Диагностика и терапия неходжкинских лимфом (лекция). Часть 2

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ДИФФУЗНОЙ В^КЛЕТОЧНОЙ КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМОЙ

Показанием для инициации противоопухолевого лечения при таком варианте неходжкинской лимфомы (НХЛ), как диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ), является постановка диагноза, верифицированного с помощью иммуногистохимического (ИГХ) и/или иммунофенотипи-ческого методов исследования. «Золотым стандартом» в терапии агрессивных В-клеточных лимфом является назначение программы R-CHOP. У пациентов с ДВККЛ стандартного риска такая программа лечения позволяет добиться высокого процента полных ремиссий. Однако данная тактика не всегда приемлема для больных, имеющих промежуточный и высокий риск по шкале IPI (международный прогностический индекс), часто приводит к рецидиву или бывает рефрактерной по отношению к прово- димым курсам терапии. Такой категории больных требуется персонифицированный подход к лечению с использованием более агрессивных программ терапии, например, высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) или назначения новых инновационных таргетных препаратов.

В основе терапии таргетными средствами лежит воздействие препарата на определенную мишень, которая может быть представлена в виде внутриклеточного сигнального пути (PI3-киназа, Брутоновская киназа и др.) или рецептора, экспрессированного на поверхности мембраны клетки (моноклональные антитела против CD20, CD79, CD19 и др.). Целесообразность применения таргетных пре- паратов обусловлена их более высокой эффективностью, по сравнению со стандартной химиотерапией (ХТ), низкой токсичностью, что позволяет использовать их у больных с высокой коморбидностью, особенно у лиц старшей возрастной категории. Более того, таргетные препараты могут использоваться как в монотерапии, так и в комплексе с ХТ, что увеличивает противоопухолевый эффект.

Терапия ДВККЛ подразделяется на линии. При выборе первой линии терапии больных ДВККЛ необходимо определить группу риска по IPI: стандартный, промежуточный (в зависимости от варианта GCB – germinal B-cell like – герминальный подтип) и высокий [1, 2].

Первая линия терапии пациентов с ДВККЛ низкого риска (GCB-подтип и I-II стадии)

В группу пациентов стандартного риска относят больных ДВККЛ с вариантом GCB (герминальный подтип – лимфоидная клетка прошла дифференцировку в герминальном центре лимфатического узла (ЛУ)), имеющих по шкале IPI или NCCN IPI низкий (0–1 балла) и промежуточный (2–3 балла) риск. Для GCB-варианта характерно герминальное происхождение клеток с экспрессией CD10+, BCL6+/–, MUM1–. Худшим прогнозом обладает вариант ДВККЛ из ак- тивированных В-клеток, так называемый ABC (non-GCB), для которого характерен иммунофенотип CD10–, BCL6–/+, MUM1+ [3].

Перед началом терапии для снижения риска синдрома лизиса опухоли может быть рекомендовано проведение предфазы преднизолоном 5–7 дней с параллельным введением 2–3 л жидкости внутривенно и аллопуринол по 100 мг 3 раза в день внутрь. Стандартной терапией для нодальной ДВККЛ является иммунохимиотерапия (ИХТ) по программе R-CHOP-21 4–6 цикла, которую при необходимости усиливают лучевой терапией (таблица 1). Данная терапия эффективна у пациентов с ДВККЛ низкого риска по IPI. Однако эффективность такой терапии (5-летняя общая выживаемость (ОВ) и беспрогрес-сивная выживаемость (БПВ)) не превышает 60%, в то время как риск рецидива достигает 12–30%. Так, по результатам исследования ряда авторов, на фоне терапии R-CHOP у больных низкого и промежуточного низкого риска ранние рецидивы достигали 10%, а резистентность составляла 36,7% [4]. Добавление приема леналидомида внутрь по 25 мг с 1 по 10 дни каждого цикла к ХТ позволяет улучшить эффективность программы R-CHOP [3].

Таблица 1

Программа терапии R-CHOP [3]

Препарат	Доза	Путь введения	День терапии
Ритуксимаб	375 мг/м2	В/в капельно на дозаторе	День 0
Винкристин	2 мг	В/в струйно	День 1
Доксорубицин	50 мг/м2	В/в капельно	День 1
Циклофосфамид	750 мг/м2	В/в капельно	День 1
Преднизолон	40 мг/м2	Внутрь	День 1–5

По окончании ХТ возможно в качестве консолидации ремиссии проведение лучевой терапии на остаточную опухолевую массу. В этой ситуации определение опухолевых очагов осуществляют с помощью компьютерной томографии (КТ) или позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ-КТ). При I–III стадиях ДВККЛ, когда заболевание ограничено поражением ЛУ, может быть использовано локальное облучение. Дистанционную лучевую терапию целесообразно осуществлять на линейном ускорителе электронов. Режим облучения – один раз в день, 5 раз в неделю с разовой очаговой дозой (РОД) 1,8–2,0 Гр (Грей); суммарная очаговая доза (СОД) – 30 Гр. Лучевая терапия проводится через 2–4 недели после проведения ИХТ [5].

Пациентам с ДВККЛ в возрасте старше 80 лет с выраженной сопутствующей патологией, с высоким ECOG ввиду риска возникновения токсических осложнений необходимо проводить менее токсичные режимы по типу R-CVP, R-B, R-mini-CHOP [5].

