Эндогенная интоксикация и среднемолекулярные пептиды при преэклампсии

Эндотоксикоз при ПЭ представляет собой типовой патологический процесс, являющийся структурно-функциональным ответом организма на продукцию аутоантител. С практической точки зрения ПЭ можно охарактеризовать как клиническое проявление эндогенной интоксикации (ЭИ), которая не сдерживается механизмами адаптации и компенсации токсической информации [2,10].

Развитие и прогрессирование эндотоксикоза связано с несоответствием между образованием токсических субстанций и способностью органов, входящих в функциональную систему детоксикации( легкие, печень, почки, желудочно-кишечный тракт, кожа, иммунная система), трансформировать и элиминировать их [4,6].

Развивающаяся при преэклмапсии ЭИ приводит к возрастанию детоксикационной нагрузки на органы системы детоксикации, приводя к уменьшению элиминации продуктов метаболизма, накоплению их в крови, нарушению микроциркуляции, развитию гипоксемии и, в итоге - поддержанию ЭИ [5,8]. Накапливающиеся молекулы низкой и средней молекулярной массы (МНМ и СММ) обладая значительной трансплацентарной проницаемостью способны оказывать выраженное токсическое воздействие на плод, способствуя задержке его внутриутробного развития.

Самые различные, этиологически и патогенетически нетождественные, состояния сопровождаются метаболическими нарушениями той или иной степени выраженности. При этом в жидкостях и тканях организма в нефизиологических концентрациях накапливаются промежуточные и конечные продукты нормального и нарушенного обмена веществ, которые оказывают токсическое влияние и вызывают дисфункцию различных органов и систем [8,9].

Среди широкого круга метаболитов, обладающих способностью оказывать токсическое действие, заслуживает внимания класс среднемолекулярных продуктов протеолиза или, как их именуют в современной литературе, молекул средней массы (МСМ).

К этим веществам применимы основные критерии токсичности: многобразие вызываемых патофизиологических изменений на молекулярном, клеточном и системном уровнях. Дисбаланс между активностью протеазной и антипротеазной систем характерен для многих видов патологии. При этом для полной нейтрализации избытка протеаз эндогенных ингибиторов оказывается недостаточно. В результате активации протеолиза происходит образование большого количества продуктов деградации белков - среднемолекулярных пептидов с молекулярной массой 300-5000 Д [6]. Они оказывают влияние на жизнедеятельность всех органов и систем, так как по своему строению близки к регуляторным пептидам. МСМ способны соединяться и блокировать рецепторы любой клетки, неадекватно влияя на ее метаболизм и функции.

Многие авторы считают именно МСМ универсальным биохимическим маркером, отражающим уровень патологического белкового метаболизма, коррелирующим с основными клиническими и лабораторными прогностическими критериями метаболических нарушений [7].

Изучению химической природы МСМ посвящено большое количество публикаций. Понятие МСМ объединяет гетерогенную группу веществ, структура которых разнообразна. В начале к МСМ относили лишь субстанции с молекулярной массой 5002000 Д, включающие простые и сложные пептиды, гликопептиды, нуклеопетиды 4,10[]. Затем к МСМ стали относить пептиды с молекулярной массой до 5000Д, а также некоторые гуморальные регуляторы (инсулин, глюкагон, некотррые витамины, нуклеотиды и др) [3]. В последние годы ответственными за токсический эффект считают также вещества углеводной природы - олигосахариды, производные глюкуроновых кислот, некоторых спиртов [8,9].

В работах последних лет было определено, что среднемолекулярные петиды характеризуются высоким содержанием дикарбоновых аминокислот, лизина, глицина, но сравнительно низким содержанием ароматических аминокислот. Они обладают сильными основными свойствами, способностью агрегации и образованию прочных комплексов с альбумином.

К настоящему времени уствновлено, что в состав МСМ входит также гуанидин , 3-карбокси-4-метил-5-пропил-2-фуропропаноловая кислота [6,7], в ² - микроглобулин , причем последний является маркером смертности и имеет прогностическое значение у больных уремией.

Биологическое действие МСМ изучено достаточно подробно. В зависимости от своего состава и условий МСМ способны воздействовать на различные уровни регуляции. Известна их возможность влиять на тонус гладкомышечных кдеток, увеличивать трансваскулярный транспорт, взаимодействовать с компонентами системы гемостаза.

Вместе с тем механизмы этих взаимодействий не ясны в полной мере. По отношению к сосудистой стенке можно предполагать либо прямое действие на клеточные мембраны по принципу рецепторных взаимодействий или токсических ядов, либо опосредованное действие на сосудистое русло через активацию тромбоцитов и лейкоцитов [3].

Обнаружен повышенный уровень МСМ в крови при нарушении процессов свертываемости крови, что было связано с выраженностью анемии у больных. В данном случае источником МСМ были продукты деградации фибрина.

Отмечается угнетающее действие МСМ на форменные элементы крови, повреждение клеточных мембран. Снижение бласттрансформации лимфоцитов и торможение розеткообразования по действием МСМ приводит к иммунодепрессии. МСМ играют роль в снижении пролиферации фибробластов, фагоцитарной активности лейкоцитов и скорости их миграции, а также в нарушении функции тромбоцитов.

Избыточное накопление МСМ в организме оказывает токсическое действие на ткань плаценты, нарушая ее гемодинамику и, следовательно, барьерные функции. Считается, что МСМ могут проникать через плацентарный барьер, оказывая опосредованное токсическое действие на плод и вызывая полиорганные нарушения разного характера. Это объясняет важность определения уровня МСМ в акушерско-гинекологической практике.

Исследования концентрации МСМ в плазме и эритроцитах у беременных с преэклампсией, показали, что содержание МСМ и их перераспределение между плазмой, эритроцитами и мочой отражает тяжесть течения ПЭ и отражает при тяжелой ПЭ V стадию ЭИ. Оперативное вмешательство в условиях общего обезболивания усугубляет ЭИ у беременных с ПЭ и приводит к угрозе декомпенсации органов ФСД. Было выявлено повышение концентрации МСМ в плазме и эритроцитах в среднем на 63 и 59% соответственно, что позволило констатировать развитие синдрома эндогенной интоксикации.

Определение концентрации МСМ как показателей эндогенной интоксикации при ПЭ считают эффективным и другие исследователи. Так, анализ результатов исследования содержания МСМ у беременных с ПЭ различной степени выраженности показал, что в зависимости от тяжести гестоза наблюдается достоверное увеличение концентрации МCМ в плазме и эритроцитах [5]. Наибольшим изменениям среди показателей эндогенной интоксикации при прогрессировании ПЭ, по данным авторов, подвержены концентрация МСМ в плазме и эритроцитах. Параллельно нарастанию концентрации МСМ происходит снижение их содержания в моче (31,5 усл. ед. против 33,5 усл. ед в контроле). Этот показатель прогрессивно снижался в зависимости от тяжести ПЭ и достигал 27,7 усл. ед. при тяжелой его степени. Авторы считают, что это позволяет использовать показатели ЭИ в качестве диагностических критериев степени тяжести преэклампсии. Изменения показателей ЭИ аналогичной направленности получены также Н. В. Кабановой и соавт. (2011), которые выявили нарастание уровня МСМ при преэклампсии, составивший 0,276 ед. отн. пл. против 0,240 ед.отн. пл. в контроле.

Выделение пептидов СМП и изучение их биологических свойств позволило бы частично решить проблемы коагулопатических кровотечений при некоторых патологических состояниях.