Фокальная брахитерапия рака предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) занимает 2-ое место в структуре распространённости онкологических заболеваний у мужчин (14,2% от всех случаев), уступая только раку лёгких. Ежегодно в мире регистрируется почти 1,5 миллиона новых случаев РПЖ, и этот показатель неуклонно растет [1]. В Российской Федерации отмечается аналогичная тенденция: РПЖ составляет 17,5% от всех злокачественных новообразований у мужчин, являясь вторым наиболее распространённым раком у мужчин [1-3]. При этом следует отметить, что большая часть РПЖ выявляется на ранней стадии с локализацией процесса в пределах простаты. Важно отметить, что большинство случаев РПЖ выявляются на ранней стадии, когда опухоль ограничена пределами предстательной железы. Так, по данным Каприна и др. (2024), на 2023 год удельный вес РПЖ I-II стадии составил 65,2%, в то время как более распространённые формы встречались реже [3].

Согласно действующим клиническим рекомендациям, существует несколько методик как консервативного, так и оперативного ведения пациентов с локализованным РПЖ [4]. С улучшением методик визуализации отмечалось параллельное развитие риск-адаптивных стратегий, одной из которых является активное наблюдение. Однако, несмотря на отсутствие осложнений, связанных с операцией, оно сопряжено с рядом психосоциальных аспектов, влияющих на жизнь пациентов, которые часто предпочитают лечение активному наблюдению [5]. На сегодняшний день к радикальным методам лечения локализованного РПЖ относятся радикальная простатэктомия, лучевая терапия и брахитерапия [4].

Классическая брахитерапия предполагает равномерную имплантацию радиоактивных зерен во всех участках предстательной железы. С целью уменьшения возможных побочных эффектов данной терапии за счёт снижения лучевой нагрузки на соседние органы и здоровую ткань простаты при обеспечении эффективного онкологического контроля за состоянием пациентов предлагается использование более таргетного подхода с имплантацией радиоактивных зерен непосредственно в область пораженного участка простаты [6]. Данная модифицированная техника получила название фокальной брахитерапии, которая, согласно результатам работы Polders и др. (2015) позволила добиться уменьшения таргетного объёма простаты в среднем с 40,9 см3 до 5,8 см3 [7]. Согласно опубликованному в 2012 году консенсусу, фокальная брахитерапия для пациентов с поражением одной доли простаты может проводиться с использованием ультрафокального подхода или гемифокального подхода [8]. Помимо этого, авторы консенсуса описывают сфокусированную брахитерапию для пациентов с унилатеральным поражением простаты и наличием клинически незначимого РПЖ в контралатеральной доле. В таком случае выполняется низкодозная брахитерапия целой простаты и фокальное повышение дозы в области пораженного участка [8].

Фокальная брахитерапия может выполняться как с использованием низкодозного, так высокодозного подходов [6]. Низкодозная фокальная брахитерапия чаще всего проводится с использованием йода 125 (I-125) в качестве источника излучения, однако описаны случаи применения палладия 103  (Pd-103)  [11,12]. Высокодозная фокальная брахитерапия проводится с использованием зерен иридия 192 (Ir-192), обладающего высокой удельной радиоактивностью, что позволяет применять источники излучения небольших размеров [13,14]. Согласно данным систематического обзора и мета-анализа Gutiérrez-Valencia и др. (2024), большинство исследователей используют низкодозную фокальную брахитерапию, основными преимуществами которой является отсутствие необходимости повторных сеансов облучения с более короткой длительностью процедуры [15]. Также было отмечено, что одним из преимуществ высокодозной фокальной брахитерапии является снижение частоты осложнений со стороны мочеполовой системы. Это достигается благодаря более равномерному распределению дозы и возможности контролировать источник излучения и изменять его время воздействия на ткани [6,16]. Некоторым преимуществом высокодозной фокальной брахитерапии может быть уменьшение частоты осложнений со стороны мочеполовой системы за счёт улучшения распределения дозы на фоне возможности управления источником излучения и изменения его времени пребывания в тканях [6,16]. Однако исследователи также подчеркнули, что, согласно имеющимся литературным данным, оба подхода имеют сопоставимый уровень безопасности. Основным фактором, который следует учитывать при выборе метода лечения, является опыт специалистов [6].