Тем не менее при проведении любого из курсов химиотерапии, даже не обладающих высокой токсичностью, необходим контроль гематологических показателей и, прежде всего, гемограммы. Если снижаются показатели крови, например, выявляется нейтропения III–IV ст., то может потребоваться назначение гемостимулирующей, антибактериальной терапии, при тромбоцитопении или анемии III–IV ст. – заместительная терапия концентратом тромбоцитов, донорскими эритроцитами или препаратами рекомбинантного эритропоэтина [6, 7].

Первая линия терапии пациентов с ДВККЛ и non-GCB-подтипом I-IV стадии, GCB-подтипом II–IV стадии, трансформированной из лимфомы маргинальной зоны (ЛМЗ) – группа промежуточного риска

При прогрессии и рецидиве заболевания после терапии R-CHOP прогноз, как правило, неблагоприятный, а медиана ОВ составляет около 6 месяцев [8]. Также при non-GCB подтипе, DEL (Double Expressor Lymphoma – лимфома с двойной экспрессией белка с-MYC и bcl-2), DHL (Double Hit Lymphoma – лимфома с двойным ударом – лимфома с реаранжировокой генов с-MYC и bcl-2), при трансформированных формах ДВККЛ из предшествующей фолликулярной лимфомы (ФЛ), В-клеточного хронического лимфолейкоза

(В-ХЛЛ) и при промежуточном высоком и высоком риске по IPI 3–5 баллов, эффективность (5-летняя БПВ) такой терапии составляет менее 30% [3, 9]. Попытки усилить интенсивность с помощью R-CHOEP, R-DA-EPOCH не привели к существенному улучшению. В то же время терапия по программе R-NHL-BFM-90, R-Hyper-CVAD, R-ACVBP, высокодозная терапия позволяет достигать 5-летнюю ОВ у 70–80%. Так по данным ряда исследователей, назначение терапии R-mNHL-BFM-90 по сравнению с R-DA-EPOCH позволяет получить полную ремиссию (ПР) в груп- пах промежуточного риска 93,7% и 91,7%, соответственно, а в группе высокого риска – 93,7% против 62,0% (p = 0,0167) [10].

Пациентам в возрасте до 65 лет с ДВККЛ non-GCB и трансформированным из ЛМЗ, ФЛ (вариант 3В), плазмобластной лимфомой необходимо проводить блоковую терапию по программе R-mNHL-BFM-90. Более того, добавление леналидомида к ХТ позволяет значительно улучшить результативность терапии по программе R-CHOP, что может быть взято на вооружение (таблица 2) [3, 11].

Таблица 2

Программа терапии R-mNHL-BFM-90 + леналидомид [3]

Препарат	Доза	Путь введения	День терапии
Предфаза
Дексаметазон	10 мг/м2	В/в капельно	Дни 1–3
Циклофосфамид	200 мг/м2	В/в капельно	День 1–3
R-Блок А + леналидомид
Ритуксимаб	375 мг/м2	В/в капельно на дозаторе	День 0
Ифосфамид	800 мг/м2	В/в капельно	Дни 1–5
Метотрексат	1000 мг/м2	В/в капельно на дозаторе в течение 12 ч	День 1
Винкристин	2 мг	В/в струйно	День 1
Доксорубицин	50 мг/м2	В/в капельно	День 3
Цитарабин	150 мг/м2	В/в капельно 2 раза в сутки	Дни 4–5
Этопозид	120 мг/м2	В/в капельно	Дни 4–5
Дексаметазон	10 мг/м2	В/в	Дни 1–5
Леналидомид	25 мг	Внутрь	Дни 1–10
R-Блок В + леналидомид
Ритуксимаб	375 мг/м2	В/в капельно на дозаторе	День 0
Циклофосфамид	200 мг/м2	В/в капельно	Дни 1–5
Метотрексат	1000 мг/м2	В/в капельно на дозаторе в течение 12 ч	День 1
Винкристин	2 мг	В/в струйно	День 1
Доксорубицин	25 мг/м2	В/в капельно	Дни 4–5
Дексаметазон	10 мг/м2	В/в	Дни 1–5
Леналидомид	25 мг	Внутрь	Дни 1–10

Данная программа показана в I–IV стадиях заболевания. Пациентам с I-II стадией заболевания необходимо провести по одному блоку «Блок R-A с леналидомидом» и «Блок R-В с леналидомидом», затем контроль ПЭТ-КТ, после чего повторить по одному блоку «Блок R-A с леналидомидом» и «Блок R-В с леналидомидом».

Контроль терапии проводят с помощью ПЭТ-КТ [3]. При невозможности проведения ПЭТ производится КТ-исследование. В сумме проводится 4 полных цикла терапии. Для I стадии non-GCB ДВККЛ иногда при невозможности блоковой терапии можно проводить 2 курса терапии R-CHOP с контролем ПЭТ-КТ и при эффективности продолжить лечение до 4–6 курсов. С бóльшей вероятностью достижения ответа можно ожидать при усилении терапии леналидомидом.

В качестве возможных опций терапии у пациентов de novo с ДВККЛ с подтипом DEL показана достаточно высокая эффективность программы R-CHOP или R-DA-EPOCH по 6 курсов с консолидацией ВДХТ (по программе BEAM) с последующей аутологичной ТГСК [12].

