Классификация анемии. Микроангиопатические и комплемент-ассоциированные гемолитические анемии (Лекция)

Среди заболеваний системы крови анемии занимают одно из лидирующих мест в связи с высокой частотой встречаемости, а также разнообразием их вариантов. Есть анемии, которые очень часто встречаются, например, железодефицитные анемии (порядка 15–20 млн человек в РФ по данным Росстата) и анемия хронических заболеваний (до 10 млн в России), однако есть и редкие формы анемии, такие как апластическая анемия (АА) (до 4 случаев на 1 млн населения в год) или пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) (до 1,3 случая на 1 млн населения). В настоящее время описано в медицинской литературе огромное множество различных видов анемий и их

Schönlein-Henoch syndrome (hemorrhagic vasculitis), as well as typical and atypical hemolytic-uremic syndrome. The lecture will be of interest to an audience of hematologists, anesthesiologists, therapists, pediatricians, transfusion specialists who are enhancing their qualifications, as well as clinical residents and medical students.

необходимо классифицировать для лучшего понимания генеза развития, эффективной терапии, а также для удобства использования в клинической практике различными специалистами, а не только гематологами. Анемии можно группировать: 1) по размеру эритроцитов (микроцитарные – до 7 нм в диаметре, нормоцитарные – 7-8 нм, макроцитарные 8-12 нм и мегалоцитарные (мегалобластные) – более 12 нм); 2) по состоянию костномозгового кроветворения (а-или гипорегенераторные – снижение ретикулоцитов менее 0,2 % или менее 20× 10⁹ /л, норморегенераторные – 0,2–2 % или 20–110× 10⁹ /л, гиперрегенераторные – более 2 % или 110× 10⁹ /л); 3) по происхождению (наследственные и приобретенные); 4) по патогенезу

(снижение выработки эритроцитов, увеличение разрушения эритроидных клеток, кровопотеря и др.) и т.д. Разнообразие классификаций большое, они основаны на разных принципах и далеко не всегда преследуют одинаковые научно-практические цели.

Наиболее полной системной классификацией анемий следует считать классификацию, одобренную Ассоциацией американских гематологов (Lichtman M.A. 2022). В классификации выделено два основных типа анемий:

• I.    Абсолютная анемия (уменьшение объема эритроцитов), представленные двумя подтипами: A) снижение выработки эритроцитов; В) увеличение разрушения эритроцитов (гемолитические анемии).

• II.    Относительная анемия (увеличение объема плазмы): A) макроглобулинемия; B) беременность; C) спортсмены; D) космонавты (астронавты) после полета.

Все же истинной анемией является именно абсолютная анемия, характеризующаяся снижением объема эритроцитов – переносчиков кислорода – в периферической крови. Данный вид анемии подразделяют на три основные группы, внутри которой идет разделение на подгруппы. Для лучшего восприятия ниже представлена классификация.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНЕМИИ , ОДОБРЕННАЯ АССОЦИАЦИЯ АМЕРИКАНСКИХ

ГЕМАТОЛОГОВ

• А . Снижение выработки эритроцитов

• I.    Приобретенное

• 1.    Недостаточность плюрипотентных стволовых клеток:

• 1)    апластическая анемия:

• -    индуцированная облучением,

• -    индуцированная лекарственными препаратами и химическими веществами (хлорамфениколом, бензолом и т.п.),

• -    индуцированная вирусами (гепатит не -A-G, H, вирус Эпштейна-Барр и т.п.),

• -    идиопатическая;

• 2)    анемия лейкозов или миелодиспластических синдромов (МДС);

• 3)    анемия, обусловленная инфильтрацией костного мозга (КМ) (метастазы рака, хронический лимфо-лейкоз и др.);

• 4)    после химиотерапии (анемия, индуцированная противоопухолевой терапией).

• 2.    Недостаточность эритроидных прогениторных клеток (клеток-предшественниц эритропоэза):

• 1)    истинная эритроцитарная аплазия (парциальная красно-клеточная аплазия – инфекция, вызванная парвовирусом В19, индуцированная лекарственными препаратами, ассоциированная с тимомами, аутоантителами к эритроидным предшественникам и т.п);

• 2)    эндокринные расстройства;

• 3)    приобретенная сидеробластная анемия (лекар-

• ственные препараты, дефицит меди и т.п.).

• 3.    Функциональные дефекты эритроидных и других прогениторных клеток, обусловленные нутрици-онными и иными причинами:

• 1)    мегалобластные анемии:

• -    дефицит В12,

• -    дефицит фолатов,

• -    острая мегалобластная анемия, обусловленная оксидом азота N2O,

• -    медикаментозная мегалобластная анемия (токсичность пеметрекседа, метотрексата, фенитоина и т.п.);

• 2)    железодефицитная анемия (ЖДА);

• 3)    анемия, обусловленная дефицитом других питательных веществ;

• 4)    анемия хронических заболеваний и воспаления;

• 5)    анемия заболеваний почек;

• 6)    анемия, вызванная химическими агентами (токсичность свинца);

• 7)    приобретенные талассемии (отмечаемые при некоторых клональных гемопоэтических заболеваниях);

• 8)    антитела к эритропоэтину.

• II.    Наследственное

• 1.    Недостаточность плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток:

• 1)    анемия Фанкони;

• 2)    синдром Швахмана;

• 3)    врожденный дискератоз.

• 2.    Недостаточность эритроидных прогениторных клеток (клеток предшественниц эритропоэза):

• 1)    синдром Даймонда-Блекфена;

• 2)    врожденные дизэритропоэтические синдромы.

• 3.    Нарушение функции эритроидных и других про-гениторных клеток, обусловленные нутриционными и иными причинами:

• 1)    мегалобластные анемии:

• -    селективная мальабсорбция витамина В12 (болезнь Имерслунд-Гресбека),

• -    врожденный дефицит внутреннего фактора Кастла,

• -    дефицит транскобаламина II,

• -    врожденные нарушения метаболизма кобаламина (метилмалоновая ацидурия, гомоцистеинурия и т.п.),

• -    врожденные нарушения метаболизма фолатов (врожденная мальабсорбция фолатов, дефицит дигидрофолата, дефицит метилтрансферазы и т.п.);

• 2)    врожденные дефекты пуринов и пиримидинов (синдром Леша-Нихена, врожденная оротовая ацидурия и т.п.);

• 3)    нарушения метаболизма железа:

• -    наследственная атрансферринемия,

• -    гипохромная анемия, вызванная мутацией транспортера двухвалентных металлов (DMT-1),

• -    наследственная сидеробластная анемия,

• -    талассемии.

• B. Увеличение разрушения эритроцитов

• I.    Приобретенное

• 1.    Механическое:

• 1)    макроангиопатическое:

• -    маршевая гемоглобинурия,

• -    искусственные клапаны сердца;

• 2)    микроангиопатическое:

• -    ДВС-синдром,

• -    тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП),

• -    васкулиты и др.;

• 3)    паразиты и микроорганизмы:

• -    малярия,

• -    бартонеллез,

• -    бабезиоз,

• -    газовая гангрена (Clostridium perfringens) и др.

• 2.    Антителоопосредованное (иммунные):

• 1)    аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) теплового типа:

• -    АИГА, обусловленная тепловыми агглютининами,

• -    АИГА, обусловленная тепловыми гемолизинами;

• 2)    криопатические синдромы:

• -    болезнь холодовых агглютининов,

• -    пароксизмальная ночная гемоглобинурия;

• 3)    трансфузионные реакции (аллоиммунные, трансиммунные):

• -    немедленного типа,

• -    замедленного типа.

• 3.    Гиперспленизм.

• 4.    Дефекты мембран эритроцитов:

• 1)    гемолиз шиповидных клеток;

• 2)    приобретенные акантоцитоз и стоматоцитоз и т.п.

• 5.    Химические повреждения веществами (мышьяк, медь, хлораты, яд пауков, скорпионов, змей).

• 6.    Физическое повреждение:

• -    тепло,

• -    кислород,

• -    облучение.

• I I. Наследственное

• 1.    Гемоглобинопатии:

• 1)    серповидноклеточная анемия (SS, EE, DD и др. смешанные);

• 2)    талассемии (-α, - β, др.);

• 3)    нестабильные гемоглобины.

• 2.    Нарушения строения мембран эритроцитов:

• 1)    нарушения строения цитоскелетных мембран:

• -    наследственный сфероцитоз,

• -    наследственный эллиптоцитоз,

• -    наследственный пиропойкилоцитоз.

• 2)    нарушение строения липидных мембран:

• -    наследственная абеталипопротеинемия,

• -    наследственный стоматоцитоз и т.п.

• 3)    мембранные нарушения, обусловленные аномалиями антигенов эритроцитов (синдром Маклеода, синдром дефицита резус-фактора и т.п.);

• 4)    мембранные нарушения, обусловленные аномальным транспортом (наследственный ксероци-

• тоз).

