БИБЛИОТЕКА РНЦРР: Редкий клинический случай рака молочной железы люминального подтипа А со множественными метастазами у молодой пациентки

Рак молочной железы (РМЖ) является одной из наиболее распространенных форм онкологических заболеваний у женщин во всем мире. Эта болезнь возникает из клеток эпителия молочной железы. В 2023 году в России злокачественные новообразования молочной железы были наиболее распространены среди женщин в возрасте от 30 до 59 лет. Их доля составила 18% от всех случаев рака, а смертность от этой болезни достигла 16,4% от общего количества летальных исходов [1]. Люминальный А подтип представляет собой один из самых распространенных видов РМЖ. Исследования показывают, что данный подтип обладает специфическими клиническими и молекулярными характеристиками, которые влияют на подходы к диагностике и лечению, а именно: относительно благоприятный прогноз, чувствительность к гормонам (эстрогенам и прогестерону) и низкий индекс пролиферативной активности Ki-67 (<20%) [2,3]. Несмотря на достаточно широкое распространение рака молочной железы (РМЖ), частота поражения органов головы и шеи остается невысокой. При распространенном РМЖ наиболее часто обнаруживаются надключичная лимфаденопатия и метастазы в костях черепа. Примерно в трети случаев метастазы в области головы и шеи становятся первым симптомом отдаленного заболевания. Прогноз при РМЖ с метастазами в этой зоне, как правило, неблагоприятный. Выбор методов лечения подобных поражений остается спорным вопросом [4].

Традиционно считается, что люминальный подтип А рака молочной железы (РМЖ) менее агрессивен, хорошо реагирует на эндокринотерапию, редко метастазирует и менее чувствителен к химиотерапии из-за своей низкой агрессивности. Мы проанализировали литературные данные исследования Li и Ma, в котором сравнивались две группы пациенток с люминальным подтипом рака молочной железы (РМЖ) и метастазами в лимфатические узлы. Одна группа получала только эндокринотерапию, а другая — эндокрино- и химиотерапию. Исследование показало, что добавление химиотерапии незначительно улучшает прогноз для этих групп пациентов [5]. Согласно другому исследованию, общая выживаемость пациентов с люминальным подтипом А РМЖ небольшого размера (менее 2 сантиметров) составила 82,1% и 53,3% для тех, кто получал и не получал адъювантную химиотерапию, соответственно. Для пациентов с или без адъювантной эндокринной терапии 5-летняя выживаемость составила 89,2% и 61,9% соответственно [6]. Из этого можно сделать вывод, что нет стандартизированных данных об эффективности химиотерапии при люминальном подтипе А РМЖ. Кроме того, на эффективность химиотерапии может влиять не только индекс пролиферации, но и микроокружение опухоли и другие факторы.

В связи с тем, что в литературе встречаются противоречивые данные, мы сочли целесообразным представить клинический случай рака молочной железы люминального подтипа А, который был обнаружен у молодой пациентки с множественными метастазами.

Клиническое наблюдение

Пациентка П., 38 лет, самостоятельно обнаружила увеличенные шейные и подмышечные лимфатические узлы (л/узлы), после чего обратилась к врачу. При пальпации в правой молочной железе на границе внутренних квадрантов пальпировалось узловое образование, безболезненное, не спаянное с кожей.

По данным ультразвукового исследования молочных желез (УЗИ) от 05.2024: в верхне-внутреннем квадранте (ВВК) правой молочной железы визуализировалось гипоэхогенное неоднородное образование размерами 18×11 мм с неровными контурами и единичным приводящим сосудом. Ультразвуковое исследование также выявило изменения правых подмышечных л/узлов: обнаружены множественные гипоэхогенные л/узлы с измененным корковым слоем. Л/узлы слева визуализировались, но не были изменены. На шее с обеих сторон выявлены л/узлы: справа — множественные гипоэхогенные от 5 до 9 мм, а слева — одиночные до 7 мм без дифференцировки. Надключичные л/узлы также визуализировались с обеих сторон: справа— множественные округлые до 8 мм с измененным корковым слоем, а слева— единичные размерами 8×3 мм без дифференцировки, при этом подключичные л/узлы не визуализировались. Заключение: по УЗИ признаки образования правой молочной железы, метастатического поражения шейных, надключичных л/узлов с обеих сторон, подмышечных л/узлов справа (Рис. 1).

Рис. 1. УЗИ метастатических аксиллярных лимфоузлов справа от 05.2024. (А) Увеличенный аксиллярный лимфоузел с нарушением дифференцировки. (Б) Увеличенный аксиллярный лимфоузел с утолщенным корковым слоем.

