Клиническое течение гормонопозитивного Her2/neu-негативного рака молочной железы у носительниц мутаций в гене BRCA2 в сравнении с BRCA1

Рак молочной железы (РМЖ) представляет собой одну из самых серьезных и актуальных проблем для женщин во всем мире. Он занимает лидирующие позиции как по заболеваемости, так и по уровню смертности, оставаясь одной из ключевых задач современной медицины и общества. Несмотря на значительные успехи в области ранней диагностики, скрининговых программ и совершенствования методов лечения, многие случаи РМЖ по-прежнему связаны не только с внешними факторами риска, но и с наследственной предрасположенностью, которая, в свою очередь, тесно связана с нарушениями в системе поддержания геномной стабильности [1]. Особое внимание в этой группе уделяется молекулярно-генетическим нарушениям, среди которых особое место занимают мутации в гене BRCA2 . Эти мутации имеют высокую клиническую значимость и оказывают значительное влияние на течение заболевания, что делает их объектом пристального изучения.

Ген BRCA2 выполняет фундаментальную роль в механизмах репарации двунитевых разрывов ДНК, обеспечивая генетическую целостность и контроль над клеточным делением. Патогенные варианты этого гена, приводящие к его функциональной недостаточности, запускают каскад молекулярных нарушений, способствующих активации канцерогенеза, неконтролируемому делению клеток и прогрессирующему накоплению мутаций в геноме [2].

Одной из ключевых особенностей BRCA2 -ассоциированных форм РМЖ выступает специфика их молекулярного и биологического профиля. В отличие от опухолей на фоне мутаций в гене BRCA1 , которые, как правило, характеризуются трижды негативным фенотипом, новообразования, обусловленные мутациями в гене BRCA2 , в основном относятся к гормонозависимым (HR+) вариантам. В то же время современные исследования демонстрируют сложную сеть регуляторного взаимодействия между эстрогеновой системой и функцией гена BRCA2 , что определяет не только гистологический облик опухолей, но и варьирует спектр их биологической агрессивности, чувствительности к лечебным вмешательствам и вероятности развития рецидивов [3,4].

Несмотря на стереотипное представление о более благоприятном течении и прогнозе для HR+ опухолей, у носительниц патогенных вариантов BRCA2 фиксируется более высокая частота рецидивирования и прогрессирования заболевания, зачастую превышающая аналогичные показатели даже в группе пациентов с BRCA1 -ассоциированным раком. Эти наблюдения заставляют пересматривать устоявшиеся подходы к стратификации риска и персонализации тактики ведения пациенток с BRCA2 -ассоциированным РМЖ, акцентируя необходимость углубленного молекулярного и клинического анализа в каждом конкретном случае и подчеркивая значение дальнейших исследований для повышения эффективности и прогностической точности современной онкологии.

BRCA2: молекулярная функция и онкологическая значимость

Ген BRCA2 играет ключевую роль в обеспечении стабильности генома и регуляции сложных процессов восстановления ДНК. Он является одним из важнейших онкосупрессоров в организме. Ген BRCA2 расположен на длинном плече 13-й хромосомы (13q12.3). Продукт его экспрессии представляет собой крупный белок, состоящий из более чем трёх тысяч аминокислот, обладающий множеством функциональных особенностей. Белок BRCA2 содержит несколько доменов, которые позволяют ему взаимодействовать с молекулами ДНК и многочисленными белковыми партнёрами [5,6].

Основная функция гена BRCA2 заключается в обеспечении точной и эффективной репарации двунитевых разрывов ДНК с помощью гомологичной рекомбинации — механизма, который позволяет клетке восстанавливать целостность наследственного материала с высокой точностью, минимизируя вероятность ошибок.