• 3.    Дефекты ферментов эритроцитов:

• -    дефицит пируваткиназы,

• -    дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Гл-6-ФД),

• -    дефицит 5-нуклеотидазы и др.

• 4.    Порфирии:

• -    врожденные эритропоэтические порфирии,

• -    врожденные гепатоэритропоэтические порфирии,

• -    редкая врожденная эритропоэтическая протопорфирия.

• С . Кровопотеря и перераспределение крови

• 1.    Острая кровопотеря.

• 2.    Криз селезеночной секвестрации.

Приведенная классификация характеризуется академическим подходом к диагностике анемий. В то же время в ней недостаточно освещена та часть, которая посвящена микроангиопатическим и ком-племент-опосредованным гемолитическим анемиям. В связи с этим важным представляется более детальное рассмотрение именно этого раздела.

К микроангиопатичкским ГА относятся неиммунные гемолитические анемии, при которых гемолиз обусловлен механическим повреждением эритроцитов внутри сосудов мелкого калибра. Микроангиопатические ГА наблюдаются при болезни Мошковица – тромботической тромбоцитопенической пурпуре, гемолитико-уремическом синдроме (ГУС) и других комплементзависимых заболеваниях, при патологии сосудистой стенки (гипертонический криз, эклампсия, отторжение трансплантированной почки, диссеминированные злокачественные опухоли, гемангиомы, геморрагический васкулит – болезнь Шенлейна-Геноха), при ДВС-синдроме. Основным механизмом повреждения эритроцитов при этих заболеваниях и состояниях является отложение фибрина на стенках артериол, а проходя под давлением сквозь нити фибрина, эритроциты повреждаются или даже разрезаются (разрушаются), что приводит к гемолитической анемии. Кроме того, при патологии, ассоциированной с повышенной активностью комплемента или с отсутствием защитных (якорных) белков от комплемента на клетке, повреждающий эффект может быть оказан не только на эндотелий сосудистой стенки, как это наблюдается при атипичном гемолитико-уремическом синдроме (а-ГУС), но и непосредственно на мембрану эритроцита, что характерно для ПНГ.

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ , ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ПАТОЛОГИЕЙ СОСУДИСТОЙ

СТЕНКИ (СОСУДОВ МЕЛКОГО КАЛИБРА)

Есть заболевания (реакции отторжения, гипертонический криз, эклампсия у беременных, злокачественные новообразования), которые могут вызывать легкий механический гемолиз.

Генез

Механизм его обусловлен тем, что, например, при злокачественной артериальной гипертензии вследствие экстремального давления на стенки сосудов мелкого калибра происходит механическое повреждение эндотелия с образованием сгустков тромбов в микроциркуляторном русле, которые повреждают проходящие мимо эритроциты, что ведет к их гемолизу.

Диагностика

В клиническом анализе крови характерны нормохромная анемия, ретикулоцитоз, возможна тромбоцитопения. Проба Кумбса отрицательная. Однако у таких больных выявляются клинико-диагностические признаки заболеваний, при которых отмечается анемия.

Лечение

• 1.    Лечение основного заболевания (при злокачественных опухолях – противоопухолевая терапия, при эклампсии – родоразрешение, при гипертоническом кризе – адекватная гипотензивная и противоот-ечная терапия). При положительном ответе обычно прекращается гемолиз.

• 2.    Лишь при выраженной анемии с гемоглобином менее 70–80 г/л проводят переливания эритроцитов.

• 3.    При выявлении дефицита железа – препараты железа (лучше для парентерального введения). При онкологических заболеваниях с анемией, обусловленной токсическим эффектом химиотерапии, возможно назначение препаратов рекомбинантного эритропоэтина.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ – БОЛЕЗНЬ

ШЕНЛЕЙНА - ГЕНОХА ( код по МКБ 10 – D69.0)

Геморрагический васкулит (синонимы: анафилактоидная пурпура, аллергическая пурпура, капилля-ротоксикоз, болезнь Шенлейн-Геноха, ревматоидная пурпура) – системное заболевание, обусловленное генерализованным воспалением мелких сосудов (артериол, капилляров), периваскулярным отеком с клеточной инфильтрацией нейтрофилами и эритроцитами, клинические проявления которого чаще бывают острыми с одновременным возникновением ряда симптомов: характерной сыпи, сопровождающейся ангионевротическим отеком, суставного, абдоминального, почечного синдромов.

Причины

В большинстве случаев патология носит инфекционно-аллергическую природу, а также есть связь с сезонной зависимостью (чаще в сырое и холодное время года). К триггерным факторам, предшествующими развитию заболевания, относят:

• а)    инфекционные заболевания: у большинства пациентов предшествует острая инфекция дыхательных путей (трахеобронхит, тонзиллит, ринофарин-гит), вызванная β-гемолитическим стрептококком, золотистым стафилококком, кишечной палочкой, аденовирусом, вирусом простого герпеса 1 и 2 типов, реже цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барр, хламидиями, микобактериями туберкулеза, вирусом

гепатита В;

• б)    лекарственные препараты: антибиотики (пенициллины, макролиды), нестероидные противовоспалительные средства, антиаритмические средства (хинидин), профилактическая вакцинация (особенно после перенесенной ОРВИ);

• в)    аллергическая отягощенность (медикаментозная, пищевая, холодовая): у таких пациентов чаще имеется ассоциация с аллергическим дерматитом, поллинозом, экссудативно-катаральным диатезом;

• г)    может играть роль переохлаждение, избыточная инсоляция, укусы насекомых, травмы, беременность, сахарный диабет, злокачественные новообразования.

Патогенез

В основе развития заболевания лежит активация системы комплемента и образование иммунных комплексов (ИК) с отложением их в капиллярах, мелких артериолах, мезангии, что вызывает воспаление с повышением сосудистой проницаемости, приводя к выходу жидкой части плазмы в ткани и кровоизлияниям. В микротромбированных сосудах (капиллярах) происходит повреждение эритроцитов и их гемолиз.

Эпидемиология

Встречаемость преимущественно у детей в возрасте 5–14 лет с частотой 23–25 на 10 000 населения, чаще у лиц мужского пола.

Клиническая картина

Манифестации заболевания обычно предшествует инфекция верхних дыхательных путей (ОРВИ), стрептококковая ангина, пищевая или лекарственная аллергия.

Клиническая картина может быть представлена одним или несколькими синдромами (кожным, суставным, абдоминальным, почечным).

• 1.    Кожный синдром (пурпура) наблюдается почти у 100 % пациентов. На коже разгибательных поверхностей конечностей (чаще нижних), на ягодицах, вокруг крупных суставов (голеностопы, голени) появляется симметричная мелкопятнистая или пятнисто-папулёзная геморрагическая сыпь в виде мелких пятен до 1-2 мм, схожих с петехиями, но с выступанием над поверхностью кожи (определяется при пальпации) и сопровождаются явлениями воспаления. Сыпь не исчезает при надавливании. Интенсивность сыпи различна: от единичных элементов до обильной, сливной, иногда в сочетании с ангионевротическим отеком. Высыпание носит волнообразный, рецидивирующий характер. Пурпура часто сочетается с эритемой, везикулитами и даже образуются некротические зоны. На коже лица, туловища, ладонях и стопах высыпания бывают реже. При угасании сыпи остаётся пигментация, на месте которой при рецидивах появляется шелушение.

• 2.    Суставной синдром – второй по частоте среди симптомов геморрагического васкулита, наблюдается у 60-80 %. Характерны: лихорадка, высыпания на коже, артралгии коленных и голеностопных суставов

• 3.    Абдоминальный синдром обусловлен отеком и кровоизлияниями в стенку кишки, брыжейку или брюшину. Выявляют почти у 70 % детей. Боли в животе от незначительных до выраженных, приступообразного характера, напоминают колику, без четкой локализации. Может быть тошнота, рвота, неустойчивый стул, эпизоды кишечного и желудочного кровотечения. Наличие абдоминального синдрома с начала заболевания требует наблюдения хирургом в связи с тем, что болевой синдром может быть и проявлением болезни, и ее осложнением – инвагинация, перфорация кишки, желудочно-кишечное кровотечение.

• 4.    Почечный синдром наблюдается у 25-60 % и у большинства возникает первым. Характерны: гематурия (с развитием гломерулонефрита – нефрит Шенлейн-Геноха), протеинурия (нефротический синдром), острая почечная недостаточность (ОПН); у 5-10 % развивается хронический гломерулонефрит, у 10 % – артериальная гипертензия

• 5.    Смешанная форма: комбинация различных симптомов, включая поражение мелких сосудов головного мозга и оболочек.

с покраснением, отеком, нарушением функции. Поражаются преимущественно крупные суставы, особенно коленные и голеностопные. Артралгии держатся от нескольких часов до нескольких дней. Важно отметить, что стойкой деформации суставов и нарушения их функции не бывает.

