Клинический случай плеоморфной саркомы молочной железы

В последние десятилетия отмечается рост заболеваемости рака молочной железы в России и мире [1]. Саркома молочной железы – это редкий тип новообразований, возникающий из мезенхимальной ткани молочной железы, которая включает в себя широкий спектр гистологических подтипов, происходящих из различных клеточных линий, такие как фиброзная, жировая, эндотелиальная и мышечная ткани. На долю саркомы молочной железы приходится от 0,2% до 1% всех злокачественных новообразований молочной железы и менее 5% всех сарком мягких тканей, ежегодная заболеваемость составляет 4,6 новых случая на миллион женщин [2, 3, 7 – 9, 10, 12, 15 – 18, 21]. Впервые саркома молочной железы описана О'Брайеном и Стаутом в 1964 году как саркома мягких тканей, состоящая из фибробластоподобных и гистиоцитоподобных клеток, смешанных с плеоморфными гигантскими и воспалительными клетками [4]. На 2017 год в мире было зарегистрировано только 65 случаев плеоморфной саркомы молочной железы [4]. Первичные формы выявляются у женщин в основном в среднем возрасте, медиана возрастной заболеваемости составляет 40 лет [9, 12, 16].

Первичная саркома молочной железы возникает из мезенхимальной ткани молочной железы. Предрасполагающие факторы для саркомы не имеют известной этиологии. Как и с другими саркомами мягких тканей, существуют генетические предпосылки, которые связаны с более высоким риском развития сарком молочной железы, включая синдром Ли-Фраумени, семейный аденоматозный полипоз и нейрофиброматоз [14, 20]. Так, первичная саркома молочной железы включает в себя злокачественную фиброзную гистиоцитому, фибросаркому, стромальную саркому, веретенообразную саркому, липосаркому, лейомиосаркому, остеосаркому, хондросаркому, лимфомы, злокачественные листовидные (филлоидные) оухоли и рабдомиосаркомы, из которых наиболее распространенными подтипами являются ангиосаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома и стромальная саркома. Среди первичных сарком молочной железы доля ангиосарком, описанных в литературе, колеблется от 41% до 92% [19]. Smith с соавторами сообщают, что саркома молочной железы может сопровождаться остеоидными кальцификациями в 21% случаев и указывают на разницу в морфологии, контрастирующую с микрокальцификациями, наблюдаемыми при протоковых карциномах [22].

Биопсия необходима для подтверждения диагноза саркомы и должна быть выполнена путем получения множественных биопсий (по крайней мере четыре) с использованием иглы 16G или больше. Тонкоигольная аспирация не рекомендуется, так как она не дает достаточного количества материала ткани для гистопатологической оценки и окончательного диагноза [22]. Постановка правильного диагноза и своевременность начала лечения очень важны при данной патологии, так как это очень агрессивная опухоль с высокой частотой рецидивов и отдаленных метастазов [3, 9]. Исследование предполагаемой саркомы молочной железы включает в себя проведение маммографии, УЗИ молочной железы, биопсии и магнитно-резонансной томографии молочной железы (МРТ) после подтверждения гистологического диагноза [22].

Дифференциальный диагноз опухолей молочной железы широк и включает инвазивную карциному молочной железы, воспалительный рак молочной железы, лимфому молочной железы, листовидная (филлоидная) опухоль, метапластическую карциному и саркому (особенно лейомиосаркому и рабдомиосаркому), метастазирующую из другого первичного очага. Саркомы, происходящие из грудной клетки, также могут проникать в молочную железу [4, 22, 23].

Саркома молочной железы отличается от метапластических карцином (карциносарком). Так, метапластические карциномы характеризуются наличием как веретенообразных, так и эпителиальных клеточных компонентов, и положительно окрашиваются на кератин и/или р63. Карциносаркомы ведут себя более похоже на эпителиальные опухоли с более высокой частотой метастазов в лимфоузел (34%) по сравнению с саркомой молочной железы [22].