Работа гена BRCA2 зависит от множества белковых партнеров. Особенно важным из них является PALB2 (Partner And Localizer of BRCA2) — центральный координирующий белок в пути гомологичной рекомбинации. Он обеспечивает физическое и функциональное взаимодействие между BRCA1 и BRCA2 , что напрямую влияет на эффективность и точность восстановления двунитевых разрывов ДНК. Ключевая роль PALB2 в отношении BRCA2 заключается в его локализации и стабилизации в ядре. C-концевой WD40-домен PALB2 напрямую связывается с BRCA2 , закрепляет его в хроматине и направляет к участкам повреждений. Затем BRCA2 загружает рекомбиназный белок RAD51 на одноцепочечную ДНК, что способствует восстановлению целостности ДНК. Если в организме не хватает PALB2, то BRCA2 теряет свою стабильность в ядре, с трудом формирует репарационные комплексы и не может эффективно инициировать сборку RAD51. В результате нарушаются процессы гомологичной рекомбинации, что, в свою очередь, приводит к повышенной хромосомной нестабильности. Помимо своей основной функции «моста», PALB2 играет важную роль в регуляции выбора пути репарации. Он взаимодействует с факторами ремоделирования хроматина и модуляторами транскрипции, а также регулирует связи BRCA2 с другими партнёрами, такими как EMSY и DSS1 [7,8].

Если функция гена BRCA2 теряется или становится менее эффективной, это значительно нарушает процесс гомологичной рекомбинации. В таких случаях клетка вынуждена использовать менее точные механизмы восстановления, такие как негомологичное соединение концов (NHEJ). Однако этот механизм сопряжён с высоким риском ошибок и приводит к дополнительному накоплению генетических повреждений [9]. Подобная геномная нестабильность, наряду с нарушениями в клеточном цикле, создаёт предпосылки для развития и прогрессирования новообразований [10].

Патогенные варианты гена BRCA2 связаны с повышенным риском развития различных видов рака. У женщин, имеющих такие варианты, вероятность развития рака молочной железы (РМЖ) составляет от 40% до 69% на протяжении жизни. Кроме того, у них повышается риск возникновения эпителиального рака яичников (включая рак маточных труб и первичный перитонеальный рак), который в целом достигает примерно 11–27% за всю жизнь. У мужчин с мутациями в гене BRCA2 также наблюдается повышенный риск развития РМЖ, составляющий примерно 5–10%. Для рака предстательной железы у мужчин с мутациями кумулятивный риск составляет около 20–30%, при этом опухоли у них возникают раньше и протекают более агрессивно по сравнению с общей популяцией. У обоих полов существует повышенный риск развития рака поджелудочной железы, который оценивается примерно в 5–10% за жизнь. Риск возникновения меланомы кожи у носителей мутаций в гене BRCA2 умеренно повышен. Ориентировочные оценки для кожной меланомы составляют 3–5%, однако эти данные могут существенно различаться в зависимости от популяции и исследования. Некоторые исследования, основанные на наблюдениях, предполагают умеренное увеличение риска развития опухолей в верхних отделах желудочно-кишечного тракта у носителей гена BRCA2 . Однако точные цифры и общая картина остаются неясными и зависят от таких факторов, как этническая принадлежность, семейный анамнез и дизайн исследования. У носителей BRCA2 мутаций наблюдается умеренный риск развития меланомы кожи, который, по предварительным оценкам, составляет от 3 до 5%. Кроме того, некоторые исследования предполагают умеренное увеличение риска возникновения опухолей в других отделах желудочно-кишечного тракта [11–13].

В исследовании, проведённом Cole и его коллегами, было установлено, что к 80 годам у людей с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 риск развития рака молочной железы и рака яичников составляет 93% и 25% соответственно. Таким образом, BRCA2 не только выполняет функцию защиты генетического материала, но и является важным показателем индивидуального онкологического риска. Это делает выявление изменений в его работе ключевым аспектом диагностики и лечения онкологических заболеваний.