У больных высоким риском поражения ЦНС (пациенты с ВИЧ-ассоциированной НХЛ, при выявлении MYC, BCL2 и/или BCL6, с вовлечением почек, надпочечников, молочных желез, яичка) необходимо проводить профилактику рецидива с поражением центральной нервной системы (ЦНС), включающее 4 введения интратекально триплетов с метотрексатом 15 мг, цитарабином 30 мг, дексаметазоном 4–5 мг и два системных введения высоких доз метотрексата (по 1,5–3,0 г/м2) [5].

Вторая и последующие линии терапии пациентов с рецидивом и рефрактерными формами ДВККЛ

Рецидивы ДВККЛ протекают часто очень агрессивно, нередко рефрактерны к первой линии терапии, поэтому тактика лечения должна быть агрессивной. По возможности необходимо проводить высокодозную терапию с последующей рекомендацией аутологичной ТГСК. Больным моложе 65 лет без значимой коморбидности проводят вторую линию терапии по программе DHAP, ESHAP, ICE, MINE,

GDP; эффективность их сопоставима и не превышает 20% [3].

Ниже представлена высокодозная химиотерапия по программе DHAP или R-DHAP. Проведение данной программы ВДХТ рекомендовано молодым пациентам с удовлетворительной коморбидностью (без тяжелой сопутствующей патологии) в количестве 2–3 курсов с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга (таблица 3).

Таблица 3

Программа терапии R-DHAP [5]

Препарат	Доза	Путь введения	День терапии
Ритуксимаб	375 мг/м2	В/в капельно на дозаторе	День 0
Дексаметазон	40 мг	В/в	Дни 1–4
Цисплатин	100 мг/м2	В/в капельно, 12-часовая инфузия	День 1
Цитарабин	2 г/м2	В/в капельно, 2 раза в день	День 3

Однако протоколы ВДХТ все же не дают ожидаемого ответа. У таких пациентов, не резистентных к ХТ, даже после аутологичной ТГСК 5-летняя БСВ достигает 35%, а без ауто-ТГСК – менее 10% [8].

В то же время полатузумаб ведотин является моноклональным антителом (МКАТ) с высокой эффективностью. Это CD79b-таргетный конъюгат антитело-препарат. С помощью гуманизированного моноклонального антитела IgG1 в опухолевую В-клетку, экспрессирующую рецептор CD79b, доставляется антимитотический агент – мономети-лауристатин Е, связанный с этим антителом. CD79b экспрессируется в >95% случаев ДВККЛ. Связываясь с CD79b, полатузумаб ведотин быстро интернализируется (попадает внутрь клетки), линкер расщепляется лизосомальными протеазами, и монометилау-ристатин Е поступает внутрь ядра, где связывается с микротрубочками и приводит к гибели делящихся клеток путем ингибирования процесса деления клеток и индуцирования апоптоза.

Препарат зарегистрирован в Российской Федерации, его назначают пациентам с ДВККЛ во второй или последующей линии терапии в комбинации с бендамустином и ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей / рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которые не являются кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Вводится внутривенно в виде инфузии. Рекомендуемая терапевтическая доза полатузумаба ведотина составляет 1,8 мг/ кг массы тела, вводится в 1-й день цикла каждые 3 недели в комбинации с бендамустином (по 90 мг/м² в 1–2 дни внутривенно в виде инфузии) и ритукси-мабом (по 375 мг/м² в 1-й день внутривенно в виде инфузии) на протяжении 6 циклов. При этом эффективность (объективный ответ) у пациентов с рецидивом или при рефрактерном течении составляет, как было показано Смыковой О.Г. и соавторами [13], при ДВККЛ GCB-подтипе 40%, а non-GCB – 68,8%.

Больший ответ может быть получен при последующем проведении трансплантации костного мозга.

Важно учитывать риск побочных эффектов:

• -    инфекционные заболевания – пневмония, инфекция, вызванная вирусом герпеса, инфекция верхних дыхательных путей, сепсис, цитомегаловирусная инфекция;

• -    фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, лимфопения;

• -    гипокалиемия, гипокальциемия, гипоальбуми-немия;

• -    периферическая нейропатия, головокружение, нарушение походки, парестезия, гипестезия, нечеткость зрительного восприятия;

• -    кашель, пневмонит;

• -    снижение аппетита, диарея, тошнота, запор, рвота, боль в животе, снижение массы тела;

• -    кожный зуд;

• -    артралгия, повышенная утомляемость, пирек-сия, астения, озноб, инфузионные реакции;

• -    лабораторные нарушения в виде повышения активности трансаминаз, повышения липаз, гипофосфатемия.

Все же, если ранее у пациента проводилось лечение с аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток, то при возникновении рецидива такого больного необходимо рассматривать в качестве кандидата на аллогенную ТГСК или CAR-T клеточную терапию, а также рассмотреть вариант включения пациента в клиническое исследование с использованием биспецифических (анти-CD20 и анти-CD3) моноклональных антител – мосунетузумаба, глофи-тамаба. В соответствии с клиническими рекомендациями глофитамаб назначают при рецидивах и резистентных формах ДВККЛ после 2-х линий терапии. Начинают с внутривенного введения капельно в сниженной дозе, постепенно увеличивая до 30 мг на введение, ввиду высокого риска развития синдрома высвобождения цитокинов.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ КЛЕТОК МАНТИИ ^ЛКМ^