Стадирование по TNM системе саркомы молочной железы проводится в соответствии с восьмым изданием системы Американского Объединенного Комитета по Раку (AJCC). ТNМ система не является специфичной для саркомы и была принята из классификации ТNМ саркомы конечностей. T1 характеризуют первичные опухоли от 5 см или меньше в наибольшем измерении, Т2 – от 5 см до 10 см в наибольшем измерении, Т3 – от 10 см до 15 см в наибольшем измерении, Т4 – более 15 см в наибольшем измерении. Поверхностные опухоли, не вовлекающие фасцию, определяются как Та, а глубокие опухоли, вовлекающие фасцию или под фасцией, как Тб. Позитивные лимфатические узлы встречаются редко при саркоме молочной железы, но если они положительны, то заболевание относят к N1 (стадия III), которое имеет более неблагоприятный прогноз. Любой отдаленный метастаз характеризуется как М1 (стадия IV). Степень, размер опухоли и гистологический подтип являются важными прогностическими факторами. По данным наиболее широко используемой классификационной системы Французской федерации онкологических центров (FNCLCC) класс опухоли устанавливается на основании дифференцировки, митотической активности и наличии некроза [22]. Степень злокачественности сарком мягких тканей по этому методу определяется по сумме следующих трех показателей. Первый показатель дифференцировка опухоли: 1 балл – саркомы близкие по строению к нормальной ткани, например, высокодифференцированная липосаркома; 2 балла – саркомы, у которых возможно определение гистологического типа, например, бифазная синовиальная саркома; 3 балла – эмбриональные саркомы, недифференцированные саркомы и саркомы неопределенного типа. Второй показатель – количество митозов: 1 балл – 0–9 в 10 полях (поле 0,1734 мм2); 2 балла – 10–19 в 10 полях; 3 балла – более 20 в 10 полях. Третий показатель – количество некротизированных опухолевых клеток: 0 баллов – нет некрозов; 2 балла – некроз менее 50% опухолевых клеток; 3 балла – некроз более 50% опухолевых клеток. Общая сумма всех трех показателей, составляющая 2–3 балла соответствует G1, 4–5 баллов – G2 и свыше 6 баллов – G3.

Метастазирование в региональные лимфатические узлы составляет менее 5%, и сообщается только при некоторых гистологических подтипах сарком (эпителиоидные, синовиальные, ангиосаркомы, рабдомиосаркомы), где частота метастазирования в лимфатические узлы может достигать 20–36%, а гематогенное распространение чаще в легкие, костный мозг и печень [ 12, 13, 16, 18].

Оптимальное лечение саркомы молочной железы осуществляется мультидисциплинарной рабочей группой, и пациенты должны лечиться согласно рекомендациям, относящимся к саркомам мягких тканей [17]. Нет окончательного консенсуса относительно лечения сарком молочной железы. Из-за редкости и гетерогенности сарком молочной железы не существует никаких рекомендаций или опубликованных рандомизированных исследований, подтверждающих какую-либо конкретную стратегию лечения. Однако существует общее мнение, что хирургическое иссечение с адекватными краями, свободными от раковых клеток, всегда должно быть первым этапом лечения. Стандартным хирургическим лечением является мастэктомия, которая должна включать в себя иссечение обеих основных грудных мышц, чтобы уменьшить частоту локальных рецидивов [2, 5, 6, 9, 15, 16]. Метастазы в регионарные лимфатические узлы является редкостью при саркомах молочной железы, и хирургия выполняется почти всегда с адекватным (Ro) резекционным краем [9, 12, 14–16].

Использование лучевой терапии или химиотерапии в адъювантном режиме, как правило, ограничивается случаями с высоким риском развития локального рецидива [2, 9, 11, 18].