Взаимодействие BRCA2 с эстрогеновой регуляцией

У пациентов с мутациями в гене BRCA2 часто развиваются гормонозависимые формы рака молочной железы (РМЖ). Большинство опухолей у таких пациентов содержат рецепторы эстрогенов и/или прогестерона. Преимущественное возникновение гормонозависимых форм РМЖ у женщин с мутациями в BRCA2 связано с тесными молекулярными взаимодействиями между эстрогенами и системой восстановления ДНК. Эстрадиол (E2), связываясь с ядерным рецептором эстрогенов альфа-типа (ERα), не только стимулирует рост клеток молочной железы, но и непосредственно регулирует активность BRCA2 — гена, отвечающего за стабильность генома. Этот процесс происходит следующим образом: эстрадиол образует комплекс с транскрипционным фактором SP1, который присоединяется к промоторам генов, включая BRCA2 . В результате усиливается транскрипция этих генов через эпигенетические механизмы, такие как ацетилирование гистонов, что облегчает доступ к ДНК для транскрипционного аппарата [15,16].

Интересно, но эта связь не является односторонней. Ген BRCA2 также способен косвенно регулировать уровень эстрогенов в тканях, воздействуя на экспрессию гена CYP19 . Этот ген кодирует ароматазу — фермент, который превращает андрогены в эстрогены [17, 18]. Таким образом, BRCA2 играет важную роль в поддержании гормонального баланса в клетке (Рис. 1).

Рис. 1. Механизм взаимодействия между эстрогеновой регуляцией и геном BRCA2 .

Эта взаимозависимость создает сбалансированную регуляторную систему: эстрогены способствуют активации BRCA2 и, как следствие, репарации ДНК, а функциональный BRCA2 , в свою очередь, регулирует локальную выработку эстрогенов. Это частично объясняет высокий процент HR+ РМЖ среди женщин с мутациями в гене BRCA2 , что подчеркивает важность молекулярного взаимодействия между гормональной регуляцией и механизмами поддержания целостности генома [19,20].

Учитывая новые данные о сложных отношениях между гормональной регуляцией и процессами репарации ДНК, вопрос о прогностическом значении гормонального статуса у больных РМЖ с мутациями в гене BRCA2 становится особенно актуальным. Традиционно положительный гормональный статус рассматривался как благоприятный фактор, связанный с лучшими долгосрочными результатами. Однако все больше исследований ставят под сомнение этот подход для пациенток с опухолями, связанными с мутациями в гене BRCA2.

В метаанализе, проведённом Olafsdottir с коллегами, изучались особенности развития рака молочной железы (РМЖ) у 608 женщин, которые являются носительницами патогенных вариантов гена BRCA2 . Результаты исследования показали, что наличие положительного статуса по гормонозависимому раку (HR-позитивный) связано с менее благоприятным прогнозом. Особенно важно отметить, что в этой группе пациенток подмышечные лимфатические узлы поражались значительно чаще — у 59% против 34% при HR-негативных опухолях (p < 0,001).

Несмотря на то, что РМЖ у носительниц мутаций в BRCA2 является гормонозависимым заболеванием, частота рецидивов у них выше, а чувствительность к гормональной терапии не всегда приводит к улучшению прогноза. Эти данные свидетельствуют о необходимости пересмотра традиционных представлений о раке молочной железы и подчёркивают значимость индивидуального, молекулярноориентированного подхода к оценке прогноза и выбору терапии для данной категории больных.

Цель исследования: провести сравнительный анализ особенностей клинического течения гормонозависимых форм рака молочной железы (РМЖ), которые не экспрессируют ген Her2/neu, у пациентов с мутациями в генах BRCA1 / BRCA2 .

Материалы и методы

В период с 2013 по 2024 год в Московском научно-исследовательском онкологическом институте имени П.А. Герцена было проведено лечение 474 пациенток с РМЖ, у которых были выявлены мутации в генах BRCA1 и BRCA2 . Эти мутации были обнаружены в результате молекулярно-генетического тестирования с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или секвенирования следующего поколения (NGS – Next-Generation Sequencing). Из этих пациенток 110 имели мутации в гене BRCA2 , а 364 — в гене BRCA1 .