Лимфома клеток мантии обусловлена транслокацией с участием гена CCND1. Данный ген находится на 13-м локусе длинного плеча 11 хромосомы; он переносится в область энхансера конституционально гиперэкспрессированных в В-лимфоцитах генов IgVH, с последующей высокой экспрессией циклина D1 – белка-регулятора клеточного цикла. Данная транслокация t(11; 14)(q13; q32) является основной, и FISH исследование позволяет в 99% случаев выявить ее при ЛКМ, что является важным этапом диагностики. Для диагностики также необходимо с помощью ИГХ исследования определить наличие ци-клина D1, экспрессия которого наблюдается у >95% больных, лишь у менее 5% возможна экспрессия циклинов D2 или D3 [14]. С целью подтверждения диагноза в перечень обязательных методов исследования входит определение экспрессии следующих антигенов, расположенных на клетках опухолевого биоптата (ЛУ, КМ или другой подозрительной ткани): CD3, CD5, CD10, CD20, CD23, BCL2, BCL6, Cyclin D1, Ki67, и для дифференциально диагностики ин-долентных и агрессивных вариантов ЛКМ – SOX11, TP53, LEF1 [15].

Лимфома клеток мантии – это гетерогенная группа НХЛ, которая в большинстве случаев носит агрессивное течение, характеризуется частыми рецидивами даже после получения полного ответа на терапию. Важно выделять следующие варианты ЛКМ:

• -    индолентный (вялотекущий, лейкемический, неузловой): характеризуется отсутствием экспрессии гена SOX11, но наличием мутированного гена тяжелой цепи IgVH; пролиферативный индекс Ki67 <10%. Наблюдаются в периферической крови опухолевые лимфоциты, вовлечение костного мозга и селезенки, низкая опухолевая нагрузка;

• -    классический: характеризуется гиперэкспрессией SOX11+, но отсутствует соматическая гипермутация гена тяжелой цепи IgVH; пролиферативный индекс Ki67 10–30%;

• -    агрессивный (бластоидный или плеоморфный): характеризуется бластоидной или крупноклеточной

морфологией, высоким индексом Ki67 >30%, наличием В-симптомов, низкой частотой ответа на лечение; часто выявляют мутацию в гене TP53.

Показанием для инициации противоопухолевой терапии при ЛКМ является верификация диагноза с классическим и агрессивным вариантом. При индо-лентном варианте лимфомы клеток мантии у пациентов с I–II стадией и бессимптомным течением не требуется терапии; используется тактика «наблюдай и жди». При отсутствии массивного вовлечения ЛУ и факторов риска при I–II стадии в качестве первой линии терапии может применяется протокол R-CHOP (таблица 14) 4–6 циклов с последующей локальной лучевой терапией 30 Гр СОД при достижении ПР, или 36–40 Гр при частичной ремиссии (ЧР). При распространенной стадии и наличии факторов неблагоприятного прогноза – проведение ВДХТ с последующей ауто-ТГСК [14, 15].

Первая линия терапии больных ЛКМ

Пациентам с верифицированной лимфомой клеток мантии I–II стадии с массивным вовлечением ЛУ и/или при наличии факторов неблагоприятного прогноза терапия проводится по принципам лечения распространенной стадии заболевания. Если пациент моложе 65 лет без значимой коморбидности, необходимо планировать его на проведение ВДХТ с использованием в индукции высоких или средних доз цитарабина и последующей ауто-ТГСК. Циклы терапии рационально чередовать (альтернировать): R-Hyper-CVAD / R-HMA (таблица 4) или R-maxi-CHOP / R-HD-AraC (высокие дозы цитарабина), R-CHOP / R-DHAP (средние дозы цитарабина в комбинации с цисплатиной). Длительность терапии по 21–28 дней с числом циклов 6–8. При высоком риске синдрома лизиса (лейкоцитоз >50×109/л) опухоли необходимо проведение предфазы циклофосфамид с дексаметазоном (таблица 2). Если достигнута полная ремиссия, то максимальный положительный эффект достигается при проведении ауто-ТГСК с режимом кондиционирования по программе BEAM ± R.

Таблица 4

Программа терапии R-HyperCVAD / R-HMA [5]

Препарат	Доза	Путь введения	День терапии / циклы
Циклы 1, 3, 5, 7 R-Hyper-CVAD
Ритуксимаб	375 мг/м2	В/в капельно (на дозаторе)	День 1, 11 / Циклы 1, 3
Циклофосфамид	300 мг/м2	В/в капельно, каждые 12 ч	Дни 1–3 (всего 6 введений)
Метотрексат	1000 мг/м2	В/в капельно в течение 12 ч (на дозаторе)	День 1
Дексаметазон	40 мг	В/в струйно или внутрь	Дни 1–4 и 11–14
Доксорубицин	50 мг/м2	В/в капельно 24-часовая инфузия (на дозаторе)	День 4
Винкристин	2 мг/м2	В/в струйно	Дни 4 и 11
Циклы 2, 4, 6, 8 R-HMA
Ритуксимаб	375 мг/м2	В/в капельно на дозаторе	День 2, 8 / Циклы 2, 4

Метотрексат	1000 мг/м2	В/в капельно непрерывно в течение 24 ч (на дозаторе)	День 1
Цитарабин	3 г/м2 (у пациентов старше 60 лет 1 г/м2)	В/в капельно каждые 12 часов (на дозаторе)	День 2, 3 (всего 4 введения)
Профилактика поражения ЦНС в виде 16 интратекальных введений: метотрексат 12 мг на 2-й день, цитарабин 100 мг на 7-й день цикла

По программе терапии R-CHOP / R-DHAP проводится 6–8 циклов (таблица 1 и 3). Важно подчеркнуть, что при ЛКМ в дальнейшем после ВДХТ важна поддерживающая терапия ритуксимабом, позволяющая увеличить бессобытийную (БСВ) и ОВ [16]. Поддерживающую терапию ритуксимабом проводят в стандартной дозе 1 раз в 2 месяца на протяжении 3-х лет [14, 15].