Фокальная брахитерапия применяется у четко отобранной категории пациентов. Основными критериями для отбора пациентов для назначения фокальной брахитерапии, по данным консенсуса по фокальной брахитерапии 2012 года, являются следующие [9]:

• •    Ожидаемая продолжительность жизни более 10 лет

• •    Уровень общего простат-специфического антигена (ПСА) 15 и менее нг/мл

• •    Наличие мультипараметрической магнитно-резонансной томографии органов малого таза с внутривенным контрастированием

• •    Билатеральная шаблонная картированная биопсия простаты с расстоянием между биоптатами 5 мм

• •    Унилатеральное поражение с размером очага 0,5 см³ и менее (приблизительно соответствует максимальной длине опухоли 10 мм) с клинически незначимым РПЖ в контралатеральной доле или без него (размер очага 3 мм и менее)

• •    Градация целевого очага РПЖ 7 (3+4) и менее

• •    Стадия заболевания T2b и менее

• •    Объём простаты 60 см³ и менее

Несмотря на предложенные в консенсусе критерии отбора [8], фокальная брахитерапия рассматривается исследователями как новая концепция и экспериментальная методика [17], требующая дальнейшего изучения и разработки алгоритмов её использования, а показания в различных работах отличаются некоторой вариабельностью. Чаще всего указывается, что фокальная брахитерапия применяется для пациентов с унилатеральным РПЖ низкого и промежуточного онкологического риска.

На сегодняшний день одним из наиболее распространённых вариантов использования фокальной брахитерапии является сальважная терапия на фоне ранее неуспешно проведённого радикального лечения (простатэктомии, брахитерапии или лучевой терапии) [10]. Помимо этого, в последние годы фокальная брахитерапия изучается как вариант первичной монотерапии локализованного РПЖ [18,19]. Предполагается, что фокальная брахитерапия может также использоваться в комбинации со стереотаксической лучевой терапией, которая, по мнению исследователей поможет уменьшить выраженность нарушений мочеиспускания после вмешательства с одновременным увеличением дозы в таргетных участках предстательной железы [20]. Также описаны успешные случаи сальважной фокальной брахитерапии при кастрационно-резистентном РПЖ [21,22], в том числе с признаками нейроэндокринной дифференцировки [22], повторного использования фокальной брахитерапии после локального рецидива на фоне лучевой терапии и ранее проведенной фокальной брахитерапии [14,23].

Сальважная фокальная брахитерапия

Большое количество исследований посвящено эффективности сальважной брахитерапии на фоне рецидива РПЖ после лучевой терапии и/или ранее проведенной классической брахитерапии [24-33]. Многие исследователи, практикующие фокальную брахитерапию в качестве дополнительного лечения, отдают предпочтение высокодозному режиму [24,32-35]. По мнению Солодкого и соавт. (2019), сальважная высокодозная фокальная брахитерапия особенно актуальна у пациентов с локальным рецидивом РПЖ, ранее перенесшим низкодозную брахитерапию, так как данная категория пациентов имеет самые высокие риски развития тяжёлых генитоуринарных и гастроинтестинальных осложнений [35]. Например, было отмечено, что у двух пациентов с рецидивом рака предстательной железы (РПЖ) после низкодозной брахитерапии и последующей высокодозной брахитерапии возникли поздние генитоуринарные токсические реакции третьей степени [33]. При оценке эффективности сальважной высокодозной фокальной брахитерапии Солодкий и соавт. показали, что у 82,1% пациентов (23 из 28 человек) был достигнут биохимический контроль опухоли (период наблюдения от 9 до 36 месяцев). При этом наиболее часто прогрессирование возникало у пациентов с клинической стадией РПЖ Т3Ь [33].

По данным проспективного исследования Corkum и др. (2022), показатели 3-летней выживаемости без биохимического рецидива для пациентов после сальважной фокальной высокодозной брахитерапии составляли 61,8%. Добавление андрогенной депривационной терапии повышало 3-летнюю безрецидивную выживаемость до 86,0% [24]. По данным Willigenburg и др. (2021) для аналогичной категории пациентов сальважная фокальная высокодозная брахитерапия позволила добиться стабилизации процесса у 59% участников при медиане наблюдения 25 месяцев [25]. Slevin и др. (2020) указывали, что после одного сеанса сальважной фокальной высокодозной терапии 1 -, 2- и 3-летняя выживаемость пациентов без биохимического рецидива составляет 95,2%, 70,6% и 41,8% соответственно [26].

