Значение процессов воспаления в патогенезе фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца

Согласно современным представлениям, непосредственную роль в патогенезе некоторых заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС), таких как атеросклероз, сердечная недостаточность, сахарный диабет, играет системная воспалительная активность, о чем свидетельствует повышение содержания общепринятых маркеров воспаления в сыворотке крови [5–7]. На сегодняшний день участие воспалительного процесса в атерогенезе не вызывает сомнений и достоверно доказано на основании многочисленных исследований, в то время как роль воспаления в патогенезе ФП остается дискутабельной [1, 9– 13].

В настоящее время ФП является одним из наиболее часто встречающихся нарушений ритма сердца (НРС) и составляет почти 30% от всех аритмий. Тем не менее, следует признать, что ФП до сих пор остается серьезной и нерешенной проблемой для практических врачей и исследователей [10]. В качестве патогенетических механизмов рассматриваются острые или хронические гемодинамические, метаболические и электрофизиологические процессы. Все вышеуказанные факторы способны привести к структурному ремоделированию предсердий, посредством которого развивается и прогрессирует аритмия [1, 2]. Возможность развития изучаемого НРС под действием иммуновоспалительных реакций послужила толчком для проведения нашего исследования. Цель работы: оценить уровень СРБ, сывороточного интерлейки- на 1β, фактор некроза опухолей-α у пациентов с ИБС и разными формами ФП.

Материал и методы

Обследовано 113 человек (64 мужчины и 49 женщин) в возрасте от 26 до 55 лет (средний возраст – 49,6±2,8 лет). Для создания более гомогенной группы пациентов в исследование включались больные с основным диагнозом ИБС, из них у 39 диагностирована пароксизмальная ФП (ПФП), у 26 – постоянная форма ФП, у 18 – ИБС без наличия указаний в анамнезе на ФП. Группу контроля составили 30 практически здоровых добровольцев.

Критериями исключения явились острые хронические воспалительные заболевания или их обострение в течение 2 недель до включения в исследование; тяжелая сердечная недостаточность ≥ III функционального класса (ФК) по критериям Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA); острый коронарный синдром, перенесенный менее 2 мес. назад; стенозирующий атеросклероз коронарных артерий без реваскуляризации; некорригирован-ный тиреотоксикоз, сахарный диабет, ревматическая болезнь сердца.

Материалом для исследования служила сыворотка крови, которая забиралась из вены предплечья, отстаивалась до образования сгустка и центрифугировалась. Полученную сыворотку хранили при температуре -70 ° С до определения изучаемых маркеров воспаления.

Определение концентрации интерлейкина-1 β

(ИЛ-1 β ), фактора некроза опухолей- α (ФНО- α ) в сыворотке крови проводили с помощью иммуноферментно-го анализа (тест-системы ООО “Протеиновый контур”, Санкт-Петербург). СРБ определяли высокочувствительным иммуноферментным методом с нижним порогом чувствительности 0,1 мг/л (“Biomerica”, Германия).

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft, USA). Использовали метод Шапиро–Вилкса, критерии Крускала–Уоллиса, Манна–Уитни с поправкой Бонфер-ронни, точный критерий Фишера; корреляционный анализ проводили по методу Спирмена. Разницу значений считали статистически значимой при p<0,05. Результаты представляли в виде медианы (Ме) с интерквартильным размахом (25–75-й процентиль).

Результаты

Сывороточный уровень СРБ у всех обследованных пациентов был в пределах базовой концентрации (табл. 1). Тем не менее, как при ПФП, так и при постоянной ФП уровень данного показателя был достоверно выше по сравнению с контрольной группой, статистически значимой разницы с группой пациентов с ИБС без НРС выявлено не было.

Пациенты в нашем исследовании относились к категории легкой степени хронической сердечной недостаточности (ХСН) не более II ФК по NYHA и IIА по классификации Стражеско–Василенко, стабильному течению ИБС, поэтому, по всей видимости, не отмечено повышения уровня СРБ, описанного у лиц с данной патологией.