На первом этапе исследования была сформирована выборка пациенток с I–IIB стадией РМЖ. В результате было выделено 70 пациенток с мутацией в гене BRCA2 и 274 пациентки с мутацией в гене BRCA1 , что позволило провести более детальный анализ на данных стадиях заболевания.

Среди 274 пациентов с раком молочной железы (РМЖ), имеющих мутацию в гене BRCA1 , подавляющее большинство (81%) показали отрицательный рецепторный статус, в то время как положительный статус был обнаружен лишь у 19%. В частности, в группе с положительным рецепторным статусом (HR+) BRCA1 : к люминальному типу А относились 12 пациенток (4%); к люминальному типу B Her2/neu-негативному — 40 пациенток (15%). В группе пациенток с мутацией в гене BRCA2 была обнаружена противоположная тенденция: только у 20% опухоль не экспрессировала рецепторы, тогда как у 80% был выявлен положительный статус. В рамках этой группы HR+ к люминальному типу А относилось 11%, а большинство — 69% — относилось к люминальному типу B Her2/neu-негативному типу (Табл. 1).

Табл. 1. Распределение пациенток в зависимости от рецепторного статуса опухоли

Рецепторный статус	BRCA1 n (%)	BRCA2 n(%)
Отрицательный (HR-)	222 (81%)	14 (20%)
Положительный (HR+)	52 (19%)	56 (80%)
Всего	274 (100%)	70 (100%)

В окончательный анализ были включены исключительно пациентки с гормонозависимыми  Her2/neu  отрицательными  опухолями.  В ходе анализа были сформированы две финальные когорты больных РМЖ I–IIВ стадии гормонопозитивным Her2/neu-негативным подтипом: основная группа, включающая 50 больных с наличием 177

мутации в гене BRCA2 и контрольная группа, состоящая из 50 больных с мутацией в гене BRCA1.

Средний возраст пациентов с мутацией в гене BRCA2 составил 48 лет, а с мутацией в гене BRCA1 — 43 года. В группе пациентов с мутацией BRCA1 наиболее распространённой была I стадия заболевания (46,4%). В группе с мутацией BRCA2 чаще всего диагностировалась стадия IIA — её обнаруживали у 42% пациентов (Табл. 2).

Табл. 2. Распределение стадий РМЖ у пациенток с мутациями BRCA1 и BRCA2

Стадия	HR+ BRCA1 n (%)	HR+ BRCA2 n (%)
I	23 (46,4%)	16 (32%)
IIA	19 (37,5%)	21 (42%)
IIB	8 (16,1%)	13 (26%)
Всего	50 (100%)	50 (100%)

Всем пациенткам проводилось комбинированное лечение в соответствии с актуальными международными и национальными рекомендациями, включавшее лекарственную терапию, хирургическое вмешательство и лучевую терапию. Лекарственная терапия состояла из стандартных схем химиотерапии на основе антрациклинов, алкилирующих агентов и таксанов, а также гормонотерапии (тамоксифен или ингибиторы ароматазы).