Варианты течения бывают:

• -    молниеносный, длительностью несколько дней,

• -    острый, продолжающийся около месяца,

• -    затяжной, когда проявления заметны более 6070 дней,

• -    рецидивирующий, особенно характерен для детей, когда заболевание возникает вновь по прошествии некоторого времени,

• -    хронический, с сохранением симптомов на срок более года, когда периодически появляются обострения.

Осложнения: инвагинация, острая кишечная непроходимость, перфорация кишки с развитием перитонита, гломерулонефрит с развитием ОПН и ХПН.

Диагностика

В гемограмме – лейкоцитоз с нейтрофилезом, тромбоцитоз. Коагулограмма обычно в норме, но может повышаться фибриноген (как воспалительный белок). При биопсии кожи, почек, слизистой желудочно-кишечного тракта наблюдаются отложения IgA в капиллярах. Уровень IgA в сыворотке повышен, обнаруживаются антинуклеарные антитела в низком титре, повышение С-реактивного белка.

Дифференциальный диагноз

Лечение

Лечебные мероприятия необходимо проводить в условиях ревматологического стационара. Длительность терапии составляет 3-4 недели и более. Назначается этиотропная, патогенетическая, симптоматическая терапия и лечение осложнений. Начало терапии должно основываться на исключении из диеты аллергенов, следует избегать вакцинации, а также провести санацию очагов инфекции (полость рта, носоглотка, желудок, кишечник, желчные пути). В период остроты процесса ограничивается двигательный режим.

В терапии используют:

• 1)    дезагреганты – клопидогрел (плавикс) по 75 мг 1 раз в сутки или дипиридамол (курантил) по 3-5 мг/кг/сут (лучше 4-6-и кратный прием по 75 мг) или аспирина по 75 мг в сутки в течение не менее 3-4 недель. Антикоагулянты в настоящее время используют редко, так как нет четкой доказательной базы их эффективности. Гепарин внутривенно в виде суточной инфузии до 40-80-100 МЕ/кг/сут (детям 100-250 МЕ/кг/сут) в течение 42-60 дней. Возможно назначение и 4-кратное в сутки подкожно или внутривенно;

• 2)    иммуносупрессивные препараты. При поражении кожи – сульфосалазин 500-1000 мг 2 раза в день или колхицины 1-2 мг в сутки длительно. При поражении желудочно-кишечного тракта – метилпреднизолон по 300-500 мг в сутки в/в 3 дня подряд с последующим переходом на пероральный прием по 0,5 мг/кг в день в течение 2-3 недель с последующей постепенной отменой. При тяжелом поражении почек – преднизолон по 1 мг/кг/сут. в течение 4-6 недель с постепенным снижением дозы. Глюкокортикоиды особенно показаны при молниеносной форме, при гломерулонефрите, абдоминальной форме. При неэффективности глюкокортикоидной терапии возможно назначение циклофосфана по 15 мг/кг (не более 1 г) 1 раз в 3-4 недели в течение 6-18 мес.

• 3)    при тяжелом поражении почек – внутривенный иммуноглобулин по 0,4-2,0 г/кг (инфузия в течение 1-5 суток). Применяют также плазмаферез 10-14 процедур с удалением 60 мл/кг плазмы и замещением ее альбумином 5 % в том же объеме;

• 3)    симптоматическая терапия: антигистаминные препараты (супрастин, тавегил, лоратадин, цетрин) – при наличии аллергической предрасположенности, анальгетики (НПВС, трамадол, промедол) – при выраженном болевом синдроме.

Профилактика

Таким больным противопоказаны вакцинация, инсоляция, иммуномодуляторы, контакты с животными, переохлаждение, смена климата, психические и физические травмы.

ТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА ( БОЛЕЗНЬ МОШКОВИЦА ) ( код по МКБ 10 – M31.1)

Характеристика

Болезнь Мошковица (тромботическая (микроангиопатическая) тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия с микроангиотромбозом, тромботическая микроангиопатия) – полисиндром-ная патология, протекающая с тромбоцитопенией, гемолитической анемией, окклюзией артериол с развитием ишемических поражений органов. Заболевание было впервые описано американским патологом Е. Мошковицем в 1924 году.

Это редкое заболевание, встречающееся с частотой 4:1 000 000 населения и характеризуется быстрым прогрессированием и высокой летальностью (до 90 %) при отсутствии эффективного лечения. Чаще болеют женщины, возраст 30-40 лет.

Этиопатогенез

В основе заболевания лежит глубокий дефицит металлопротеазы ADAMTS13 (менее 10 %), который ведет к нарушению расщепления мультимеров фактора фон Виллебранда (vWF) с циркуляцией этих гипермультимеров vWF в кровотоке и последующему образованию тромбоцитарных тромбов в сосудах мелкого калибра различных органов. Образование тромбов в мелких сосудах приводит к прогрессирующему повреждению внутренних органов и полиор-ганной недостаточности. Генез анемии обусловлен прохождением эритроцитов под высоким давлением через артериолы что приводит к механическому повреждению их мембраны с последующей гибелью (гемолиз).

Дефицит ADAMTS13 может быть:

• 1)    наследственным (синдром Апшоу-Шульмана) – аутосомно-рецессивное наследование – мутация гена ADAMTS13, расположенного на 9 хромосоме. В настоящее время описано более 80 мутаций этого гена;

• 2)    иммуноопосредованным (образуются аутоантитела к ADAMTS13) – вариант приобретенного заболевания.

Симптоматическая форма ТТП обусловлена иммунными механизмами, на которые указывает связь заболевания с беременностью, ВИЧ-инфекцией, ревматоидным артритом, системно-красной волчанкой, антифосфолипидным синдромом, системной склеродермией, HELLP-синдромом, синдромом Шегрена, псориазом, трансплантацией костного мозга и др. Кроме того, причинами снижения ADAMTS13 при ТТП могут быть метастазы рака, гемобластозы, ПНГ, высо-кодозная химиотерапия, инфекции, алкоголь. Описан случай развития ТТП, ассоциированной с лечением клопидогрелем и интерфероном при гепатите С.

Факторами риска являются:

• -    женский пол (2:1),

• -    беременность (очень схожа ТТП с преэклампсией и эклампсией),

• -    прием десмопрессина,

• -    раса – у чернокожих в 7 раз чаще.

Клиника

Синдром Апшоу-Шульмана проявляется с раннего детства. Приобретенное заболевание начинается во взрослом возрасте.

Начало постепенное или развивается остро. Характерны пять симптомов:

• 1)    тромбоцитопения (<100× 10⁹ /л) потребления с геморрагическим синдромом в виде петехий и экхи-мозов;

• 2)    микроангиопатическая гемолитическая анемия (уровень гемоглобина <100 г/л, наличие в мазке крови шизоцитов >1%, отрицательная проба Кумбса, повышение ЛДГ более 250 ЕД/л);

• 3)    повреждение почек – ОПН;

• 4)    лихорадка;

• 5)    транзиторные неврологические расстройства.

Наиболее характерны анемия и тромбоцитопения, а также дисфункция органов (чаще почек).

Тяжесть тромбоцитопении чаще соответствует тяжести анемии. Неврологическая симптоматика наблюдается более чем у 90 % умерших от ТТП больных. Нарушения со стороны нервной системы появляются обычно при выраженной тромбоцитопении (<20× 10⁹ /л). Сначала могут появиться помрачение или угнетение сознания, затем наблюдаются эпилептические припадки, гемипарез, афазия, выпадение полей зрения, возможно развитие сопора и комы. Поражение сосудов сердца может привести к внезапной смерти.

Диагностика

Сочетание таких признаков, как: 1) тромбоцитопения без значительных изменений в показателях коагулограммы; 2) гемолитическая анемия с фрагментацией эритроцитов (шизоциты: шлемовидные, треугольные, деформированные эритроциты), снижение гемоглобина, гаптоглобина, повышение ЛДГ, непрямого билирубина, проба Кумбса отрицательная; 3) ОПН; 4) лихорадка; 5) неврологические нарушения, считается патогномоничным для ТТП. Основа диагностики – выявление сниженной менее 10 % активности ADAMTS13 (норма 40–130 %); для этого забор крови на исследование производится до проведения инфузионной терапии, особенно трансфузий гемокомпонентов (плазмы).

В диагностике помогает трепанобиопсия костного мозга или биопсия кожи, мышц, десен, лимфоузлов, где в 30–40 % случаев в мелких сосудах обнаруживаются гиалиновые тромбы с положительной окраской на фибрин, без признаков воспаления в сосудистой стенке. При иммунофлюоресцентном окрашивании в артериолах выявляют отложения комплемента и им- муноглобулинов. В артериях, артериолах и клубочковых капиллярах почек обнаруживают отложения фибрина.

