Иммунологические нарушения у пациентов с хронической болезнью почек. Перспективы иммунозаместительной терапии

В последние десятилетия получены новые клинические и экспериментальные данные, углубляющие представления о состоянии иммунной системы при ХПН и возможных путях иммунопатогенеза заболевания.

Известно, что характерное и наиболее постоянное для активной стадии заболевания изменение иммунограммы – значительное снижение уровня иммуноглобулинов крови, особенно IgG,

– обусловлено нарушением их синтеза и, в меньшей степени, – потерей белка с мочой. Уменьшение концентрации IgA менее выражено, а уровни IgM и IgE часто повышены. Установлено, что уменьшение продукции IgG и увеличение синтеза IgM и IgE В-клетками вызвано нарушением Т-клеточной регуляции, в частности – дефектом переключения активности IgM-B-клеток на IgGB-клетки [8, 23].

Главенствующая роль в патогенезе ХБП отводится нарушениям регуляции Т-клеточного иммунитета, но участие определенной иммунорегулирующей системы в этом процессе окончательно не установлено [7, 14].

Количественные изменения субпопуляций Т-лимфоцитов выявляются у больных с ХПН часто, однако данные этих исследований неоднозначны. В ряде работ показано, что в активной стадии заболевания число Т-хелперов/ин-дукторов (CD4+) снижено, а Т-супрессоров/ цитотоксических клеток (CD8+) – повышено. В то же время сообщалось и о повышении числа CD4+ клеток. Высказывается также мнение о неспецифичности изменений Т-клеточных популяций при ХПН. Наиболее важные данные получены при функциональных исследованиях Т-лимфоцитов. В активной стадии заболевания наблюдается активация Т-хелперов, о чем свидетельствуют увеличение числа CD25+ клеток с рецепторами к интерлейкину-2 (IL-2), а также повышенный уровень растворимого рецептора к IL-2 (sIL-2R), являющегося маркером активации Т-клеточного комплекса. Согласно одной из гипотез, ведущая роль в патогенезе ХПН принадлежит CD8+ лимфоцитам, однако не исключено, что изменения функции и числа Т-супрессоров вторичны и вызваны изменениями Т-хелперов [2, 18, 20, 27].

Ответ лимфоцитов больных с ХПН на поликлональные активаторы снижен. Этот ответ частично восстанавливается при инкубации клеток больного с нормальной человеческой сывороткой вместо аутологичной, что может свидетельствовать как о дефекте лимфоцитов, так и о присутствии в сыворотке ингибиторов, вызывающих «иммунологическую аутосупрессию». Обнаружен феномен ингибиции бластогенеза лимфоцитов здоровых лиц in vitro при добавлении плазмы больных с заболеваниями почек, проявляющихся нефортическим синдромом, что также свидетельствует о присутствии у больных активного циркулирующего иммуносупрессорного фактора [16, 23].

В 1974 г. R. Shalhoub выдвинул гипотезу, согласно которой НС развивается вследствие нарушения функции Т-лимфоцитов, и лимфо-кины могут быть ответственны за повышение проницаемости гломерулярной базальной мембраны [29].

Исследования, направленные на идентификацию природы патогенетически-значимых для ХПН лимфокинов, продолжаются. Полу- чены данные, согласно которым фактор, повышающий проницаемость сосудов у больных с НС, по своим характеристикам отличается от интерлейкина-1 (IL-1) и от IL-2 . Однако в других экспериментальных работах отмечается способность IL-2 вызывать протеинурию и сокращение анионных участков гломерулярной базальной мембраны [19].

Работы Е. Garin с соавт. [5] показали, что одним из претендентов на важную роль в патогенезе НС и ХПН может быть IL-8, который в эксперименте индуцировал альбуминурию посредством нарушения метаболизма сульфатных компонентов гломерулярной базальной мембраны со снижением анионного заряда, а антитела к IL-8 нейтрализовали этот эффект. Авторами выявлено повышение концентрации IL-8 в сыворотке крови и в супернатанте мо-нонуклеарных клеток периферической крови больных с ХПН в стадии обострения, в отличие от ремиссии, что, однако, не подтверждается другими исследователями [13, 33].

Результаты ряда исследований указывают на возможную патогенетическую роль IL-4 при НС [11, 31, 35]. Продукция IL-4 стимулированными мононуклеарными клетками периферической крови в активной стадии НС выше, чем во время ремиссии, а также в группе контроля, причем выявлена корреляция этого показателя с протеинурией [11]. Концентрация растворимого рецептора к IL-4 в сыворотке при гормончувствительном нефротическом синдроме (ГЧНС) в активной стадии заболевания также увеличена [35]. В отношении сывороточного уровня IL-4 получены разноречивые данные [13, 31, 35].

На основании данных экспериментов была высказана мысль, что IL-12 может быть потенциальным адьювантом секреции фактора, повышающего проницаемость сосудов при ХПН и НС. В тоже время, в сыворотке и в моче больных с НС IL-12 не выявляется, а его продукция у них не увеличена [32, 33].

