по полу и возрасту.

Таблица 1.

Распределение больных по полу и возрасту (проспективные данные)

Возраст , лет	Число мужчин	Число женщин
30-44	12 (11,2%)	5 (11,6%)
45-59	52 (48,6%)	19 (44,2%)
60-74	43(40,2%)	19(44,2%)
> 75	-	-
Всего: n = 150	107 (71,3%)	43(28,7%)

Как видно из таблицы 1., доминировало число больных в возрасте от 45 до 74 лет (95 мужчин и 38 женщин).

Далее, согласно поставленным задачам исследования, нами был выполнен анализ уровня эндотелиальной NO-синтазы - eNOS по группам (таблица 2.).

Таблица 2.

Средние данные уровня эндотелиальной NO-синтазы - eNOS в сыворотке крови по группам

Показатель	I группа (n=13),	II группа (n=13),	III группа (n=12),	контроль (n=10),
eNOS пг/мл	5,28 ± 0,6***	207,3 ± 8,2	824,9 ± 23,2	800, 2 ± 25,6

Примечание: *-наличие достоверности различий по отношению к контролю (*р<0,05, ** р<0,001, *** р<0,0001)

Как видно из таблицы 2, средние значения эндотелиальной NO-синтазы -eNOS были достоверно сниженными у пациентов 1 группы (р<0,0001), в то время как у больных 2 и 3 группы его уровни в среднем были в пределах нормы (р>0,05).

Более детальный анализ показал, что из 13 пациентов 1 группы уровень eNOS в сыворотке крови был достоверно низким у всех (100%, р<0,0001), колеблясь в пределах от 0.28 до 65.3 пг/мл. Во 2 группе крайне низкие значение eNOS наблюдались у 5 (38,4%) пациентов (р<0,0001) и еще у 5 (38,4%) были достоверно ниже (р<0,05), колеблясь в пределах от 0.22 до 120 пг/мл. В 3 группе только у 1 пациента значение eNOS было в пределах 59, 2 пг/мл, в то время как у всех остальных эти результаты были в пределах нормы.

Таким образом, нами было выявлено, что у пациентов с СД2 и КРС на доальбуминурической стадии уже имеют место явления эндотелиальной дисфунции, которая в свою очередь запускает каскад осложнений.

Далее нами была рассчитана корреляционная связь эндотелиальной NO-синтазы -eNOS с некоторыми биохимических показателей крови и параметрами центральной/ ренальной гемодинамики у больных с сахарным диабетом 2 типа с КРС (таблица 3).

Как видно из таблицы 3, выявлены значимые корреляционные связи еNОS и ряда лабораторно-инструментальных показателей. Обнаружена корреляционная связь еNОS с уровнем гликемии натощак, гликированного гемоглобина, уровнем ФВЛЖ и показателями допплерографии в 1ой и 2ой группах больных, что подтверждает высокое прогностическое значение данного показателя в прогрессировании КРС на ранних стадиях осложнений. В 3 й группе корреляционная связь еNОS имела место с уровнем гликемии натощак и гликированного гемоглобина.

Таблица 3

Корреляционная связь (R ) значений еNОS с лабораторно-инструментальных показателей в исследуемых группах

№	рСКФ мл/мин/1.7 3 м2	Гликемия Натощак Ммоль/л	HbA1C %	ФВЛЖ, %	СДЛА, мм рт.ст .	СК в ППА, см/сек	ПСС в ППА, см/сек
1 гр	-0.27*	0,68*	0,63*	-0,67**	0,37	0,68*	0,62*
2 гр	-0.22*	0,59*	0,45*	-0,59*	0,32	0,56*	0,55*
3 гр	-0.21*	0,44*	0,49*	-0,31	0,44	0,20	0,28

Примечание: ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка, СДЛА – среднее давление в легочной артерии, СК в ППА – скорость кровотока в правой почечной артерии, ПСС в ППА - пиковая систолическая скорость кровотока в правой почечной артерии

Выполненный корреляционный анализ показал наличие прямой связи средней силы между показателями значений еNОS и гликемией натощак у пациентов 1 группы. (r=0,68, p<0,05). В этой же группе отмечалась обратная средней силы связь значений еNОS с ФВ ЛЖ (r=-0,67, p<0,001). Между еNОS и СКФ отмечалась слабоотрицательная корреляционная связь (r=-0,27, p<0,05).

Таким образом, выполнив данный анализ нами было впервые установлена вышеуказанная корреляцинная связь еNОS с рядом лабораторно-инструментальных показателей у больных с СД 2 с КРС. Мы видим, что корреляционная связь между этими показателями была достоверной. Все это подчеркивает возможности использования еNОS как прогностического маркера прогноза исходов течения КРС при СД 2 типа на ранних стадиях болезни.

Выводы и рекомендации. На основании выполненных исследований мы распределили 3 степени риска прогноза развития КРС: 1. Легкая степень риска -при содержании eNOS в сыворотке крови: от 186,7 до 1440, 9 пг/мл, 2. Средняя степень риска – при содержании eNOS в сыворотке крови от 20 до 186,7 пг/мл, 3. Высокая степень риска - eNOS в сыворотке крови менее 10 пг/мл.