Тяжесть заболевания определяется:

• 1)    выраженностью анемии,

• 2)    тромбоцитопенией,

• 3)    активностью ЛДГ в сыворотке (увеличивается вследствие внутрисосудистого гемолиза).

Показатели коагулограммы, включая протромбиновое время, АЧТВ, содержание фибриногена и продуктов деградации фибрина, обычно в норме или лишь слегка отклонены от референтных значений. Если же показатели коагулограммы указывают на значительное потребление факторов свертывания, то диагноз ТТП сомнителен, требуется дифференцировать с ДВС-синдромом. Почти у 20 % больных обнаруживают антинуклеарные антитела. Тест с лишенной тромбоцитов плазмой больного, которая вызывает агрегацию отмытых нормальных донорских тромбоцитов, не купирующуюся аспирином, позволяет поставить диагноз ТТП.

Дифференциальный диагноз

Необходимо дифференцировать ТТП с системными васкулитами, для которых характерно увеличение уровня IgG и комплемента на тромбоцитах, предрасполагающими к ее развитию.

Дифференциальную диагностику проводят также с иммунной тромбоцитопенией (ИТП) и синдромом Эванса-Фишера (аутоиммунная тромбоцитопения с аутоиммунной ГА), наблюдаемого при лимфопролиферативных новообразованиях, заболеваниях с аутоиммунным компонентом. При ИТП отсутствует гемолитическая анемия. При синдроме Эванса-Фишера прямая проба Кумбса положительная, тогда как при ТТП – отрицательная, выявляются шизоциты в отсутствие микросфероцитоза.

ТТП дифференцируют с ДВС-синдромом, при котором в коагулограмме определяются маркеры тромбинемии (Д-димер, РФМК), депрессия основных физиологических антикоагулянтов (антитромбин-III, протеин С), а также при ДВС-синдроме характерно развитие синдрома полиорганной недостаточности. В то же время для ТТП характерна глубокая тромбоцитопения и гемолитическая анемия, большое количество циркулирующих агрегатов тромбоцитов, а в коагулограмме – без существенной депрессии физиологических антикоагулянтов.

Лечение

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура – опасное для жизни прогрессирующее состояние, требующее неотложной терапии.

• 1.    Плазмаферез – единственный эффективный способ терапии ТТП с массивным заменным переливанием свежезамороженной плазмы, чтобы повысить уровень ADAMTS13, защитить внутренние органы от повреждений и для повышения числа тромбоцитов путем ингибирования их активации. Трансфузию СЗП необходимо проводить срочно – в течение первых

• 2.    Глюкокортикоидная терапия (преднизолон по 1-2 мг/кг в течение 21 дня или пульс-терапия метилпреднизолоном по 10-30 мг/кг 3 дня) должна проводиться совместно с плазмообменом.

• 3.    При отсутствии ответа на глюкокортикоидную терапию спустя 4 дня (нет нормализации ЛДГ, нет увеличения тромбоцитов), назначается ритуксимаб по 375 мг/м² 1 раз в неделю (4 недели). Ритуксимаб сокращает длительность пребывания в стационаре и риск рецидива.

• 4.    Если нет эффекта от плазмообмена с глюкокортикоидами и ритуксимабом, то назначают иммуносупрессивную терапию циклоспорином А (2-3 мг/ кг 2 раза в день или бортезомибом по 1,3 мг/м² в 1, 4, 8, 11 дни в/в или п/к. Механизм действия циклоспорина обусловлен инактивирующим действием на Т-клетки, экспрессией рецепторов интерлейкина-2 и продукцией интерлейкина-2, а кроме того он подавляет продукцию антител к ADAMTS13. Бортезомиб ингибирует продукцию плазматическими клетками антител к ADAMTS13.

• 5.    При рефрактерном течении возможно назначение каплацизумаба – фрагмент моноклонального антитела, который направлен на фактор Виллебранда, что приводит к ингибированию взаимодействия между фактором Виллебранда и тромбоцитами. Назначается совместно с плазмаферезом и иммунодепрессантами. Вводится в первый день по 11 мг в/в за 15 мин до плазмообмена, с последующим введением п/к по 11 мг после плазмафереза. В последующие дни 1 раз в день после плазмафереза по 11 мг. Длительность терапии – до 30-го дня от последнего плазмафереза. Осложнение – кровотечения.

4–8 часов от момента диагностики. Плазмаферез проводится в объеме 2-2,5 л с заменой плазмы больного таким же объемом донорской СЗП. Такой подход дает положительный эффект у 91 % пациентов. Если сравнивать эффективность переливаний СЗП и терапевтический плазмообмен, то последний существенно эффективней и позволяет увеличить выживаемость таких больных с 57 % до 85 %. Лечение с помощью плазмообмена представлено ниже, при рассмотрении а-ГУС.

При неэффективности плазмообмена проводят иммуноадсорбцию плазмы больного на обменных колонках с белком А (компонент клеточной стенки стафилококков) с сорбированием иммунных комплексов и мультимеров фактора фон Виллебранда.

ТИПИЧНЫЙ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ (код по МКБ10 – D59.3)

Характеристика

Типичный гемолитико-уремический синдром (STEC-ГУС) – системная тромботическая микроангиопатия (ТМА), обусловленная дисрегуляцией в системе комплемента, которая характеризуется триадой признаков: 1) Кумбс-негативной гемолитической анемией, с наличием фрагментированных эритроци- тов (шизоцитов), 2) тромбоцитопенией и 3) острой почечной недостаточностью. Эти признаки являются составляющими тромботической микроангиопатии, т.е. распространенной окклюзией сосудов мелкого калибра тромбами, возникшими из-за повреждения эндотелия. Гемолитико-уремический синдром во многом схож с ТТП. Для него характерны те же самые изменения в артериолах (однако могут быть поражены изолированно только почки) и те же лабораторные признаки, также имеется определенная связь с ADAMTS13, но есть ассоциация с кишечной инфекцией и ADAMTS13 не снижается ниже 10 %.

Подразделяют на: 1) типичный ГУС (чаще встречается у детей) – ассоциированный с кишечной инфекцией (пост-диарейный или STEC-ГУС/шигатоксин-продуцирующая E. Coli), реже с другими инфекциями; 2) атипичный ГУС (а-ГУС) – ассоциирован обычно с генными нарушениями, но может быть и приобретенной формой при образовании антител к факторам, регулирующим активацию системы комплемента (рассмотрен ниже – 4).

Этиопатогенез

Как правило, заболеванию предшествует гастроэнтерит с кровавым поносом, вызванный энтероге-моррагическим штаммом E. coli (с серотипом О111 или О121, или О103). Инфекция обнаруживается примерно у 85 % пациентов с ГУС. Эти бактерии вырабатывают шигатоксин или вератоксин (токсин, близкий цитотоксину Shigella dysenteriae). Токсин из кишечника попадает внутрь эндотелиальной клетки путем связывания его с рецептором Gb3 эндотелия почечных сосудов, ЦНС и других органов. Активная часть шигатоксина приводит к следующим негативным эффектам: 1) внутри клетки нарушает функцию рибосом, подавляя синтез белков с последующей гибелью эндотелиальной клетки; 2) активирует местную продукцию провоспалительных цитокинов, запускающих каскад воспалительных и прокоагуля-ционных событий, что ведет к поражению эндотелия, запуску системы свертывания и активации тромбоцитов с образованием тромбов в микроциркулятор-ном русле. Основным органом-мишенью являются почки, где происходит микротромбоз с последующим развитием ОПН. Кроме того, в результате механического повреждения эритроцитов, которые движутся с большой скоростью в сосудах, имеющих микротромбы, развивается гемолитическая анемия.

В то же время а-ГУС связан с генетически обусловленными дефектами, приводящими к дисфункции каскада комплемента в виде неконтролируемой активации альтернативного пути. В зависимости от типа наследования заболевание может проявиться в раннем детском возрасте или уже во взрослом. Нередко протекает волнообразно с чередованием периодов ремиссий различной продолжительности и обострений (детально рассмотрено ниже).

Классификация

Выделяют:

• -    типичный, ассоциированный с диареей, обусловленный STEC-инфекцией ГУС (STEC-ГУС),

• -    ассоциированный с пневмококковой инфекцией штаммами, продуцирующими нейраминидазу ГУС,

• -    атипичный гемолитико-уремический синдром, связанный с нарушением каскада комплемента.

Клиническая картина

Началу заболевания при типичном ГУС нередко предшествует вирусная инфекция. STEC-ГУС чаще развивается при разрешении инфекционного энтероколита.