Отдельные исследования описывают применение сальважной фокальной низкодозной брахитерапии на фоне рецидива РПЖ после дистанционной лучевой терапии. Например, в исследовании, проведённом Yamada и другими в 2020 году, была использована сальважная фокальная низкодозная брахитерапия для 13 пациентов. 3 человека прошли ультра-фокальную терапию, 5 — геми-фокальную и 5 — сфокусированную. 4-летний показатель выживаемости без биохимического рецидива составил 74%, при этом не было зафиксировано осложнений 3-4 степени. В течение всего периода наблюдения (от 9 до 61 месяца, в среднем 48 месяцев) биохимический рецидив был обнаружен у 3 из 5 пациентов, которые прошли геми-фокальную брахитерапию, и у 3 из 5 пациентов, получивших сфокусированную терапию [27].

По данным различных исследований отмечается, что 3-летние показатели безрецидивной выживаемости пациентов после выполнения сальважной фокальной брахитерапии на фоне рецидива РПЖ варьируют от 41,8% до 69% в зависимости от исходных характеристик пациентов [11,24,26,36]. В качестве возможных факторов риска неэффективности сальважной фокальной терапии рассматриваются возраст, динамика ПСА, объём опухоли, вовлечение семенных пузырьков [25,26,28].

При оценке профиля безопасности сальважной фокальной брахитерапии большинство исследований отмечает отсутствие осложнений 3 степени и выше со стороны органов мочеполовой и пищеварительной системы, а также сохранение качества жизни пациентов на фоне фокальной имплантации радиоактивных зерен [24,27]. Тем не менее некоторые исследования отмечают, что в редких случаях (5,8%, один из 17 пациентов) в отдаленном периоде, спустя два года после высокодозной брахитерапии, наблюдалась стриктура уретры. Это осложнение было классифицировано как осложнение третьей степени. Однако неясно, связано ли оно с фокальным лечением или с ранее проведенной неудачной дистанционной лучевой терапией [37].

Считается, что сальважная фокальная брахитерапия имеет ряд преимуществ перед классической брахитерапией. Так, согласно систематическому обзору Andring и др. (2023), который включает 20 исследований по сальважной брахитерапии, частота генитоуринарной токсичности 3 степени и выше при фокальном введении радиоактивных зерен составляет всего 4%, в то время как при брахитерапии всего объема предстательной железы этот показатель достигает 12%. Для гастроинтестинальной токсичности аналогичные значения составляют 3% и 0% соответственно [38]. Как было показано в исследовании Peters и коллег (2016), фокальная сальважная брахитерапия с использованием I-125 представляет собой более экономичный метод с точки зрения затрат для системы здравоохранения. Это связано с тем, что данная процедура стоит дешевле и вызывает меньше осложнений, требующих дополнительного лечения [39].

Информация по сравнению онкологических результатов сальважной фокальной и классической брахитерапии на сегодняшний момент практически отсутствует, что отмечается в систематическом обзоре и мета-анализе Shen и др. (2024). Анализ имеющихся данных по каждому методу лечения показал, что при использовании сальважной высокодозной брахитерапии, охватывающей всю простату, с несколькими фракциями (2 и более), выживаемость пациентов без рецидивов выше, чем при фокальной брахитерапии с одной фракцией (отношение рисков [ОР]=0.60; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0.47-0.77; p<0,001). Тем не менее исследователи отметили различия в исходных характеристиках пациентов в обеих группах. Они подчеркнули, что для более точной оценки эффективности фокальной и классической брахитерапии необходимы рандомизированные клинические исследования, которые в настоящее время не проводились [40]. Однако есть отдельные обсервационные исследования, которые могут быть полезны в этом вопросе. Так, Menard и другие (2022) показали, что сальважная высокодозная фокальная брахитерапия обладает сопоставимыми показателями 3-х и 5-ти летней безрецидивной выживаемости с сальважной классической брахитерапией всей простаты даже при условии, что пациенты из группы фокальной терапии имели более высокую стадию заболевания и градацию опухоли по Глисону. При этом в группе фокальной брахитерапии значительно реже возникали генитоуринарные и гастроинтестинальные осложнений [36].