Содержание провоспалительных цитокинов отличалось в разных клинических группах и было наибольшим при ПФП (табл. 2). Следует отметить, что забор крови у пациентов с ПФП производился в межприступ-ный период на фоне синусового ритма. Концентрация ИЛ-1β изменялась наиболее значительно. При ПФП верхний квартиль концентрации ИЛ-1β составил 391,6 пг/мл при верхней допустимой границе 50 пг/мл. В целом при ПФП значения концентрации данного цитокина значимо отличались от группы здоровых добровольцев (р=0,005). Концентрация ФНО-α при ПФП была также выше, чем в контрольной группе (р=0,005). При ПФП медиана превышала медиану в группе здоровых доноров в 3,8 раз. При постоянной ФП концентрация провоспа-лительных цитокинов отличалась от контрольной группы незначимо (р=0,06 и р=0,26 для ФНО-α и ИЛ-1β соответственно). Содержание ИЛ-1β превышало верхнюю границу допустимых значений лишь в 7,7% (у 2 из 26 пациентов), а содержание ФНО-α – в 15,4% случаев (у 4 из 26 пациентов). В соответствии с полученными результатами, при ПФП концентрация провоспалительных цитокинов была увеличена, в то время как при постоянной ФП ни содержание ИЛ-1β, ни ФНО-α не было повышенным. В группе пациентов с ИБС выявлялось увеличение содержания провоспалительных цитокинов по сравнению с контрольной группой, однако их уровень не превышал допустимые значения и был значимо ниже, чем у пациентов с ФП.

Для установления возможной взаимосвязи между уровнем провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у пациентов с ИБС в сочетании с ПФП и количеством пароксизмов аритмии в месяц был выполнен корреляционный анализ по Спирмену, итогом которого явилось определение умеренной прямой корреляции между уровнем провоспалительных цитокинов – ФНО- α и ИЛ-1 β и количеством пароксизмов ФП в месяц (r=0,38, р=0,0164 для ФНО- α и r=0,32, р=0,05 для ИЛ-1 β ), рисунок 1.

Данных о статистически значимой взаимосвязи между маркерами воспаления в сыворотке крови и стажем аритмии у этого контингента пациентов не получено (p>0,2), рисунок 2.

Обсуждение

Несмотря на широкое распространение ФП, механизмы, лежащие в основе этой аритмии и способствующие ее прогрессированию, остаются недостаточно изученными. Большое внимание уделяется исследованию электрофизиологических процессов, протекающих в предсердиях, в то время как клеточно-молекулярные механизмы, лежащие в основе указанного вида НРС, вызывают ряд вопросов [1, 3].

Для оценки роли компонентов воспаления в патогенезе ФП нами проведено определение высокочувствительным методом ИФА уровня СРБ в сыворотке крови у

Таблица 1

Концентрация С-реактивного белка у обследованных пациентов, Me (Q1–Q3)

Обследованные группы	Концентрация С-реактивного белка, мг/л
Контрольная группа (n=30)	0,28 (0,13–0,45)
Пациенты с ИБС и ПФП (n=39)	.      1,10 (0,50–2,30) р=0,00008
Пациенты с ИБС и постоянной ФП (n=26)	0,86 (0,45–1,08) p=0,012
Пациенты с ИБС без аритмии (n=18)	0,42 (0,10–1,05) p=0,39

Примечание: Ме – медиана; Q1 – 25-й процентиль; Q3 – 75-й процентиль; р – уровень значимости различий по сравнению с контрольной группой; n – число обследованных.

Таблица 2

Концентрация провоспалительных цитокинов у обследованных пациентов, Me (Q1–Q3)

Обследованные группы .	Концентрация фактора некроза опухолей- α , пг/мл	Концентрация интерлейкина-1 β , пг/мл
Контрольная группа (n=30)	6,02 (3,02–17,62)	1,09 (0,001–20,08)
Пациенты с ИБС и ПФП (n=39)	23,1 (18,94–45,09) р=0,005	48,5 (23,87–391,6) р=0,005
Пациенты с ИБС и постоянной ФП (n=26)	19,41 (11,72–157,68) p=0,06	18,9 (6,73–416,3) p=0,26
Пациенты с ИБС без аритмии (n=18)	9,29 (5,20–19,44) p=0,08	5,99 (4,81–12,55) p=0,056

Примечание: Ме – медиана; Q1 – 25-й процентиль; Q3 – 75-й процентиль; р – уровень значимости различий по сравнению с контрольной группой; n – число обследованных.