Для заболевания характерны:

• 1)    тромбоцитопения с геморрагическим синдромом в виде петехиальной сыпи на коже, носовых кровотечений,

• 2)    неиммунная гемолитическая анемия (Кумбс-отрицательная),

• 3)    лихорадка,

• 4)    острая почечная недостаточность, которая протекает тяжело, часто с олигурией и артериальной гипертензиией и, как правило, переходит в хроническую почечную недостаточность,

• 5)    достаточно часто, помимо почек, поражается кишечник, что сопровождается разлитой болью в животе, диареей с примесью крови.

При поражении сердца наблюдаются предсердная аритмия, шум трения перикарда, перикардиальный выпот.

Клиническая картина STEC-ГУС и а-ГУС существенно не отличается, но для ГУС типично поражение кишечника.

Прогноз у детей более благоприятный, чем у взрослых.

Диагностика

В гемограмме выявляется умеренная или тяжелая гемолитическая анемия, ретикулоцитоз; в мазке крови – множество шизоцитов (что характерно для ГУС и других микроангиопатических гемолитических анемий). Количество лейкоцитов обычно в норме; почти всегда отмечается тромбоцитопения. Также характерно снижение уровня гаптоглобина и повышение активности ЛДГ. Уровень билирубина в сыворотке крови чаще нормальный или слегка повышен. Прямая проба Кумбса отрицательна. Уровень креатинина в сыворотке к моменту диагностики синдрома повышен и продолжает повышаться в течение нескольких недель по мере нарастания ОПН.

Коагулограмма у большинства больных не изменена, однако может отмечаться незначительное удлинение тромбинового времени и повышение уровня продуктов деградации фибрина. В общем анализе мочи выявляется гематурия, протеинурия, цилин- друрия (зернистые и гиалиновые цилиндры). Основным патоморфологическим признаком ГУС является отложение фибрина в стенке капилляров и артериол преимущественно в почках, значительно реже – в других органах.

Диагноз ГУС основывается на семейном анамнезе и лабораторных данных, исключающих другие варианты ТМА.

Дифференциальный диагноз

Необходимо дифференцировать ГУС с ДВС-синдромом (аналогично дифференциальной диагностике при ТТП). Также проводят дифференциальный диагноз с ТТП: при гемолитико-уремическом синдроме преимущественно поражаются почки, чаще болеют дети, заболевание возникает остро, в большинстве случаев с инфекционно-токсического синдрома и ассоциировано с острой кишечной инфекцией, что отличает его от ТТП. Показан посев кала, определение антител к E. coli.

Лечение

У пациентов с ГУС необходим четкий расчет жидкости с ее ограничением при водной перегрузке. Однако при гипогидратации может усилиться ишемическое повреждение почек и других органов-мишеней. Для лечения часто используют диализ, заменное переливание плазмы, трансфузии эритроцитов.

• 1.    Диализ необходимо проводить при олигурии, выраженной гиперкалиемии и метаболическом ацидозе. Рекомендуется проводить перитонеальный диализ с помощью катетера Tenchkoff до развития ОПН. Высокие дозы диуретиков (фуросемид, лазикс по 1–5 мг/кг массы тела), гипотензивная терапия периферическими вазодилататорами в настоящее время назначаются редко. Также нежелательно назначение растворов соды из-за риска усугубления гипергидратации.

• 2.    При типичном ГУС в тяжелых случаях особенно при поражении ЦНС, рекомендуется проведение массивного заменного переливания плазмы, целью которого является удаление факторов свертывания и тромбообразования с последующим замещением с помощью СЗП необходимых факторов, прежде всего антитромбина. При атипичном ГУС рекомендуется назначение мембранного плазмафереза с объемом замещения до 50 мл/кг; возможно в качестве альтернативы переливание СЗП в дозе 10-20 мл/кг массы тела.

• 3.    При анемии с гемоглобином менее 70-80 г/л – эритроцитная взвесь. Лучше использовать фильтрованную эритроцитную взвесь для уменьшения риска HLA-иммунизации пациента.

• 4.    Наблюдение хирургом. При возникновении перфорации или некрозе кишки – оперативное лечение. В последующем, если развилась тотальная ХПН – трансплантация донорской почки.

Следует помнить, что трансфузии тромбоцитов могут способствовать усугублению процессов образования микротромбов и ишемии тканей.

Применение гепарина, тромболитиков, антиагре-гантов, глюкокортикоидных гормонов не дают существенного эффекта при STEC-ГУС, поэтому последнее время их не рекомендуют.

Профилактика

Актуальна профилактика инфекций. Прием мясных продуктов только после хорошей термической обработки. Дети до 3-х лет должны употреблять молоко только пастеризованное или кипяченое. Лица, прикасавшиеся к крупному рогатому скоту и другим животным, должны тщательно мыть руки и умываться.

Рекомендуется эрадикация аденоидной, тонзиллярной, зубной инфекции. Следует учитывать, что назначение антибактериальной терапии уже при развитии ГУС может способствовать его прогрессированию. Вакцинация от гриппа и других инфекций хоть и несет потенциальный риск рецидива, но потенциальная польза от прививок выше, чем риск.

АТИПИЧНЫЙ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ (код МКБ10 – D 59.3)

Атипичный гемолитико-уремический синдром (а-ГУС) – это редко встречающееся генетически обусловленное жизненно угрожающее системное заболевание, имеющее прогрессирующее течение и неблагоприятный прогноз. В основе заболевания лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента с развитием генерализованного тромбообразования в сосудах микроциркуляторного русла, проявляющаяся тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, лихорадкой и ишемическим поражением органов (почек, ЦНС). Встречается реже чем типичный ГУС – в 5–10 % случаев.

Патогенез

Генетически обусловленная (или, реже, как результат аутоиммунных реакций) гиперактивность и дисфункция комплемента приводит к нарушению защиты эндотелиальных клеток от активации комплемента вследствие дефицита или функциональных нарушений белков-регуляторов. Среди факторов, приводящих к избыточной активации комплемента относятся: 1) мутации генов регуляторных белков комплемента (у 60–70 %), которые нарушают их функцию (CFH (чаще), CFI, MCP, THBD); 2) мутации генов фактора B – CFB и С3-комплемента, которые приводят к нарастанию их активации; 3) антитела к гену CFH и ассоциированная с ними делеция в генах CFH связанных белков (CFHR1, CFHR3, CFHR4).

Дисрегуляция комплемента ведет к непрекраща-ющемуся расщеплению компонента С5 на мощный провоспалительный анафилаксин С5а и С5b, который инициирует образование мембраноатакующего комплекса С5b-9, обладающего протромботическим и цитолитическим действием. У пациентов с а-ГУС неконтролируемую активацию комплемента вызывают либо сниженная функция факторов, регулирующих действие комплемента, либо усиление активности факторов, активирующих его. В обоих случаях развивается дисбаланс между факторами контроля и активации в сторону преобладания активации комплемента, что ведет к образованию мембраноатакующего комплекса (МАК), который повреждает эндотелий с обнажением субэндотелиального матрикса, трансформацией атромботического фенотипа в про-тромботический и провоспалительный с последующим образованием тромбов. Далее в поврежденном сосуде тромбообразование может привести к вплоть до полной окклюзии сосудов с ишемией тканей и последующему нарушению работы внутренних органов.

В патогенезе а-ГУС задействован «двойной удар»: генетическая аномалия комплемента является предрасполагающим фактором (это «первый удар»), а пусковой механизм («второй удар») – это фактор, активирующий комплемент: инфекции (дыхательных путей, ЖКТ), беременность, трансплантация органов или костного мозга, аутоиммунные заболевания, оперативное вмешательство.

Генез тромбоцитопении обусловлен потреблением тромбоцитов. Гемолитическая анемия обусловлена механическим гемолизом (микроангиопатическая гемолитическая анемия) при контакте с тромбами в суженных сосудах малого калибра. Гемолиз неиммунного генеза подтверждается повышением ЛДГ, снижением гаптоглобина, отрицательной пробой Кумбса и наличием шизоцитов (шистоцитов в крови).

Эпидемиология

Заболеваемость а-ГУС в мире достигает 0,23–1,9 на 1 млн населения в популяции. У детей и подростков чаще – 4,9 на 1 млн.

Клиническая картина

Симптоматика а-ГУС аналогична клиническим проявлениям при типичной форме гемолитико-уремического синдрома. Однако при диагностике важно учитывать имеет ли место связь с диареей, отсутствует ли лабораторное подтверждение наличия шига-токсина в организме. Основные симптомы, характерные для а-ГУС:

• 1)    микроангиопатическая гемолитическая анемия (с наличием шизоцитов),

• 2)    тромбоцитопения,

• 3)    острое повреждение почек (уремия) – острая почечная недостаточность с азотемией, увеличением креатинина.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия обусловлена механическим гемолизом в результате повреждения мембраны эритроцита при контакте с тромбами, которые с большой скоростью движутся по сосудам мелкого калибра. ГА характеризуется снижением уровня гемоглобина <100 г/л и проявляется бледностью кожных покровов, субиктеричностью склер, пастозностью век. Нарастает слабость, тахикардия. Вследствие гемолиза отмечается низкий уровень гаптоглобина, высокий уровень ЛДГ и непрямого билирубина. Микроангиопатический ге- нез гемолиза обуславливает появление шизоцитов (шистацитов) в мазке крови. Пробы Кумбса прямая и непрямая – отрицательные, что подтверждает отсутствие иммунного генеза.