Как отмечают сразу несколько исследовательских групп, существует лишь небольшое количество работ, в которых сравниваются дозиметрические показатели фокальной брахитерапии и брахитерапии всей простаты [38,40]. В рамках систематического обзора Peach и др. (2016) продемонстрировали, что фокальное облучение пораженного участка или половины предстательной железы в ходе сальважной брахитерапии, независимо от высокодозного или низкодозного подхода, приводит к уменьшению суммарной лучевой нагрузки, а также нагрузки на органы, находящиеся в зоне риска [41]. Moman и др. (2010) на небольшой выборке пациентов показали, что в ходе сальважной низкодозной фокальной брахитерапии (I-125) 93-100% объёма опухоли получают предписанную дозу излучения, в то время как при классической брахитерапии данный показатель варьирует от 24% до 53%, причем более высокие дозы получают органы, находящиеся в зоне риска [42]. Guimas и др. (2016) установили, что эквивалентная доза при фокальной сальважной брахитерапии радиоактивными частицами йода (I-125) значительно ниже и составляет 18,4 Гр по сравнению с облучением целой простаты (158,8 Гр, р<0,01). Аналогичная закономерность отмечалась для кумулятивной дозы (суммарная доза для лучевой терапии и брахитерапии) (313,5 Гр и 174,4 Гр, соответственно, р=0,06), а также для дозы, полученной изолированно прямой кишкой (258,1 Гр и 172,6 Гр, соответственно, р<0,01) [43]. В исследовании Peters и коллег (2015) было дополнительно установлено, что для снижения риска генитоуринарной токсичности третьей степени при использовании сальважной фокальной брахитерапии с I-125, необходимо соблюдать следующие критерии: доза D 2cc (доза, подводимая к 2 см³ прямой кишки) для мочевого пузыря должна быть ниже 70 Гр; объём уретры, покрытый 100% предписанной дозы (V100), должен быть менее 0,4 см³ [44].

Позднее King и др. (2022) на основании анализа имеющихся литературных данных предложили риск-адаптивную модель, которая может быть использована для рекомендации сальважной фокальной или классической брахитерапии. Так, идеальным кандидатом для фокальной брахитерапии считался пациент с унифокальным поражением простаты, подтвержденным согласованными результатами морфологического и радиологического исследования при наличии факторов риска урогенитальной токсичности. К последним относились пациенты с токсичностью 3-й степени и выше в анамнезе, прошедшие брахитерапию, а также те, у кого был неблагоприятный уродинамический профиль: инфравезикальная обструкция с максимальной скоростью мочеиспускания менее 10 мм/сек, объём остаточной мочи более 100 мм и объём простаты более 40 см³. По мнению исследователей такой подход может позволить пациентам с высоким риском урогенитальной токсичности максимально сохранить качество жизни за счёт фокальной брахитерапии, однако указывалось на необходимость проведения дальнейших исследований в данном направлении [45].

Фокальная брахитерапия как метод лечения первичного рака простаты

Фокальная брахитерапия может применяться в режиме монотерапии как первичный вариант лечения локализованного РПЖ [16,46-49]. В работе Anderson и др. (2021) отмечалось, что у пациентов низкого и промежуточного риска с единственным очагом в простате, подтвержденным как по результатам МРТ, так и по результатам биопсии, фокальная низкодозная брахитерапия с применением I-125 сопряжена с высоким профилем эффективности и безопасности. Уровень биохимического контроля в течение 2-х лет наблюдения составил 96,2% при отсутствии токсичности 3 степени и выше со стороны мочеполовой системы и 2 степени и выше со стороны прямой кишки [46]. Похожие результаты были получены Kunogi и др. (2020), где 2-х летний биохимический контроль над опухолью у пациентов низкого и промежуточного риска на фоне фокальной низкодозной брахитерапии (I-125) составил 92,9% при отсутствии гастроинтестинальной токсичности и наличии 2-х эпизодов учащённого мочеиспускания (генитоуринарная токсичность 2 степени) [47]. Ta с соавт. (2021) установили, что 5-ти летняя выживаемость пациентов без биохимического рецидива на фоне фокальной низкодозной брахитерапии (I-125) составила 96,8%, в то время как побочных эффектов со стороны мочеполовой системы и прямой кишки не отмечалось [48]. В работе Brun и др. (2018) была описана методика низкодозной ультра-фокальной брахитерапии с использованием I-125 как первичного метода лечения пациентов с РПЖ, где отмечалось значительное снижение пороговых значений предписанных доз излучения для здоровой ткани простаты и соседних органов, находящихся в зоне риска [50].