Sarcoma Meta-Analysis Collaboration (SMAC) обновила данные мета-анализа по оценке роли адьювантной химиотерапии (АПХТ) при мягкотканых саркомах в 2008 г. [24]. На сегодняшний день он содержит результаты 18 рандомизированных исследований по 1953 пациентам с резектабельными мягкоткаными саркомами за период 1973 – 2002 гг.

В 5-ти из 18-ти исследований использовалась схема доксорубицин + ифосфамид, в остальных – проводилась монотерапия доксорубицином или использовалась комбинация доксорубицина с другими препаратами. Отмечено достоверное уменьшение уровня местных рецидивов (р=0,03) и отдаленного метастазирования (p=0,0001) [24]. В последнем метаанализе было отмечено увеличение общей выживаемости (ОВ) у пациентов, пролеченных по схеме доксорубицин + ифосфамид. Следует отметить, что в этот мета-анализ не вошли данные большого исследования EORTC 62931 [25] по адьювантной химиотерапии мягкотканных сарком, в котором увеличения ОВ продемонстрировано не было.

В настоящее время среди клиницистов существует консенсус по адъювантной химиотерапии мякготканных сарком, где рекомендуется взвесить все за и против проведения адъювантной химиотерапии. Необходимо оценить физикальный статус и сопутствующие заболевания пациента, локализацию, размер и гистологический подтип опухоли, а также потенциальный риск от введения цитостатиков, возможную токсичность и влияние на качество жизни пациента. Адъювантную химиотерапию рекомендуется проводить пациентам, у которых выявлена опухоль низкой степени дифференцировки, при размере опухоли > 5 см, имеет место рецидив заболевания или признаки регионарного метастазирования [8, 9, 24]. В случае принятия решения в пользу проведения химиотерапии рекомендуется использовать комбинацию доксорубицин + ифосфамид + месна, которая является схемой номер один по имеющимся на сегодняшний день стандартам лечения [26].

Проведение химиотерапии перед хирургическим лечением наиболее широко используется при местно-распространенном раке молочной железы. Данная тактика основывается на результатах большого количества проспективных, рандомизированных, клинических исследований, где четко было продемонстрировано, что более раннее системное лечение микрометастазов рака молочной железы увеличивает выживаемость [27]. Имеющиеся на сегодняшний день данные по мягкотканным саркомам не показывают успешных результатов при проведении неоадъювантной химиотерапии (НАПХТ) [9, 15, 16]. В некоторых исследованиях было продемонстрировано уменьшение размеров опухоли, однако уровень эффективности достаточно низкий – 20–40% [18, 28]. В связи с этим необходимо продолжать исследования для получения ответа на вопрос целесообразности проведения НАПХТ при мягкотканных саркомах.

Также нет единого мнения относительно применения адъювантной лучевой терапии. Польза в улучшении безрецидивной выживаемости не ясна до настоящего времени [2, 9, 16]. Некоторые исследователи приходят к выводу, что локорегиональная частота рецидивов уменьшается, как это было показано в анализе Johnstone Р.А. с соавторами, который включал 10 пациентов с неметастатическими первичными саркомами молочной железы, которые получали лечение в виде мастэктомии и адъювантной лучевой терапии [15]. Имеются данные о преимуществе адъювантной лучевой терапии при больших (> 5 см), высокодифференцированных опухолях или у пациентов с положительными хирургическими краями в снижении частоты локорегионарных рецидивов, но влияние на общую выживаемость остается неопределенным [17, 19]. Исследования показали, что 5-летняя выживаемость без прогрессирования находится в диапазоне от 44 до 66% и 5-летняя общая выживаемость составляет от 49 до 67%. Саркомы молочной железы обычно имеют плохой прогноз, с высоким риском рецидива, 80% из которых развиваются в течение первых 2 лет после постановки диагноза [8, 14, 18 –20].

Клинический пример

Пациентка Ш. 1971 г.р. Со слов пациентки в марте 2019 года в НМХЦ им.