Тромбоцитопения обусловлена потреблением тромбоцитов и проявляется геморрагическим синдромом: носовые кровотечения, петехии и экхимозы на коже и слизистых. Может быть кровоизлияние в сетчатку.

Острая почечная недостаточность сопровождается олигурией или анурией, гематурией, протеинурией. ОПН в большинстве случаев требует гемодиализа. У больных часто развивается артериальная гипертензия вследствие перегрузки объемом в период олигурии. В последующем по мере выхода отмечается полиурия, которая может привести к быстрой потере воды и электролитов.

Часто наблюдается выраженный отечный синдром вплоть до анасарки, (гидроторакс, асцит, гидроперикард) в результате воздействия анафилотокси-нов C3a, C5a, образующихся при альтернативнм пути активации комплемента, что приводит к высвобождению биологически активных веществ (гистамин), который усиливает сосудистую проницаемость.

При поражении нервной системы отмечается прогрессирующая вялость, угнетение сознания вплоть до ступора или комы. Возможны нистагм, атаксия, судорожный синдром.

Нередко (до 40 %) наблюдается поражение сердца в виде дилатационной кардиомиопатии, инфаркта миокарда с нарушениями ритма, которые могут приводить к сердечной недостаточности и летальному исходу. При а-ГУС также может быть поражение пищеварительной системы с развитием диареи, рвоты, абдоминального болевого синдрома с панкреатитом, ишемическим некрозом печени.

Диагностика

В гемограмме выявляется снижение гемоглобина и тромбоцитов. Эритроциты фрагментируются, приобретают причудливую форму в виде треугольников и палочек (шизоциты). В биохимическом анализе крови выявляется повышенное содержание мочевины, креатинина, билирубина, трансаминаз, калия, магния, остаточного азота, снижается гаптоглобин, общий белок, хлор, натрий. В моче – повышенный белок, и эритроциты вплоть до явной гематурии. Проба Кумбса – отрицательная.

При диагностике а-ГУС важно исключить такие заболевания, как тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, тромботическую микроагиопатию (ассоцированную с инфекцией, опухолями, аутоиммунными заболеваниями, антифосфолипидным синдромом, ДВС-синдромом, HELLP-синдромом, злокачественной артериальной гипертензией, после трансплантации костного мозга), STEC-ГУС, так как именно а-ГУС является диагнозом исключения. Исследование на шига-токсин в сыворотке крови, а также в стуле или ректальном мазке методом ПЦР, или антител к липополисахариду E. coli (в России чаще О157:H7) – для дифференциальной диагностики типичного ГУС; металлопротеазы ADAMTS13 более 10 % – для тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) уровень этого фермента ниже 10 %; развернутой коагулограммы с Д-димером, антитромбином III и другими параметрами для дифференциальной диагностики с ДВС-синдромом.

Для выявления дефектов комплемента рекомендуется исследовать уровень общей гемолитической активности комплемента (CH50), С3 (снижение у 50 %, но может быть и норма) и С4 (норма) фракции комплемента в сыворотке крови и регуляторных факторов комплемента CFH (антитела и мутации в гене), CFI, CFB. Однако снижение в крови фактора комплемента С5a и растворимого мембраноатакующего комплекса (С5b-9) характерно для тромботической микроангиопатии. Важно подчеркнуть, что выявление мутаций генов или их отсутствие не оказывает влияние на прогноз а-ГУС, но при планировании трансплантации почки от родственника наличие мутации может обусловливать рецидив.

Учитывая большое количество диагностических моментов, все же ключевыми диагностическими маркерами при а-ГУС являются: 1) клиническая картина в сочетании с 2) тромбоцитопатией (< 150× 10⁹ /л или снижение на 25 % от исходного уровня), 3) микроангиопатическая гемолитическая анемия с наличием шизоцитов, повышенным непрямым билирубином, 4) повышение ЛДГ, 5) отрицательная реакция Кумбса, 6) ADAMTS13 более 10 %, 7) отрицательный результат ПЦР на шига-токсин, 8) не нарушены АЧТВ, ПВ, Д-димер, антитромбин III, 9) нет СКВ, антифосфо-липидного синдрома. Исключив системные заболевания, STEC-ГУС, ДВС-синдром, опухолевое заболевание, инфекционное, можно говорить о наличии а-ГУС.

Лечение

Учитывая высокую частоту летальности, при а-ГУС лечение необходимо начинать максимально близко к моменту диагностики. Целью лечения является увеличение выживаемости, которое может быть достигнуто в результате применения терапии, направленной на: 1) снижение (ингибирование) неконтролируемой активации комплемента; 2) прекращение тромбообразования в микроциркуляторном русле; 3) купирование клинико-лабораторных проявлений тромботической микроангиопатии; 4) сохранение и восстановление функции пораженных органов-мишеней (ОПН, сердечной недостаточности).

• 1.    Для снижения активации комплемента в первой линии терапии проводится плазмообмен, а при невозможности – трансфузии СЗП, которые необходимо осуществить в первые 4–8 часов с момента начала заболевания. Плазма донора содержит функционально активные белки-регуляторы комплемента, благодаря чему компенсируется дефицит собственных регулирующих факторов CFH, CFI, металопротеазу ADAMTS13, которая ограничивает тромбообразова-

• ние в микроциркуляции путем расщепления мультимеров фактора Виллебранда. Плазмообмен также убирает эндогенные активаторы комплемента и циркулирующие антитела к фактору CFH (при аутоиммунном варианте а-ГУС). Плазмообмен повышает выживаемость на 60 %, но не предотвращает риск рецидива и прогрессирования ХПН.

• 2.    Если после 5 сеансов плазмообмена нет ответа, или есть зависимость от плазмообмена (при прекращении трансфузии СЗП тромбоциты падают, креатинин повышается), то терапию необходимо прекратить и перейти на патогенетическую ком-племент-блокирующую терапию экулизумабом или равулизумабом. Экулизумаб вводится по 900 мг в/в капельно 1 раз в неделю 1-4 недели (№4), а далее по 1200 мг 1 раз в 2 недели длительно (по необходимости). Длительность терапии должна быть не менее 3-х месяцев после полного восстановления, так как рецидивы бывают чаще именно в этот период. Детально проведение терапии экулизумабом и равулизумабом представлено ниже при рассмотрении пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

• 3.    При аутоиммунном а-ГУС (обнаружение антител анти-CFH-антител) необходимо сочетанное применение плазмообмена с глюкокортикоидами или иммуносупрессивными препаратами (ритуксимаб по 375 мг/м² 1 раз в неделю №4 или циклофосфамид по 500 мг в/в 1 раз в 2 недели в течение 3 месяцев №6 – общая доза 3000 мг). Поддерживающая иммуносупрессивная терапия снижает риск смерти в течение 3 лет в 2,5 раза.

• 4.    При анемии с уровнем гемоглобина менее 70-80

Доза СЗП при плазмообмене должна составлять 60-75 мл /кг массы тела больного или порядка 1,5 объема циркулирующей плазмы. При невозможности плазмообмена, переливают плазму по 25-30 мл/ кг/сут для снижения выраженности симптоматики. Длительность терапии плазмообмена – 5 дней с контролем тромбоцитов, ЛДГ. При положительном ответе плазмообмен продолжают по 5 сеансов в день в течение 2 недель, а далее по 3 сеанса еще 2 недели. Только такой подход – залог успеха! Прекращение плазмообмена – при нормализации тромбоцитов и ЛДГ в течение 2-х дней подряд.

Критерием эффективности экулизумаба (часто снижается функциональная активность комплемента CH50 до нуля) является прекращение микроангиопатического гемолиза эритроцитов с нормализацией ЛДГ, нормализацией содержания тромбоцитов (в течение 3-4 недель), улучшением функции почек (через 3 месяца). Учитывая риск инфекций таким больным за 2 недели до первой инфузии экулизумаба, показана вакцинопрофилактика вне острого периода менингококком (Neisseria meningitidis A, C, W, Y), но учитывая остроту а-ГУС (при невозможности профилактической прививки), показана антибактериальная профилактика препаратами, проникающими через гематоэнцефалический барьер.

г/л – трансфузии эритроцитов. При инфекции – антибактериальная терапия. При ОПН с тяжелой почечной недостаточностью – гемодиализ. Если возникла ХБП 5 без ее восстановления – трансплантация почки.