В работе Prada и др. (2020) описана возможность применения фокальной высокодозной брахитерапии в качестве монотерапии у пациентов с локализованным РПЖ. Исследователи отмечали, что таргетный объём простаты составлял 32% от объема всей предстательной железы. За время наблюдения у 7 из 50 пациентов отмечался биохимический рецидив с медианой времени до рецидива 18 месяцев (15-41 месяц). Результаты биохимического контроля над опухолью в течение трех и пяти лет составили 77% и 62% соответственно. При изучении безопасности фокальной высокодозной брахитерапии было выявлено, что она не вызывает никаких ранних или поздних осложнений ни со стороны мочеполовой системы, ни со стороны желудочно-кишечного тракта. Кроме того, исследователи подчеркнули, что данная терапия не влияет на качество жизни пациентов [16].

В рамках систематического обзора и мета-анализа, включающего 315 пациентов после первичной низко- или высокодозной брахитерапии (75% и 25% соответственно) было показано, что биохимическая безрецидивная выживаемость при медиане наблюдения 4 года составила 91% (95% ДИ: 82-95%). Ранняя генитоуринарная и гастроинтестинальная токсичности 2 степени и ниже отмечалась у 7% и 3,5% соответственно, в то время как в отдалённом периоде данные показатели составили 2% и 4,4% соответственно. Осложнения 3 степени и выше отсутствовали, что ещё раз подтверждало благоприятный профиль безопасности фокальной брахитерапии [51]. Таким образом, показано, что фокальная брахитерапия, как с использованием высокодозного, так и с использованием низкодозного режимов является оптимальной первичной методикой лечения для пациентов с локализованный РПЖ низкого и промежуточного онкологического риска [16,47,52].

Некоторые исследователи предполагают, что у строго отобранной категории пациентов низкого и промежуточного онкологического риска с Т1-Т2 стадиями, фокальная брахитерапия может быть альтернативой радикальной простатэктомии [53]. Исследование, посвящённое этому вопросу, было опубликовано Matsuoka и др. в 2022 году. В нём приняли участие 51 пациент из каждой исследуемой группы, и все они имели схожие исходные показатели. Отмечалось, что через 2 года удержание мочи сохранялось у 100% пациентов из группы фокальной низкодозной брахитерапии с использованием I-125 и только у 81% пациентов из группы радикальной простатэктомии (р=0,001). Аналогичная закономерность отмечалась для сексуальной функции пациентов, ухудшение которой после фокальной брахитерапии не происходило. Общая и опухоль-специфическая выживаемость, а также необходимость выполнения сальважной терапии в течение 5 лет наблюдения оказались сопоставимы [53].

Большое количество исследований посвящено сравнению фокальной брахитерапии в режиме монотерапии и классической брахитерапии. Так, Langley и др. (2022) представили данные, где фокальная низкодозная брахитерапия выполнялась пациентам низкого и промежуточного онкологического риска с поражением одной доли предстательной железы ( n =31), в то время как группу сравнения составляли 362 пациента после брахитерапии целой простаты. 5-летняя безрецидивная выживаемость в каждой группе составила 97% (р=0,7), показывая тем самым эффективность фокальной брахитерапии, сопоставимую с классическим вмешательством [54]. Аналогичные результаты были получены Kim и др. (2020). Было показано, что несмотря на более высокий уровень ПСА до вмешательства 3-х летняя выживаемость без биохимического рецидива у пациентов после фокальной низкодозной брахитерапии и низкодозной брахитерапии целой железы (I-125) является сопоставимой (91,8% и 89,6% соответственно, р=0,554). При этом, выраженность генитоуринарных симптомов после классической брахитерапии была значительно хуже, что проявлялось в более значительном повышении баллов по шкале IPSS в течение шести месяцев после имплантации, по сравнению с пациентами из группы фокального лечения [5].