Другие регуляторные цитокины IL-10 и IL-13 рассматриваются как потенциальные ингибиторы активности фактора, повышающего проницаемость сосудов и секретируемого стимулированными мононуклеарными клетками больных с НС [22, 33]. Т-клетки больных с НС способны спонтанно продуцировать IL-13, а В-клетки экспрессируют рецепторы к этому интерлейкину.

В литературе имеются сообщения о том, что в активной стадии НС в крови и в моче повы- шен уровнь IL-6 и поверхностных рецепторов к нему [13, 31]. Выявлена положительная корреляция его показателей с суточной потерей белка с мочой, однако экспериментального подтверждения потенциальной роли IL-6 в генезе протеинурии не получено. Интерлейкин-6 является активатором мезангиальных клеток. Показано, что его активность и уровень в моче коррелируют со степенью мезангиальной пролиферации, интерстициальной инфильтрации и сегментарного гломерулосклероза. Эти данные подчеркивают прогностическое значение показателей активности и уровня IL-6, а также их взаимосвязь с гормонорезистентностью [10].

Результаты исследований продукции гам-ма-интерферона в активной стадии НС противоречивы и выявляют как ее снижение [1, 4, 5, 32], так и повышение [25].

Важным достижением современной иммунологии явилась концепция «полярности» иммунного ответа, пути и исходы которого различаются в зависимости от преобладания Т-хелпер-1- или Т-хелпер-2-субпопуляций. Как предполагается, для реализации этого процесса имеет значение генетическая предрасположенность, хотя возможны переходы одного типа в другой под воздействием различных факторов [17]. Для каждого из этих типов иммунного ответа характерны особенности профилей секретируемых Т-хелперами лимфокинов, индуцированных ими реакций и морфологических изменений тканей. Например, при преобладании Т-хелперов-1-субпопуляции повышена продукция интерферона-гамма, IL-2 и фактора некроза опухолей-бета (TNF- β ), выявляются реакции гиперчувствительности замедленного типа, отложение фибрина и признаки склероза, что встречается при многих аутоиммунных заболеваниях, отторжении почечного трансплантата, быстропрогрессирующем гломерулонефрите с полулуниями. Т-хелперы-2 определяются по их способности секретировать IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, индуцировать синтез IgG4 и IgE. Эта субпопуляция клеток участвует в реакциях гиперчувствительности немедленного типа при аллергических заболеваниях [6, 17].

На основании результатов исследований профиля секретируемых лимфокинов при ХПН и делались предположения о преобладающем типе иммунного ответа: Т-хелпер-2 [31, 32] или Т-хелпер-1 [13]. Противоречивость этих результатов, возможно, отчасти связана с использованием in vitro неспецифической стимуляции мо- нонуклеарных клеток, ибо специфический для данного заболевания антиген неизвестен [17].

Вопрос о возможных механизмах участия гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) в патогенезе ХПН не совсем ясен. Отсутствие прямого контакта почек с аллергенами, редкое обнаружение в гломерулах IgE и отсутствие тучных клеток, которые имеются только в интерстиции, являются аргументами против значимости IgE-зависимых реакций in situ . Выдвинута гипотеза, согласно которой реакции IgE-аллерген происходят не в гломеру-лах, а на базофилах в русле крови или в тучных клетках, а проникающие в почку медиаторы вызывают повышение проницаемости гломерулярной базальной мембраны [28]. Вместе с тем лейкотриены, фактор активации тромбоцитов и другие медиаторы ГНТ продуцируются гломерулярными и интерстициальными клетками почек. В экспериментах показана способность медиаторов ГНТ изменять отрицательный заряд гломерулярной базальной мембраны, увеличивать ее проницаемость с появлением протеинурии. Кроме того, продемонстрирована возможность возникновения протеинурии посредством IgE-зависимого механизма, связанного непосредственно с почечными клетками. Не исключено, что этот механизм дополняет медиаторный [26].

Таким образом, у больных с ХПН выявляются множественные нарушения гуморального и клеточного звеньев иммунитета, в основе которых могут лежать нарушения функции Т-клеток.

Теория ведущей роли нарушений регуляции и активации клеточного звена иммунитета в патогенезе ХПН объясняет положительный эффект иммуносупрессивной терапии, использование которой вначале было эмпирическим. Глюкокортикоиды, алкилирующие агенты и циклоспорин А подавляют Т-клеточную активацию и оказывают антилимфокинный эффект, хотя точки приложения их действия и различаются. Вместе с тем эффективность иммуносупрессивной терапии при ХПН недостаточно высока, и наибольшую проблему представляют больные с гормонозависимыми формами заболевания. Достижения в изучении механизмов иммунопатогенеза ХПН пока еще не привели к изменению терапевтической тактики, хотя поиск новых средств на этой основе ведется.