Рис. 1. Взаимосвязь между провоспалительными цитокинами и количеством пароксизмов ФП в месяц (n=39): а) – взаимосвязь ФНО- α и количества пароксизмов ФП в месяц (r=0,38, р=0,0164); б) –взаимосвязь ИЛ-1 β и количества пароксизмов ФП в месяц (r=0,32, р=0,05)

б

а

Рис. 2. Корреляционный анализ между провоспалительными цитокинами и стажем ФП (n=39): а) ФНО- α и стаж аритмии (r=0,19, р=0,2370); б) ИЛ-1 β и стаж аритмии (r=0,11, р=0,5196)

пациентов с разными формами ФП, а также лиц из группы контроля и группы сравнения. Этот показатель является признанным и наиболее чувствительным индикатором воспаления [1].

По нашим данным, повышения уровня СРБ выше допустимых значений не получено, однако в группах пациентов с ФП уровень СРБ был значимо выше по сравнению с группой контроля, причем при ПФП он был наиболее высоким. Весьма долго диагностическое значение СРБ соотносили с показателями, превышающими 5 мг/л. Использование высокочувствительных методов определения СРБ увеличило чувствительность в 10 раз. Современные высокочувствительные методы позволяют определять концентрации СРБ, которые раньше считались “нормальными”, сейчас такие концентрации называют базовыми. Базовая концентрация СРБ – это тот его уровень, который стабильно выявляется у практически здоровых лиц, а также у пациентов при отсутствии острого воспалительного процесса или вне обострения заболе- вания. При базовой концентрации меньше 1 мг/л риск сосудистых осложнений минимальный, при 1,1–1,9 мг/л – низкий, при 2,0–2,9 мг/л – умеренный, более 3 мг/л – высокий.

Однако исследование уровня СРБ в сыворотке крови не является специфичным маркером воспаления и не может указывать на воспалительный процесс, протекающий непосредственно в сердечной мышце. Более показательным является определение содержания провоспа-лительных цитокинов, для которых при определенных патологических состояниях продемонстрирована вероятность продукции непосредственно в сердце [3, 7].

В группе пациентов с ИБС нами выявлено повышенное содержание провоспалительных цитокинов по сравнению с контрольной группой, однако их уровень не превышал допустимые значения и был значимо ниже, чем в группах пациентов с аритмией. У лиц с ФП концентрация ИЛ-1β изменялась наиболее значительно. В целом при ПФП значение указанного цитокина статистически значимо отличалось от группы здоровых добровольцев (р=0,005). Концентрация ФНО-α при ПФП также была значимо выше по сравнению с группой контроля (р=0,005). При постоянной ФП уровень провоспалитель-ных цитокинов отличался от контрольной группы не достоверно (р=0,06 и р=0,26 для ФНО-α и ИЛ-1β соответственно), таблица 4.

Выявлена связь между уровнем провоспалительных цитокинов у пациентов с ИБС и ПФП и количеством пароксизмов аритмии. Достоверно показано, что чем выше уровень ФНО- α и ИЛ-1 β в сыворотке крови, тем чаще возникают эпизоды ФП. При постоянной ФП концентрация провоспалительных цитокинов отличалась от контрольной группы не значимо. В группе пациентов с ИБС выявлено увеличение содержания провоспалительных цитокинов по сравнению с контрольной группой, однако их уровень не превышал допустимые показатели и был значительно ниже, чем у пациентов с ФП.

Таким образом, результаты проведенного нами исследования свидетельствуют об участии компонентов воспаления в патогенезе ФП, что помогает существенно расширить научные представления о механизмах возникновения и поддержания изучаемой аритмии. Полученные сведения могут быть использованы с целью оптимизации диагностики ФП, а также являться основанием для разработки новых подходов к лечению пациентов с данной патологией.

Выводы

• 1.    Повышенный уровень провоспалительных цитокинов у пациентов с ИБС и пароксизмальной формой ФП в период сохранения синусового ритма может указывать на непосредственное участие процессов субклинического воспаления в патогенезе изучаемой аритмии.

• 2.    Прямая зависимость между сывороточным уровнем провоспалительных цитокинов и частотой пароксизмов ФП у пациентов с ИБС демонстрирует неотъемлемую роль воспалительных реакций в патогенезе данного вида НРС.