Пациентам старше 65 лет с удовлетворительным соматическим статусом, не являющимся кандидатами на проведение ВДХТ с ауто-ТГСК, в первой линии терапии проводят программное лечение R-CHOP 8 циклов, R-BAC – для пожилых пациентов (ритукси-маб 375 мг/м² день 0, бендамустин 70 мг/м² день 1 и 2, цитарабин 500 мг/м² день 1–3 один раз в сутки; повторные циклы через 28 дней) или R-B 6 циклов. Эффективность у данных схем схожа, но R-B менее токсична [14, 15].

У пациентов старше 65 лет с тяжелой сопутствующей патологией возможно применение таких режимов как R-CVP, кладрибин + ритуксимаб. В ряде случаев возможно обсуждение с привлечением врачебной комиссии таких схем как леналидомид-ритуксимаб (леналидомид 20 мг 1–21 дни, цикл 28 дней), ритуксимаб-ибрутиниб (ибрутиниб по 560 мг, ежедневно), так как данные варианты рекомендованы для терапии второй линии [15].

Вторая и последующие линии терапии больных ЛКМ

Пациенты с верифицированым рецидивом или рефрактерной формой ЛКМ требуют более агрессивной терапии или включения таргетных препаратов.

Так для больных до 65 лет с удовлетворительным коморбидным статусом рекомендуется проведение одного из вариантов терапии:

• 1)    R-BAC (ритуксимаб 375 мг/м² день 0, бендаму-стин 70 мг/м² день 1 и 2, цитарабин 800 мг/м² день 2–4 один раз в сутки; повторные циклы через 28 дней);

• 2)    R-HAD±B (ритуксимаб 375 мг/м² в/в капельно день 0 (или 1400 мг п/к), цитарабин 2000 мг/м² день 2-й и 3-й дни один раз в сутки, бортезомиб 1,5 мг/м² , 1-й и 4-й дни в/в; дексаметазон 40 мг 1–4 дни, повторные циклы через 28 дней);

• 3)    ибрутиниб в монорежиме по 560 мг ежедневно внутрь;

• 4)    R-B (для больных, ранее получавших R-CHOP);

• 5)    бортезомиб по 1,5 мг/м² (лучше использовать в комбинации с ХТ);

• 6)    R-PEPK (ритуксимаб 375 мг/м² в/в капель-

  но день 0 (или 1400 мг п/к), преднизолон 20 мг внутрь, циклофосфамид 50 мг внутрь, этопозид 50 мг внутрь, прокарбазин 50 мг внутрь; длительность приема препаратов до момента снижения лейкоцитов менее 3×109/л);

• 7)    аллогенная трансплантация КМ (при достижении ремиссии);

• 8)    ауто-ТГСК (при отсутствии ее на предыдущей линии терапии);

• 9)    клиническое исследование;

• 10)    лучевая терапия при локальном рецидиве [15].

Для пациентов пожилого возраста старше 65 лет рекомендуют применять одну из программ:

• 1)    R-HAD±B (ритуксимаб 375 мг/м² в/в капельно день 0 (или 1400 мг п/к), цитарабин 1000 мг/м² день 2-й и 3-й дни два раза в сутки (4 введения), бортезо-миб 1,5 мг/м² , 1-й и 4-й дни в/в; дексаметазон 40 мг 1–4 дни, повторные циклы через 28 дней);

• 2)    R-BAC (ритуксимаб 375 мг/м² день 0, бендаму-стин 70 мг/м² день 1 и 2, цитарабин 500 мг/м² день 2–4 один раз в сутки; повторные циклы через 28 дней);

• 3)    R-B (после R-CHOP);

• 4)    ибрутиниб (560 мг внутрь);

• 5)    бортезомиб с ритуксимабом;

• 6)    R-PEPK;

• 7)    клиническое исследование;

• 8)    лучевая терапия при локальном рецидиве [15].

По решению врачебной комиссии в индивидуальном порядке при невозможности проведения предложенных выше программ терапии или при их непереносимости могут быть назначены такие схемы терапии как ибрутиниб с леналидомидом и ритук-симабом, венетоклакс с ибрутинибом, венетоклакс в монорежиме.

У молодых пациентов с рецидивом и рефрактерной ЛКМ эффективным методом лечения является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которая позволяет достичь медианы БПВ в течение 60 месяцев у 46%, ОВ – у 53% больных, а у пациентов, ранее получивших ауто-ТГСК, 2-х летнюю БПВ у 60%, а ОВ – у 65% [14]. Также у молодых пациентов с удовлетворительной коморбидностью высокого риска, особенно с бластоидным вариантом, наличием мутации в гене TP53, гиперлейкоцитозом более 50×109/л, высоким MIPI после индукционных курсов необходимо проводить алло-ТГСК. Лучшие результаты могут быть достигнуты при получении ПР в первой линии терапии [17].