Среди пациенток с мутацией BRCA2 27 человек (54%) прошли курс неоадъювантной химиотерапии. У 7 из этих пациенток (26%) был достигнут полный лечебный патоморфоз, в то время как у 20 (74%) — частичный ответ на лечение. 14 человек (28%) из этой группы были назначены адъювантные препараты. В группе с мутацией BRCA1 неоадъювантная химиотерапия была проведена 20 пациенткам (40%). Полный лечебный патоморфоз был зафиксирован у 17 из них (85%), а частичный ответ — у 3 (15%). 15 человек (30%) из этой группы получили адъювантные препараты. Адъювантная гормонотерапия в группе BRCA2 включала тамоксифен для 31 пациентки (62%) и ингибиторы ароматазы для 19 (38%). В группе BRCA1 соотношение было следующим: тамоксифен — 35 (70%), ингибиторы ароматазы — 17 (30%). Хирургическое лечение у пациенток с мутацией BRCA2 включало кожесохранную или подкожную мастэктомию с реконструкцией экспандером или имплантом у 40 из 52 пациенток (≈76,9%). Радикальная мастэктомия была проведена 11 из 52 (≈21,2%), а онкопластическая резекция — только 1 из 52 пациенток (≈1,9%). В группе BRCA1 у 48 из 50 (96%) пациенток была проведена кожесберегающая или подкожная мастэктомия с реконструкцией, а у 2 из 50 (4%) — онкопластическая резекция.

Большинство пациенток получали лучевую терапию. Среди пациенток с мутацией BRCA2 этот вид лечения был назначен 38 пациенткам (80%), а с мутацией BRCA1 — 41 пациентке (82%).

В исследовании также была изучена частота выполнения профилактической сальпингоовариэктомии у пациенток с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 . Среди женщин с мутацией в гене BRCA1 эта операция была проведена у 32 (64%) человек, а у тех, у кого мутация в гене BRCA2 — у 27 (54%). Что касается профилактической мастэктомии, то её провели у 40 (80%) пациенток с мутацией BRCA1 и у 30 (60%) с мутацией BRCA2 . Важно отметить, что женщины с мутацией в гене BRCA2 значительно реже соглашались на эту операцию. Возможно, это связано с меньшей обеспокоенностью по поводу риска развития контралатерального рака молочной железы (Табл. 3).

Табл. 3. Частота выполнения профилактических операций при мутациях BRCA1 и BRCA2

Вид профилактической операции	BRCA1 n(%)	BRCA2 n(%)
Профилактическая сальпингоовариэктомия	32 (64%)	27 (54%)
Профилактическая мастэктомия	40 (80%)	30 (60%)

В нашем исследовании мы сравнили частоту неблагоприятных исходов у пациентов с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 . Наблюдение за пациентками длилось от 12 до 204

месяцев, при этом средний срок наблюдения составил 36 месяцев. Мы оценивали частоту отдаленных, локальных и регионарных рецидивов, смертность от РМЖ, а также общий показатель любых неблагоприятных событий.

Для каждой конечной точки был рассчитан относительный риск (RR) с двусторонним 95% доверительным интервалом (ДИ) и p-значение по точному тесту Фишера. Из-за небольшого количества событий и нулевых частот использовались консервативные методы и поправки к оценкам риска. RR определялся как отношение кумулятивных рисков в группах BRCA2 и BRCA1 . Доверительные интервалы для RR были получены с помощью приближенного метода Вальда на лог-шкале. В случае нулевых ячеек применялась коррекция Холдейна–Энскомба, которая заключалась в добавлении 0,5 ко всем четырем ячейкам таблицы 2×2 для повышения устойчивости оценки и стандартной ошибки. Статистическую значимость различий между пропорциями оценивали с помощью точного двустороннего теста Фишера. Для композитного исхода дополнительно использовался %²-тест без поправки на непрерывность, который служил ориентиром. Уровень статистической значимости принимался равным p<0,05, все тесты были двусторонними.