Параллельно с введением в практику новых эффективных методик иммуносупрессивной терапии, как правило, сочетанной, все большее значение приобретает проблема развития у больных с ХПН иммунодефицитных состояний. Все используемые средства иммуносупрессивной терапии в той или иной степени оказывают подавляющий эффект на факторы естественной иммунной защиты против инфекционных возбудителей. Острые и персистирующие вирусные инфекции оказывают дополнительное супрессивное влияние на состояние иммунной системы, особенно на клеточный иммунитет. Это имеет особенное значение в условиях его первичной недостаточности, возможность которой не исключена при ХПН [9, 18, 24], когда потеря значительного количества белка способствует снижению антительной иммунной защиты. Свойственные больным с ХПН иммунные нарушения – нарушения регуляции Т-кле-точного иммунитета, снижение синтеза IgG и IgA, снижение продукции интерферонов – свидетельствуют о гипоиммунном состоянии, которое может усугубляться при длительном заболевании и применении иммуносупрессивной терапии.

У отдельных больных иммунодефицитное состояние оказывается столь выраженным, что использование иммуносупрессивной терапии становится проблематичным, и закономерен вопрос о возможности проведения иммуномодулирующей терапии.

Целесообразность применения иммуностимулирующей и иммуномодулирующей терапии при ХПН является предметом дискуссий. Ее использование ограничено в связи с отсутствием надежных знаний о первопричине и механизмах иммунных нарушений при этом заболевании, наличием признаков активации иммунной системы, теоретической возможностью активизации почечного процесса. Не всеми признается правомочность параллельного использования иммунотропных средств с противоположным действием – иммуносупрессивной терапии и иммуномодуляторов.

Тем не менее, возможность положительного эффекта сочетанной терапии была продемонстрирована на практике [4].

Препараты человеческих иммуноглобулинов для внутривенных введений, обладающие не только иммуномодулирующими, но и заместительными свойствами, успешно применяются при ХПН, связанной с системной патологией.

Одной из проблем является правильная ин- терпретация индивидуальных данных иммунологических исследований у больных с ХПН, возможность на их основе оценить стадию процесса, соотношение патогенных и компенсаторных реакций, выраженность активации иммунного ответа и иммунодефицитного состояния. Отсутствие четких критериев такой оценки при ХПН, а также неоднородность изменений иммунных показателей у больных, затрудняют их использование при выборе тактики лечения, контроля за его эффективностью, а также для прогнозирования исхода заболевания.

Возможности целенаправленной иммунокоррекции, несомненно, будут расширяться по мере дальнейшего раскрытия механизмов иммунных и неиммунных звеньев патогенеза заболевания и выявления специфических маркеров состояния иммунной системы при ХПН и НС. Вместе с тем, уже сейчас подход к лечению, особенно больных с ГРНС, нуждается в большей индивидуализации, с учетом основных особенностей состояния иммунной системы при НС – сочетания активации с недостаточностью.

Пневмония у пациентов, страдающих хронической почечной недостаточностью и получающих гемодиализ, является довольно частым и, зачастую, фатальным осложнением вследствие иммуносупрессивной терапии. На фоне сниженного иммунитета патология легких имеет скудные клинико-лабораторные проявления, развивается молниеносно и резистентна к проводимой терапии.

Необходимо отметить, что инфекция бронхолегочной системы у пациентов на программном гемодиализе имеет некоторые особенности:

• 1.    В структуре этиологии у таких пациентов на первом месте находятся бактерии (около 25%), на втором – микобактерии туберкулеза (приблизительно 20%), на третьем – грибы (9%), пневмоцисты – 9% и около 2% занимают вирусы [9].

• 2.    Высокая доля микст-инфекций в структуре бронхо-легочной инфекции. У таких больных смертность достигает 81% [12].

• 3.    Выявление возбудителей пневмонии у иммунокомпроментированных больных представляет большую сложность, что связано как с техническими, так и с экономическими трудностями.

• 4.    Клинические трудности заключаются в скудной и неспецифической клинической картине, выраженных явлениях дыхательной недостаточности и вариабельности клинической

• 5.    Тяжелое течение и высокая смертность в этой группе пациентов – от 40-50% при бактериальных пневмониях [27] до 78% – при микозах и 81% – при микст-инфекциях.

картины – от полного отсутствия каких-либо изменений до субтотальных и тотальных изменений.

Таким образом, анализируя результаты опубликованных исследований, следует отметить, что авторы уделяют особое внимание своевременности выявления иммунологических нарушений, делая акцент на усиление тяжести инфекционных осложнений, в частности, пневмонии, у больных с хронической болезнью почек 5 стадии. Неоднозначно трактуется возможность применения иммунологических препаратов, особенно в группе пациентов, получающих иммуносупресивную терапию. Лечение пневмоний, возникающих в этой группе больных, до настоящего времени представляет нерешенную проблему. Дальнейшие исследования иммунологических особенностей инфекционных осложнений при ХПН с попыткой проведения селективной иммунокоррекции позволят, по-видимому, улучшить прогноз заболевания и эффективность лечебной помощи.