Проведённые дозиметрические исследования также подтверждают преимущества первичной фокальной брахитерапии перед классической брахитерапией. Так, в работе Banerjee и др. (2015) отмечалось, что лучевая нагрузка при первичной высокодозной брахитерапии с применением Ir-192 в ряду от целой простаты до половины простаты и отдельного пораженного очага постепенно снижается, что способствует снижению риска осложнений [55]. Например, D2cc для мочевого пузыря при классической брахитерапии составила 64,8% от предписанной дозы. При гемифокальной брахитерапии этот показатель достиг 56,2%, а при фокальной брахитерапии, направленной на 1/3 и 1/6 железы, — 36,9% и 24,7% соответственно. Аналогичные результаты были получены и для прямой кишки и уретры [55]. Аналогичные дозиметрические результаты были получены в работе Kamrava и др. (2013) при сравнении первичной высокодозной брахитерапии половины предстательной железы и целой простаты. Исследования показали, что при проведении гемибрахитерапии доза, полученная органами в зоне риска (D2cc), такими как прямая кишка, мочевой пузырь и уретра, значительно ниже, чем при брахитерапии всей простаты [56].

Похожие результаты были получены и для низкодозной брахитерапии с применением I-125. В 2015 году Mason и соавт. (2015) установили, что после классической низкодозной брахитерапии, геми-брахитерапии и ультра-фокальной брахитерапии доза D2cc для прямой кишки составляет 12,5 Гр, 9,8 Гр и 4,6 Гр соответственно. При этом параллельно возрастает доза, которая покрывает 90% простаты или целевой области [57]. В исследовании Laing и др. (2016) было показано, что D2cc для прямой кишки после геми-брахитерапии составила 75,5 Гр, в то время как после классической брахитерапии – 94,9 Гр (р<0,001). Снижение лучевой нагрузки отмечалось также для уретры и сосудисто-нервных пучков. Дополнительно отмечалось, что D90 для таргетной половины простаты составила 153,8 Гр, в то время как для контралатеральной половины – только 47,5 Гр (р<0,001). Такая закономерность сохранялась и для параметра V100, описывающего процент объёма простаты, получающей 100% от предписанной дозы (93,1% и 24,6% соответственно, р<0,001). В результате было доказано, что этот метод фокальной брахитерапии позволяет снизить риск повреждения окружающих органов, которые находятся в зоне риска, а также здоровых участков ткани простаты [17].

Последней крупной работой, посвящённой эффективности и безопасности фокальной брахитерапии стал систематический обзор и мета-анализ Gutiérrez-Valencia и др., опубликованный в декабре 2024 года и включающий 26 исследований и почти 1,5 тысячи пациентов [15]. Было показано, что через 12 месяцев брахитерапии в режиме монотерапии и в качестве сальважной терапии биохимический контроль над опухолью составил 100% и 88% соответственно. Через 24 месяца данные показатели составляли 97% и 67%, через 36 месяцев – 88% и 56%, через 60 месяцев – 82% и 35% соответственно. Генитоуринарная и гастроинтестинальная токсичность 2 степени и выше при монотерапии варьировала от 0 до 37% и от 0 до 25% соответственно. При сальважной фокальной брахитерапии данные показатели составили 0-65% и 0-14% соответственно. Отдельно отмечалось, что токсичность 3 степени и выше была описана только в одном исследовании, где не превышала 3,3%. Дополнительно исследователи показали, что фокальная брахитерапия не влияла на качество жизни пациентов, обладая при этом высокими перспективами в отношении эффективности и безопасности [15].

Таким образом, на сегодняшний день интерес к применению фокальной брахитерапии неуклонно растет, о чем свидетельствует регулярный рост количества публикаций, посвящённых данному вопросу. Неоспоримыми преимуществами данной методики являются минимальная инвазивность, таргетный подход и низкая лучевая нагрузка на окружающие органы, что, тем самым позволяет максимально сохранить здоровые ткани. В аспекте улучшения функциональных и онкологических результатов лечения РПЖ, фокальная брахитерапия представляется перспективным методом с высоким профилем безопасности и может стать достойной альтернативой для хорошо отобранной категории пациентов с локализованным РПЖ.

Вклад авторов. А.Ю. Павлов: анализ базы литературных источников, корректировка текста рукописи; А.Г.Дзидзария: обзор публикаций по теме статьи; А.Д. Цыбульский: анализ полученных данных; И.В.Володина: получение данных для анализа, написание текста рукописи; А.Д. Федотова: анализ базы литературных источников; М.С.Володин: написание текста рукописи.

Финансирование. Это исследование не получило внешнего финансирования.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Данное обзорное исследование было основано на опубликованных работах и поэтому не требовало одобрения этического комитета.