По данным ПЭТ-КТ от 05.2024: метаболически активное злокачественное новообразование с поражением правой молочной железы, правых подмышечных, надключичных и правых шейных л/узлов (Рис. 2).

Рис. 2. Серия аксиальных срезов ПЭТ шеи и органов грудной клетки (справа) от 13.05.2024. (А) Аксиальный срез ПЭТ шеи, отмечены увеличенные шейные лимфоузлы справа. (Б) Аксиальный срез ПЭТ органов грудной клетки, отмечены увеличенные надключичные лимфоузлы справа. (В) Аксиальный срез ПЭТ органов грудной клетки, отмечены увеличенные подключичные лимфоузлы справа. (Г) Аксиальный срез ПЭТ органов грудной клетки, отмечены увеличенные аксиллярные лимфоузлы справа.

Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) от 05.2024: инвазивная карцинома молочной железы неспецифического типа, люминальный тип А, рецепторы эстрогена (РЭ) 8б, рецепторы прогестерона (РП) 3б, Ki 67 — 19%, СerbB2 негативный.

Выполнена биопсия шейного л/узла справа: цитологическая картина метастаза аденокарциномы.

Из-за наличия отдаленных метастазов, несмотря на низкий индекс пролиферации, по результату консилиума от 06.2024 пациентке было рекомендовано на первом этапе проведение лекарственной терапии (системная химиотерапия по схеме: 4 курса АС (доксорубицин + циклофосфамид) + 12 курсов паклитаксела, а также проведение эндокринотерапии).

С 06.2024 до 11.2024 было проведено химиотерапевтическое лечение. На фоне проведенного лекарственного лечения отмечена положительная динамика.

УЗИ молочных желез от 06.08.2024: в динамике отмечалось уменьшение объёма образования правой молочной железы, уменьшение количества и размеров подмышечных и надключичных л/узлов.

По данным ПЭТ-КТ от 11.2024: ранее определяемый очаг гиперфиксации радиофармпрепарата (РФП) достоверно не дифференцировался, наблюдалось сокращение количества, размеров и уровня метаболизма РФП правых шейных, надключичных и подмышечных л/узлов (Рис. 3).

Рис. 3. Серия аксиальных срезов ПЭТ шеи и органов грудной клетки (справа) от 30.11.2024. Положительная динамика после лечения в виде уменьшения размеров лимфатических узлов шеи, аксиллярных и надключичных л/у. (А) Аксиальный срез ПЭТ шеи, отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров шейных лимфоузлов справа. (Б) Аксиальный срез ПЭТ органов грудной клетки, отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров надключичных лимфоузлов справа. (В) Аксиальный срез ПЭТ органов грудной клетки, отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров подключичных лимфоузлов справа. (Г) Аксиальный срез ПЭТ органов грудной клетки, отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров аксиллярных лимфоузлов справа.

Маммография от 12 декабря 2024 года показала следующие результаты. Слева: BIRADS 1 (наличие явных узловых образований не выявлено). Справа: BIRADS 6 (обнаружена зона микрокальцинатов на месте ранее диагностированной опухоли (Рис. 4)). В подмышечной области справа выявлено множество метастатических лимфатических узлов размером до 1,2 см. На нижней и передней поверхности шеи справа также обнаружены мелкие метастатически изменённые лимфатические узлы размером до 0,6 см. В других областях лимфаденопатия отсутствует.

Рис. 4. (А) Маммограмма правой молочной железы в косой проекции с зоной микрокальцинатов на месте ранее определяемой опухоли. (Б) Микрокальцинаты в увеличении.

Благодаря хорошему ответу на химиотерапию и полной регрессии метастазов, в дальнейшем была выбрана индивидуальная программа лечения и проведено хирургическое лечение в объеме подкожной мастэктомии справа с одномоментной реконструкцией эндопротезом. Пациентке был установлен тканевой экспандер объемом 400 мл., послеоперационный период протекал без особенностей.

В послеоперационном периоде, по рекомендации специалистов, пациентке была проведена радиотерапия на грудную стенку и зоны регионального лимфооттока справа. В зону облучения также были включены шейные лимфатические узлы с правой стороны. Радиотерапия проводилась в два этапа: разовая доза облучения (РОД) составляла 2 Гр., а суммарная доза (СОД) — 46 и 50 Гр., соответственно. Также была назначена эндокринотерапия препаратами Золадекс и Тамоксифен. В течение 18 месяцев наблюдения не было зафиксировано прогрессирования заболевания, и состояние пациентки стабилизировалось.