ПАРОКСИЗМАЛЬНАЯ НОЧНАЯ ГЕМОГЛОБИНУРИЯ ( БОЛЕЗНЬ МАРКИАФАВЫ - МИКЕЛИ ) ( код по

МКБ 10 – D 59.5)

Характеристика

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – приобретенная форма гемолитической анемии, связанная с изменением структуры мембраны, обусловленной соматической мутацией. Относится к группе орфанных (редких) заболеваний.

Патогенез

Причина развития данного клонального заболевания обусловлена приобретенной соматической мутацией гена фосфатидил-инозитол-гликана класса А (PIG-A), расположенного на X-хромосоме (Xp22.1) и кодирующего синтез гликозил-фосфатидил-инози-тольных протеинов (GPI) в гемопоэтических стволовых клетках (ГСК). Физиологическая роль этого протеина GPI-A, который называется якорным белком, заключается в том, что с помощью его на поверхности клеток фиксируются белковые структуры, защищающие собственные клетки крови от деструктивного воздействия активированного комплемента.

Наиболее значимыми якорными белками являются CD59 (Protectin; MAC-inhibitor) и CD55 (DAF – decayaccelerating factor). Белок CD59 формирует защитный барьер на эритроцитах от лизиса, вызываемого активацией системы комплемента, и предотвращает образование мембраноатакующего комплекса. Белок CD55 предотвращает формирование конвертаз С3, тем самым ослабляя каскад реакций комплемента.

Однако при мутации гена PIG-A появляется патологический клон эритроцитов, имеющих мембранные дефекты в виде сниженной экспрессии якорных белков. Поэтому такие эритроциты, утратившие защиту от МАК и активированного комплемента, легко подвергаются лизису (гемолизу). ПНГ-клон формируется на уровне гемопоэтической стволовой клетки, поэтому нарушенная экспрессия якорных протеинов может быть обнаружена на различных клеточных линиях, но повышенному разрушению подвержены именно эритроциты и внутрисосудистый гемолиз играет ключевую роль в картине заболевания.

В патогенезе ПНГ и ее исхода большое значение имеют тромбозы, обусловленные сочетанием повышенной активации тромбоцитов и эндотелия, нарушением фибринолиза, вазоконстрикцией сосудов. Тромботические осложнения у этих пациентов могут быть причиной летальных исходов в 40-60 % случаев.

Важным аспектом патогенеза ПНГ является хронический гемолиз, приводящий к выходу в сосудистое русло большого количества свободного гемоглобина, который частично соединяется с гаптоглобином, но так как резервы последнего быстро исчерпываются, то на его обезвреживание идет оксид азота. Повышенный расход и дефицит последнего обуславливает нарушение сосудистой регуляции и дисфункцию желудочно-кишечного тракта, проявляющуюся болями в животе. Также постоянное присутствие большого количества свободного гемоглобина в крови и хронической гемоглобинурии приводит к развитию почечной недостаточности, обусловленной интерстициальным нефритом в результате отложения гемосидерина в проксимальных канальцах нефрона.

Клиническая картина

Основными клиническими синдромами, характерными для данной патологии, являются:

• 1)    гемолитический (гемолитическая анемия),

• 2)    тромботический (повышенное тромбообразо-вание),

• 3)    цитопенический (за счет нередкой при ПНГ костномозговой недостаточности с гипоплазией КМ).

Эти синдромы могут встречаться у пациентов с ПНГ в различном сочетании. Для данного заболевания характерны клинические и лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза и костномозговая недостаточность, особенно при ассоциированных с апластической анемией формах (АА/ПНГ). В последнем случае наряду с признаками ПНГ выявляются и характерные критериальные признаки апластической анемии.

Заболевание может дебютировать с тромботического события, а обычная антикоагулянтная терапия не контролирует тромбозы при данной патологии. Возможны как венозные, так и артериальные тромбозы различной локализации, наблюдаемые даже при небольшом размере ПНГ клона и минимальном гемолизе. Согласно данным сравнительных исследований, ПНГ является одним из наиболее опасных протромбо-тических состояний – приобретенной тромбофилией. Тромботические осложнения наблюдаются у 29-44 % больных, из которых при тяжёлом течении ПНГ 40-67 % случаев заканчиваются летальным исходом.

Нередкими осложнениями при ПНГ являются ХБП и повышенное легочное давление.

ПНГ может быть: 1) отдельной нозологической формой; 2) ПНГ-клоном различной величины, встречающимся у определенной части больных АА (до 70 % больных), МДС (10–25 %) и, реже, при других онко-гематологических заболеваниях. В связи с этим, согласно рекомендациям международных руководств и отечественных клинических рекомендаций, классификация ПНГ предусматривает следующие варианты:

• -    классическая форма, характеризующаяся клинико-лабораторными признаками внутрисосудистого гемолиза без признаков других заболеваний, связанных с недостаточностью костного мозга;

• -    ПНГ, диагностируемая у пациентов с АА (АА/ ПНГ), с МДС (МДС/ПНГ) и, крайне редко, с миелофиброзом (первичный миелофиброз/ПНГ), когда при этих заболеваниях имеются клинические и/или лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза,

а в периферической крови определяется патологический клон клеток с ПНГ-фенотипом;

• -    субклиническая форма заболевания (АА/сПНГ, МДС/сПНГ, первичный миелофиброз/сПНГ), диагностируемая у пациентов без клинических и лабораторных признаков гемолиза, но при наличии минорного клона клеток с ПНГ-фенотипом.

Диагностика

Стандартом диагностики является в настоящее время обнаружение ПНГ-клона (клеток с ПНГ-фенотипом) методом высокочувствительной проточной цитометрии с использованием скрининговой панели с маркерами CD55 и CD59 (для ретикулоцитов и эритроцитов), CD24/FLAER (для гранулоцитов), CD14/FLAER (для моноцитов). Этот метод позволяет определять популяцию клеток крови с дефицитом GPI-якорных протеинов (ПНГ-клон). Общий размер клона, определяемый по популяциям лейкоцитов, может колебаться в широких пределах. Размер клона менее 1 % обычно клинического значения не имеет. Проявления заболевания, связанные с наличием ПНГ-клона, начинают выявляться, как правило, при его размерах свыше 10 % от общего количества клеток крови.

Показаниями для исследования на ПНГ являются:

• 1)    внутрисосудистый гемолиз по данным гемоглобинурии или повышению свободного гемоглобина в плазме;

• 2)    необъяснимый гемолиз в комбинации с одним из следующих признаков: а) дефицит железа, б) боли в животе, в) тромбоз, 4) гранулоцитопения и/ или тромбоцитопения. Приобретенная Кумбс-негативная гемолитическая анемия (без шизоцитов в анализе крови, не связанная с инфекциями);

• 3)    тромбоз с необычными проявлениями: а) необычная локализация (печеночные и другие вну-трибрюшные вены, церебральные синусы, кожные вены), б) признаками сопутствующей гемолитической анемии, в) необъяснимыми цитопениями;

• 4)    признаки недостаточности КМ, в том числе при АА, вялотекущем МДС. При выявлении той или иной формы заболевания с наличием ПНГ-клона тактика ведения пациента зависит как от конкретной нозологической формы, так и от размера и клинической значимости ПНГ-клона.

При классической ПНГ и при сочетанных патологиях необходимо определить степень активности имеющегося гемолиза и оценить риск развития тяжёлых осложнений. Анемия не является индикатором активности процесса, поскольку при ПНГ отсутствие анемии не говорит об отсутствии клинически значимого гемолиза и риска тромбозов. Наиболее информативным показателем – биомаркером гемолиза при ПНГ – является уровень ЛДГ в сыворотке крови, так как лактатдегидрогеназа напрямую коррелирует с уровнем свободного гемоглобина, а повышение ЛДГ ≥ в 1,5 раза выше верхней границы нормы при постановке диагноза почти в 5 раз увеличивает риск смертности у пациентов с ПНГ. Кроме того, показано, что пороговое значение ЛДГ >1,5 верхней границы нормы – наиболее чувствительный предиктор тромбозов. Больные с критическим превышением уровня этого показателя требуют тщательного наблюдения и активной терапии.

Дифференциальный диагноз

Дифференцировать ПНГ необходимо с аутоиммунными ГА, при которых наблюдается внутрисосудистый гемолиз. В диагностике аутоиммунной ГА помогает положительная проба Кумбса, а также обнаружение неполных тепловых, полных холодовых агглютининов и двухфазных гемолизинов. При дифференциальной диагностике ПНГ с наследственной ГА, обусловленной дефицитом Г-6-ФДГ, необходимо учитывать, что гемолиз при последней развивается чаще после приема лекарств. Кроме того, качественное, а при необходимости и количественное определение активности Г-6-ФДГ помогает правильно поставить диагноз. Может возникнуть необходимость дифференцировать ПНГ от дизэритропоэтических анемий и свинцовой интоксикации. При дизэритропоэтических анемиях наблюдается нормальное содержание лейкоцитов и тромбоцитов, в костном мозге – увеличено количество двуядерных эритроидных клеток. При свинцовом отравлении в моче повышено содержание δ-аминолевулиновой кислоты. Данные проточной цитометрии позволяют подтвердить или исключить наличие ПНГ-клона.