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМОЙ

Фолликулярная лимфома – опухоль, происходящая из В-клеток герминального центра фолликула ЛУ; представлена центроцитами и центробластами, которая в подавляющем большинстве случаев имеет фолликулярный тип роста. Для ФЛ характерна хромосомная транслокация t(14;18)(q32;q21). По частоте встречаемости ФЛ занимает второе место в мире среди лимфом, составляя в среднем 20% от всех ЛПН взрослых, и в западных странах заболеваемость ФЛ составляет 5-7 на 100 000 населения. Медиана возраста пациентов с ФЛ составляет 60 лет. Эта лимфома относится к индолентным, хотя встречаются варианты агрессивного течения при ФЛ 3в типе [14, 18].

По морфологии фолликулярную лимфому подразделяют на цитологические типы в зависимости от соотношения центроцитов и центробластов, определяемых в поле зрения при микроскопическом подсчете:

• 1    тип – 0–5 центробластов,

• 2    тип – 6–15 центробластов,

3а тип – >15 центробластов с присутствием центроцитов,

3в тип – >15 центробластов с наличием фоллику- лярных-нодулярных структур. Чаще (до 90%) выявляются 1 и 2 типы.

Основой диагностики является ИГХ исследование опухолевого субстрата (ЛУ, участок слизистой желудочно-кишечного тракта и др.) и/или имму-нофенотипирование костного мозга и периферической крови. Иммунофенотип представлен клетками, экспрессирующими антигены CD20+, CD10+, CD23+ (реже отрицательно), CD5-, CD43-, BCL2+, BCL6+, CCND-. При 3 типе необходимо исследовать Ki57, Cyclin D1. Помогает в диагностике молекулярно-генетическое исследование t(14;18). Важным методом исследования при ФЛ является ПЭТ-КТ, позволяющая определить вовлеченность в опухолевый процесс не только ЛУ, но и органов и костного мозга [14].

Учитывая, что заболевание характеризуется ин-долентным типом, за пациентом в течение длительного периода наблюдают. Однако при прогрессировании ФЛ существуют определенные критерии GELF (Groupe d’Etude des Lymphomas Folliculaires), обнаружение которых является поводом для инициации противоопухолевой терапии (таблица 5).

Таблица 5

Показания для инициации терапии при ФЛ – критерии GELF [19; 20]

№	Показатель
1	Поражение ≥3 лимфатических зон, каждая из которых в диаметре ≥3 см
2	Любое нодальное или экстранодальное поражение размером 7 см и более
3	В-симптомы опухолевой интоксикации
4	Спленомегалия
5	Наличие плеврального и/или перитонеального выпота
6	Наличие компрессии органов
7	Цитопении (лейкопения < 1×109/л, тромбоцитопения < 100×109/л)
8	Лейкемический состав периферической крови (более 5×109/л опухолевых клеток)

Выявление хотя бы одного из критериев является показанием для начала противоопухолевого лечения. Важно подчеркнуть, что размеры опухоли (ЛУ, селезенки, конгломератов) должны оцениваться по КТ.

Первая линия терапии пациентов с фолликулярной лимфомой

Пациентам с ФЛ, имеющим показания к началу терапии в соответствии с критериями GELF, представленными в 1-й части лекции [11], с 1–2 цитологическим типом, с ранними стадиями (I–II ст.) в первой линии терапии показано проведение одного из двух вариантов лечения:

• 1)    лучевая терапия на зоны поражения, СОД 24– 30 Гр (РОД по 1,8–2,0 Гр 1 раз в день по 5 облучений в неделю). При отсутствии полной регрессии опухолевого процесса применяют дополнительно локальное облучение – «буст» – в суммарной очаговой дозе 6–10 Гр;

• 2)    монотерапия: ритуксимаб по 375 мг/м² 1 раз в неделю 4 введения, а затем 4 введения 1 раз в 2 месяца – короткий курс или поддерживающая терапия каждые 8 недель (2 месяца) в течение 2-х лет (12 введений) – пролонгированный курс. При прогрессировании после завершения короткого курса возможно повторное назначение монотерапии ри-туксимабом, также являющейся эффективной [19].

У больных с 1–2 цитологическим типом, ранее не получавших терапию, с распространенной стадией (III–IV стадиями), но с низкой опухолевой нагрузкой, при наличии показаний к инициации противоопухолевого лечения рекомендована монотерапия ритук-симабом, как и при I–II стадиях.

Однако у пациентов с большой опухолевой нагрузкой, ранее не получавшим лечение, с 1–2 цитологическим типом, с ранними или генерализованными стадиями, а также пациентам с 3 типом необходимо проводить системную ИХТ:

• 1)    6 циклов R-CHOP (с ритуксимабом) или G-CHOP (c обинутузумабом) + 2 дополнительных введения обинутузумаба на первом цикле терапии, т.е. МКАТ вводятся в 1-й день цикла, 8-й день и 15-й день;

• 2)    6 циклов R-B (с ритуксимабом) или G-B (с оби-

• нутузумабом) + 2 дополнительных введения обину-тузумаба на первом цикле;

• 3)    8 циклов R-CVP (с ритуксимабом) или G-CVP (c обинутузумабом) + 2 дополнительных введения обинутузумаба на первом цикле (таблица 6).