Пирогова выявлено образование до 6 см в правой молочной железе (УЗИ, маммография). По результатам гистологического исследования установлен диагноз филлоидной опухоли. От хирургического лечения пациентка отказалась, потом к врачам не обращалась. С декабря 2019 отмечает рост образования (Рис. 1).

Рис 1. Внешний вид молочной железы до операции.

Больная провела контрольные обследования – УЗИ молочных желез, маммографическое исследование (Рис. 2) . На маммограмах правой молочной железы в кранео-каудальной и латеро-медиальной проекциях на фоне фиброзной мастопатии определяется объемное образование гомогенной структуры размерами 14,5 см х 10,0 см, занимающее практически все квадранты молочной железы, отмечается неоднородность нижне-внутреннего контура видимого образования. Аксиллярные лимфоузлы не определяются.

Рис. 2. Маммограммы правой молочной железы.

По данным контрольного обследования отмечено увеличение размеров данного новообразования, проведена контрольная аспирационная cor-биопсия.

При гистологическом исследовании (пересмотр в двух лечебных учреждениях г. Москвы) – картина низкодифференцированной злокачественной опухоли, возможно саркомы. При УЗИ молочных желез от 22.04.2020 – правая молочная железа практически полностью представлена солидным образованием с вертикальным диаметром до 8 см. По данным ПЭТ-КТ от 16.06.2020 (Рис. 3, 4) – объемное метаболически активное образование правой молочной железы 126 х 114 х 153 мм (SUVmax – 30.81).

Рис 3. ПЭТ /КТ аксиальный скан. ПЭТ/КТ образования правой молочной железы

Рис. 4. Объемное образование правой молочной железы с гиперметаболизмом глюкозы.

Больная дала согласие на хирургическое лечение. Пациентке 08.07.2020 выполнено хирургическое лечение в объеме модифицированной мастэктомии справа с пластическим закрытием дефекта передней грудной стенки (Рис. 5).

Рис 5. Внешний вид ложа молочной железы после операции.

При гистологическом и ИГХ исследовании – недифференцированная плеоморфная саркома, в 27 из 27 лимфоузлов без опухолевого роста. Установлен диагноз – недифференцированная плеоморфная саркома правой молочной железы рT4NоMоRo, G3, Cd117+, panCK(-), Er (-), Pr (-), Her2(-). III B стадия.

Пациентка была проконсультирована радиотерапевтом, рекомендован курс конформной в 3D режиме постоперационной дистанционной лучевой терапии на ложе правой молочной железы до СОД 50 Гр-экв. Проведен консилиум в составе врача- радиотерапевта, онколога-химиотерапевта, хирурга. Больная поступила для проведения конформной дистанционной лучевой терапии. При визуальном осмотре постоперационный рубец без признаков воспаления и уплотнений (Рис. 5). При пальпации регионарные лимфатические узлы без особенностей, периферических отеков нет. Контрольное УЗИ мягких тканей грудной клетки / регионарных лимфатических узлов, КТ ОГК – без признаков прогрессирования. Больной проведен постоперационный курс конформной лучевой терапии на ложе молочной железы / грудной клетки справа с захватом зон субклинического распространения под контролем портальной визуализации РОД 2.5 Гр до СОД 50 Гр-экв. (Рис. 6 – 8). Лечение перенесла удовлетворительно. При завершении лучевой терапии явления лучевого эпидерматита 1 ст. по RTOG, не требующие специального лечения, общий статус соматически без отрицательной динамики по ECOG (1 ст.). При выписке и контрольном обследовании – ремиссия заболевания.

Рис.6. КТ топометрический скан.

Рис.7. Дозиметрический план лучевого лечения.

Рис. 8. Гистограмма облучения грудной стенки справа.

Заключение

Рассмотренный клинический случай показывает, что возможно проведение комбинированного лечения у больных с плеоморфной саркомой молочной железы с применением достаточно эффективных режимов фракционирования и с хорошими непосредственными результатами лечения, минимальной лучевой токсичностью и без ухудшения качества жизни.