Обсуждение

Данный клинический случай представляет собой интересное наблюдение, поскольку у пациента были выявлены отдаленные метастазы (М1) в переднюю область шеи, а также множественные региональные метастазы (N3с) при люминальном А подтипе рака молочной железы (РМЖ) с небольшой первичной опухолью (T1b). Ещё одна примечательная особенность этого случая — хороший ответ на химиотерапию. Это особенно удивляет, учитывая, что во многих исследованиях, как российских, так и зарубежных, отмечается нечувствительность люминального А подтипа РМЖ к химиотерапии [7,9].

В нашем случае была использована схема неоадъювантной химиотерапии первой линии — АС. В настоящее время режим АС является наиболее часто применяемым при лечении РМЖ. Он может назначаться как самостоятельный метод лечения, так и в комбинации с таксанами (паклитаксел) или гормональными препаратами. Данная схема обладает наибольшей эффективностью в терапии РМЖ, однако она также имеет ряд 210

побочных эффектов, включая диспепсические расстройства и кардиотоксичность. В связи с этим данная схема не может быть назначена пациентам с кардиологическими заболеваниями.

В дополнение к схеме АС было назначено введение паклитаксела — противоопухолевого препарата, который является ингибитором митоза за счёт нарушения синтеза микротрубочек.

В связи с молодым возрастом пациентки и успешным ответом на химиотерапию, который выражался в уменьшении объёма опухоли в молочной железе, а также в уменьшении количества и размеров подмышечных, надключичных и яремных лимфатических узлов, несмотря на наличие отдалённого метастаза в шейный лимфатический узел на начальном этапе лечения, был разработан индивидуальный план лечения. Этот план включал в себя хирургическое лечение, что не соответствует клиническим рекомендациям, согласно которым при наличии отдалённых метастазов хирургическое лечение не рекомендуется.

Метастазирование люминального А подтипа РМЖ связывают с наличием микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте инвазивного протокового рака, а также с его фенотипическим разнообразием, особенно у больных в менопаузе [4]. В нашем клиническом случае пациентка не находилась в менопаузе, однако у неё были обнаружены множественные региональные и отдалённые метастазы. Это свидетельствует о том, что низкий индекс пролиферации не всегда обусловливает благоприятный прогноз и отсутствие метастазов. Поэтому всем женщинам с диагнозом РМЖ, вне зависимости от подтипа, рекомендуется тщательное обследование на наличие региональных и отдалённых опухолевых отсевов.

Многие исследования показывают, что люминальный А подтип РМЖ характеризуется низкой агрессивностью и малой вероятностью метастазирования, а также нечувствительностью к полихимиотерапии [8,10]. Однако данный клинический случай доказывает обратное.

Люминальный подтип А РМЖ представляет собой довольно разнородную группу заболеваний, характеризующуюся различиями взаимосвязи лимфогенного метастазирования с морфологическими и молекулярно-биологическими особенностями первичного опухолевого узла. Было замечено, что высокодифференцированные опухоли, отличающиеся более высокой экспрессией рецепторов к эстрогенам и α-катенину, чаще всего дают лимфогенные метастазы [9,11]. Кроме того, гормональный фон женщины играет важную роль, особенно наличие микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте и его фенотипическое разнообразие у больных в период менопаузы. Однако не было обнаружено существенных связей между экспрессией опухолевыми клетками р53, bcl-2, Е-кадхерина, TGFβ и TGFβR и частотой лимфогенного метастазирования у пациенток с РМЖ люминального А подтипа [12,13].

Выводы

Представленный клинический случай иллюстрирует возможность быстрого лимфогенного распространения и хорошего ответа на химиотерапию РМЖ люминального А подтипа РМЖ, несмотря на низкий индекс пролиферативной активности (Ki-67<20%) и невысокую злокачественность клеток, что указывает на потребность разработки и внедрения новых подходов к терапии метастатического РМЖ данного подтипа.

Вклад авторов. Солодкий В.А.: научное руководство, концепция исследования, развитие методологии; Ходорович О.С.: утверждение окончательного варианта статьи; Шерстнева Н.И.: обзор публикаций по теме статьи, редактирование текста; Сергеев Н.И.: концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, написание текста; Калинина-Масри А.А.: ответственность за целостность всех частей статьи; Аксенова С.П.: участие в научном дизайне; Рябухина Н.Д.: обзор публикаций по теме статьи, подготовка и редактирование текста. Все авторы прочитали и согласились с версией рукописи, представленной для публикации.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Данное исследование было основано на анализе клинических лечения. От пациента было получено согласие на публикацию результатов в обезличенной форме. Одобрение этического комитета не требовалось.

Финансирование . Источник финансирования отсутствует.