Таблица 6

Программы терапии ФЛ с применением обинутузумаба [15]

Препарат	Доза	Путь введения	День терапии / циклы
G-CHOP для лечения ФЛ (6 циклов)
Обинутузумаб	1000 мг	В/в капельно (на дозаторе)	1, 8, 15 дни / Цикла 1
Обинутузумаб	1000 мг	В/в капельно (на дозаторе)	День 1 / Циклы 2–6
Доксорубицин	50 мг/м2	В/в капельно	День 1 / 1–6 циклов
Циклофосфамид	750 мг/м2	В/в капельно	День 1 / 1–6 циклов
Винкристин	1,4 мг/м2 (до 2 мг)	В/в	День 1 / 1–6 циклов
Преднизолон	100 мг	Внутрь	1–5 дни / 1–6 циклов
G-CVP для лечения ФЛ (8 циклов)
Обинутузумаб	1000 мг	В/в капельно (на дозаторе)	1, 8, 15 дни / Цикла 1
Обинутузумаб	1000 мг	В/в капельно (на дозаторе)	День 1 / Циклы 2–6
Циклофосфамид	750 мг/м2	В/в капельно	День 1 / 1–8 циклов
Винкристин	1,4 мг/м2 (до 2 мг)	В/в	День 1 / 1–8 циклов
Преднизолон	100 мг	Внутрь	1–5 дни / 1–8 циклов
G-B для лечения ФЛ (6 циклов)
Обинутузумаб	1000 мг	В/в капельно (на дозаторе)	1, 8, 15 дни / Цикла 1
Обинутузумаб	1000 мг	В/в капельно (на дозаторе)	День 1 / Циклы 2–6
Бендамустин	90 мг/м2	В/в капельно	День 1 / 1–6 циклов
Филграстим 5 мкг п/к после окончания терапии до восстановления нормального числа нейтрофилов; пэгфилграстим – 6 мг, эмпэгфилграстим – 7,5 мг

Первое введение обинутузумаба (газива) необходимо разделить на две инфузии: 1-й день 100 мг обинутузумаба, разведенного в 0,9% растворе натрия хлорида вводится в виде 4-х часовой инфузии в/в (25 мг/час); 2-й день оставшаяся часть 900 мг препарата вводится в виде инфузии начиная с 50 мг/ час и доводя до 400 мг/час. Если на первую инфузию обинутузумаба была реакция, то введение препарата проводят медленнее – 25 мг/час с последующим увеличением скорости введения. В последующих циклах терапии препарат вводят по 1000 мг в каждый 1-й день цикла также пошагово, начиная с 50 мг/час и доводя до максимальной скорости – 400 мг/час.

У пожилых пациентов с соматической патологией при наличии показаний к терапии рекомендовано использование хлорамбуцила или циклофосфамида в монорежиме или в сочетании с ритуксимабом.

В качестве консолидирующей терапии после достижения ПР или ЧР больным проводится поддерживающая терапия ритуксимабом 1 раз в 2 месяца в течение 2-х лет (всего 12 введений). Не проводится терапия поддержки ремиссии пациентам, получившим терапию R-B в виду риска инфекционных осложнений. Если у больного было исходно массивное поражение ЛУ или экстранодальное поражение, выполняется ЛТ на остаточную опухоль в дозе (СОД) 26–30 Гр.

Вторая и последующие линии терапии пациентов с ФЛ (рецидивы и рефрактерные формы)

Для пациентов с ФЛ, имеющих ранний рецидив или прогрессию заболевания, показанием к началу терапии служат те же критерии GELF, а также – случаи трансформации в ДВККЛ, доказанной гистологически и иммунофенотипически. Если возникает ранний рецидив – после 24 месяцев с момента прекращения проводимой терапии, то рекомендовано повторное лечение в том режиме, который проводился в первой линии терапии. Если рецидив возник через 6–24 месяца после ХТ, в том числе, после поддерживающей терапии ритуксимабом, то применяют альтернативный вариант, например, ранее была программа терапии R-CHOP, меняют на R-B, или ритукси-маб меняют на обинутузумаб. Если рецидив развился менее чем через 6 месяцев, но без трансформации в ДВККЛ, то также – альтернативный вариант: смена R-CHOP на R-B или ритуксимаб меняют на обинутузу-маб. В дальнейшем проводится поддерживающая терапия ритуксимабом или обинутузумабом (в случае отсутствия ответа на ритуксимаб).

Пациентам, кандидатам на трансплантацию, с рецидивом, развившимся менее чем через 24 месяца, а также при рефрактерности показана терапия по протоколам ДВККЛ, например, R-DHAP (таблица 15), R-ICE или аналогичным, при достижении ответа про- водится ВДХТ в режиме BEAM с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток.

Важно выделить отдельно группу пациентов, у которых не определяется характерная для ФЛ транслокация t(14;18) – это группа больных, часто дающих рецидивы и имеющих более низкую ОВ и БСВ, поэтому им необходимо проводить терапию с включением ВДХТ с ауто-ТГСК или таргетных инновационых методов [21].