Может вызвать определенные трудности дифференциальный диагноз ПНГ и АА, особенно при размерах клона в пределах 20–50 %. Клон меньшего размера, как правило, сопровождает АА без клинически значимых проявлений, при наличии же клона свыше 50 % обычно имеются клинико-лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза и /или тромбозов.

Лечение

При ПНГ тактику лечения определяет вариант патологии, степень активности заболевания и наличие факторов высокого риска угрожающих жизни осложнений.

• 1.    В качестве симптоматического поддерживающего лечения применяют: а) трансфузии донорских лейкоредуцированных эритроцитсодержащих компонентов ввиду риска аллосенсибилизации; б) препараты железа – лишь при доказанном дефиците железа, но с осторожностью, поскольку возможно усиление гемолиза; в) хелаторы железа используют редко, поскольку риск вторичной перегрузки железом относительно низкий вследствие хронической потери железа за счёт гемоглобинурии и хронической гемосидеринурии; г) назначение фолиевой кислоты, цианокобаламина проводится в стандартных дозах у больных при гемолитической форме ПНГ; д) проведение инфузионной дезинтоксикационной терапии – при развитии гемолитического криза, а в некоторых случаях и применение методов экстракорпоральной детоксикации, вплоть до гемодиализа при ОПН.

• 2.    Острые тромбозы, в особенности синдром Бад-

• да-Киари и тромбоз синусов твердой мозговой оболочки, требуют тромболизиса. Лечение гепарином начинают немедленно и продолжают в течение нескольких дней. Среди гепаринов предпочтительнее использовать низкомолекулярные гепарины (дел-тапарин натрия, надропарин кальция, парнапарин натрия, эноксапарин натрия, бемипарин натрия). Длительность терапии определяется в зависимости от сопутствующих заболеваний, степени тромбоцитопении, проведения патогенетической терапии. После терапии гепаринами переходят на пероральные антикоагулянты непрямого или прямого действия – варфарин, ривароксабан.

• 3.    Как и при других анемиях, связанных с хроническим гемолизом, назначается поддерживающая терапия фолиевой кислотой, по показаниям, витамином В12.

• 4.    Патогенетическая терапия – назначение таргет-ного препарата экулизумаба. Комплексная поддерживающая терапия при гемолитической ПНГ облегчает состояние пациентов и позволяет поддерживать уровень гемоглобина на достаточном уровне, но мало влияет на развитие жизненно угрожающих осложнений и прогноз заболевания, поскольку она не направлена на хроническую неконтролируемую активацию комплемента. Однако течение и прогноз ПНГ кардинально меняет применение средств таргетной терапии.

• 5.    Проведение трансплантации костного мозга является единственным радикальным методом лечения ПНГ, но сопряжено с высоким риском осложнений, особенно при наличии хронического внутрисосудистого гемолиза. Поэтому для лечения пациентов с классической формой ПНГ трансплантация, как са-

• мостоятельный метод, не рекомендуется. Однако при сочетанных вариантах заболевания, т.е. ПНГ, ассоциированной с МДС или с АА, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может рассматриваться в качестве лечебной опции, согласно показаниям, соответствующим этим заболеваниям.

• 6.    При выявлении у больного ПНГ, связанной с другими синдромами костномозговой недостаточности, необходимо оценить степень аплазии и при ее ведущей роли в патогенезе анемии лечение необходимо проводить по программам терапии основного заболевания. В случае сочетания АА и гемолитической ПНГ тактика лечения может быть комбинированной и направленной как на лечение аплазии с использованием стандартных методов, так и на коррекцию патологических проявлений, обусловленных ПНГ, включая использование таргетной терапии в случаях тяжелого клинически значимого гемолиза. Имеются публикации об успешном и безопасном применении сочетанной иммуносупрессивной терапии больных

Экулизумаб представляет собой моноклональное антитело, блокирующее образование терминального комплекса активации комплемента на этапе активации С5-компонента и формирования мембраноатакующего комплекса (C5b-9). Препарат не излечивает больного и не уменьшает размер ПНГ-клона, но является единственным эффективным средством патогенетической терапии.

Стандартная схема терапии экулизумабом включает в себя 5-недельный начальный цикл с внутривенными введениями раствора по 600 мг препарата 1 раз в неделю в течение 4-х недель и 900 мг на 5-й неделе. В последующую поддерживающую фазу вводится по 900 мг экулизумаба каждые 14 ± 2 дней. Данная схема обеспечивает удовлетворительный контроль комплемент-опосредованного гемолиза у абсолютного большинства больных. Эффективность терапии различная по причине генетически обусловленных индивидуальных особенностей фармакокинетики и фармакодинамики препарата, что приводит у части пациентов к явлениям так называемого «прорывного гемолиза». Для таких пациентов рассматриваются схемы введения с сокращением интервалов или повышением разовой дозы экулизумаба.

За 2 недели до начала применения препарата всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка, а также ревакцинацию в плановые сроки. Основным параметром успешности таргетной терапии является снижение уровня ЛДГ менее 1,5 верхней границы нормы. Субоптимальный ответ с сохранением анемии и потребностью в трансфузиях эритроцитов у части пациентов может быть обусловлен костномозговой недостаточностью, особенно при вариантах заболевания, ассоциированных с АА или C3-опосредованным экстраваскулярным гемолизом. В отдельных случаях недостаточная эффективность обусловлена индивидуальными особенностями фармакокинетики и фармакодинамики.

В последние годы для лечения ПНГ в России зарегистрированы равулизумаб, пэгцетакоплан, иптако-пан. Равулизумаб (ултомилис) – это моноклональное антитело, которое связывается с белком С5 комплемента, подавляя его расщепление, что в конечном счете, предотвращает образование МАК С5b-9. То есть, равулизумаб ингибирует терминальный ком-племент-опосредованный внутрисосудистый гемолиз у больных ПНГ. У препарата пролонгированный эффект; длительность периода полувыведения Т1/2 составляет 49,7 дней. Препарат вводится в/в в виде капельной инфузии. Начало терапии с нагрузочной дозы по 2400 мг при массе тела менее 60 кг, 2700 мг – при массе 60-100 кг и 3000 мг – при массе более 100 кг. Через 2 недели проводится поддерживающее лечение каждые 8 недель в дозе по 3000 мг – при массе менее 60 кг, 3300 мг – при массе 60-100 кг и 3600 мг – при массе более 100 кг.

Пэгцетакоплан (эмпавели) – синтетический циклический пептид, конъюгированный с полиэтиленгликолем, который связывается специфически с С3 компонентом системы комплемента и его С3b фрагментом. При ингибировании С3 блокируются все пути активации комплемента (классический, лектиновый, альтернативный), т.е. подавляется опсонизация, воспаление и образование МАК. Назначают при недостаточной эффективности экулизумаба, т.е. если анемия сохраняется после лечения С5 ингибитором более 3-х месяцев. Период полувыведения Т1/2 составляет 8 дней. Вводится подкожно по 1080 мг 2 раза в неделю. Учитывая риск инфекций, как и при назначении эку-лизумаба, рекомендуется вакцинация.

Иптакопан – низкомолекулярный селективный ингибитор фактора комплемента В. Его действие оказывается проксимально на альтернативный путь каскада комплемента, контролируя С3b-опосредованный внесосудистый гемолиз, а также терминальный комплемент-опосредованный внутрисосудистый гемолиз. Период полувыведения Т1/2 составляет 25 часов. Препарат назначается перорально в фиксированной дозе по 200 мг 2 раза в сутки. Данный препарат особенно показан той когорте больных, у которой экулизумаб не обеспечивает достаточный эффект ввиду присутствия у них внесо-судистого гемолиза.

АА/ПНГ антитимоцитарным глобулином, циклоспорином и экулизумабом.

Заключение

Таким образом, в данной лекции подробно изложена классификация анемий, одобренная Американским сообществом гематологов и представлены наиболее сложные варианты микроангиопатических и комплемент-ассоциированных гемолитических анемий, включая гемолитические анемии, обусловленные патологией сосудистой стенки, болезнь Шен-лейна-Геноха, болезнь Мошковица, типичный и атипичный гемолитико-уремический синдром, болезнь Маркиафавы-Микели. В лекции детально приведена информация о патогенезе, клинической картине, диагностике, дифференциальной диагностике, а также подробно изложены современные методы лечения вышеупомянутых нозологических форм гемолитических анемий. Изучение данного материала будет полезным врачам-клиницистам различных специальностей в практической деятельности.