В отдельных случаях при рецидиве заболевания может быть использована терапия R2: леналидомид (по 20 мг с 1–21 дни) в сочетании с ритуксимабом (по 375 мг/м² дни 1, 8, 15, 22 первого цикла и далее введение в день 1 циклов 2–5). Длительность цикла 28 дней, всего – 12 циклов. Однако если у пациента имеется почечная недостаточность с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин, то доза леналидомида должна быть снижена вдвое – до 10 мг/день. Для профилактики тромбозов всем пациентам показана терапия аспирином 75–100 мг/день, а при высоком риске венозных тромботических осложнений необходимо на весь период лечения леналидомидом назначать низкомолекулярный гепарин (эноксапарин или аналогичный) по 1 мг/кг массы в день ежедневно подкожно.

У пациентов с ФЛ, отягощенной двойной рефрак-терностью (к ритуксимабу и алкилирующим агентам), но без признаков трансформации в ДВККЛ, ранее получивших не менее двух линий терапии, может быть обсужден вопрос о назначении таргетного препарата – ингибитора PI3-киназы – дувелисиба, который применяется по 25 мг 2 раза в сутки внутрь [15].

Оценка эффективности противоопухолевой терапии у больных ЛПН

Целью лечения пациентов с ЛПН является продление общей, бессобытийной выживаемости и выживаемости без прогрессии, что в большинстве случаев достигается благодаря получению полной ремиссии, особенно при агрессивных лимфомах. Для оценки результатов терапии используются общепринятые критерии, предложенные еще в 2007 году [1]. Однако в последние годы большую роль в оценке результатов лечения играет ПЭТ-КТ, позволяющая регистрировать метаболические изменения опухоли на фоне терапии. Для оценки используется визуальный анализ по шкале Deauville в зависимости от интенсивности накопления 18-ФДГ в патологическом очаге [5, 11, 14].

ПЭТ-КТ оценивают после 2-го и последующих циклов противоопухолевой терапии, по времени максимально дальше от проведенного курса ХТ, т.е. за 1–2 дня перед началом последующего цикла терапии или через 1 месяц после последнего. 1–3 балла по Deauville свидетельствует о полном ответе на терапию, а 4 или 5 баллов со снижением интенсивности накопления в патологических очагах в процессе ХТ без появления новых очагов – о частичном метаболическом ответе, но все же о чувствительности опухоли к ХТ. Если

4 или 5 баллов визуализируется на исходной (прежней) силе интенсивности или более высокой, то это свидетельствует о низкой эффективности проводимой ХТ. Появление новых очагов свидетельствует о неэффективности лечения. В любом случае, при показателе 4 и 5 баллов требуется продолжение ХТ или смена ее на следующую линию терапии.

Существуют ложноположительные результаты ПЭТ-КТ, которые могут быть при воспалительных (асептических и микробных) процессах. Иногда выявляются одиночные ПЭТ-позитивные очаги после ИХТ, обусловленные асептическим воспалением в зоне некроза. После использования ингибиторов контрольных точек могут возникать реакции, связанные с активацией иммунной системы, что имитирует прогрессирование опухоли. Поэтому такой одиночный очаг необходимо подвергать биопсии или оценивать в динамике. В любом случае, при сомнении в интерпретации результатов ПЭТ-КТ необходимо провести биопсию подозрительного очага с гистологическим, а иногда и ИГХ исследованием.

Однако важно подчеркнуть, что при проведении противоопухолевой терапии, будь то ВДХТ, ИХТ или назначение таргетных препаратов, у пациентов существует риск цитопенического синдрома с развитием инфекционных осложнений, анемии, тромбоцитопении с геморрагическим синдромом, что требует адекватной коррекции, а нередко гемокомпонентной поддержки [22].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лимфопролиферативные новообразования – это большая группа заболеваний, характеризующихся пролиферацией лимфоидных элементов и имеющих определенную клиническую картину с частым поражением лимфатических узлов, селезенки, костного мозга, пищеварительной системы и других органов. ЛПН подразделяют на В- и Т/NK-клеточные, среди которых превалируют В-клеточные неходжкинские лимфомы. Из них чаще встречаются ДВККЛ, фолликулярная лимфома, лимфома клеток мантии, лимфома маргинальной зоны. НХЛ – это очень гетерогенная группа заболеваний, течение которых может быть, как агрессивное, требующие проведения противоопухолевой терапии, так и вялотекущее (индолентное), характеризующееся медленным ростом и прогрессированием заболевания с длительным периодом наблюдения без проведения химиотерапевтического лечения.

Обследование больного НХЛ на современном уровне должно проводиться комплексно, включая получение клинических, биохимических данных, результатов биопсии, ИГХ пораженного органа или ткани, цитогенетического, эндоскопического исследования, а также КТ, ПЭТ-КТ, что позволяет установить диагноз, стадию, определить прогноз заболевания и подобрать соответствующее лечение. Терапия ЛПН главным образом основывается на использовании химиопрепаратов и моноклональных антител, что в значитель- ной мере позволяет достичь ремиссии у большинства пациентов. Однако у части больных ЛПН отмечается рефрактерность к проводимой терапии и рецидивы заболевания, которые приводят не только к снижению безрецидивной, но и общей выживаемости. Для решения этой проблемы в настоящее время разрабатываются инновационные препараты таргетного воздействия на опухолевую клетку, CART-клеточная терапия и трансплантация костного мозга.

Таким образом, комплексная диагностика ЛПН, определение риска заболевания, выбор правильной тактики лечения у конкретного пациента, а также отбор пациентов на терапию с использованием инновационных таргетных препаратов, своевременное проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток позволят повысить эффективность лечения и увеличить продолжительность жизни больных.