Результаты

Неблагоприятные события происходили значительно чаще у пациенток с мутацией BRCA2 . Частота отдаленных рецидивов составила 8% (4 из 50) в группе BRCA2 и 2% (1 из 50) в BRCA1 группе. Относительный риск (RR) для группы BRCA2 был 4,00 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,46–34,7; p=0,36). Анализ структуры событий показал, что в группе BRCA2 преобладали отдаленные метастазы в кости (3 случая) и печень (1 случай). В группе BRCA1 был зарегистрирован только один случай прогрессирования с поражением головного мозга. Локальные рецидивы были зафиксированы у 10% (5 из 50) пациенток в группе BRCA2 и у 6% (3 из 50) в группе BRCA1 . Относительный риск для BRCA2 составил 1,67 (95% ДИ: 0,42–6,63; p=0,72). Регионарные рецидивы наблюдались у 8% пациентов с мутацией BRCA2 (4 из 50) и не были зафиксированы в группе с мутацией BRCA1 (0 из 50). Относительный риск для носителей мутации BRCA2 был 9,00 (95% ДИ: 0,50-162; p=0,12). Смертность от РМЖ была выше в группе BRCA2 и составила 6% (3 из 50) против 2% (1 из 50) для BRCA1 . Относительный риск для носителей мутации BRCA2 был 3,00 (95% ДИ: 0,3228,1; p=0,62). Результаты представлены в таблице 4.

Табл. 4. Неблагоприятные исходы по группам BRCA1 и BRCA2

Исход	BRCA1 n/N (%)	BRCA2 n/N (%)	RR [95% ДИ]	P
Отдаленные метастазы	1/50 (2%)	4/50 (8%)	4,00 [0,46; 34,7]	0,36
Локальный рецидив	3/50 (6%)	5/50 (10%)	1,67 [0,42; 6,63]	0,72
Регионарный рецидив	0/50 (0%)	4/50 (8%)	9,00 [0,50; 162]	0,12
Смерть от РМЖ	1/50 (2%)	3/50 (6%)	3,00 [0,32; 28,1]	0,62

Частота неблагоприятных исходов, включающих отдалённые, локальные или регионарные рецидивы, а также смерть, составила 32% (16 из 50) в группе BRCA2 против 10% (5 из 50) в группе BRCA1 . Относительный риск составил 3,20 (95% ДИ 1,27-8,06; p=0,015), что свидетельствует о статистически значимом повышении риска неблагоприятных событий у носителей мутаций BRCA2 по сравнению с BRCA1 (Рис. 2).

16 14

6 4

2 0

Рис. 2. Неблагоприятное событие: BRCA2 мутация - 32% (16/50), BRCA1 мутация - 10% (5/50); RR = 3,20; 95% ДИ: 1,27-8,06.

При анализе полученных результатов следует учитывать, что число событий было небольшим, а объём выборки — ограниченным. Из-за этого доверительные интервалы получились довольно широкими. Тем не менее, общий риск неблагоприятного исхода оказался статистически значимо выше в группе BRCA2 по сравнению с BRCA1 . В дальнейшем, когда будет набрано достаточное количество пациенток, мы планируем увеличить объём выборки и оценить ближайшие онкологические результаты. Это будет включать общую выживаемость, безрецидивную выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания после начала лечения. Эти параметры помогут более объективно выявить возможные различия в прогнозе между сравниваемыми группами.

Обсуждение

По результатам нашего промежуточного исследования в группе пациенток с мутацией в гене BRCA2 отмечено явное преобладание гормонально-позитивных подтипов опухолей (до 80%). Однако, несмотря на традиционно более благоприятный прогноз при положительном рецепторном статусе, в этой группе не наблюдается ожидаемого улучшения отдалённых результатов: фиксируются более высокие показатели прогрессирования, большая частота рецидивов и повышенная смертность по сравнению с пациентками, имеющими мутацию в гене BRCA1 [22-24].

В большом проспективном исследовании, проведённом в Португалии под руководством Antunes, приняли участие 1077 пациенток, которые являются носителями мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 . Результаты исследования показали, что у женщин с мутациями в гене BRCA2, если опухоль имеет положительный статус по отношению к гормонам (HR+), значительно чаще возникают регионарные рецидивы и наблюдается более быстрое прогрессирование заболевания по сравнению с женщинами, у которых есть мутации в гене BRCA1 [25].

В 2024 году под руководством Arecco и его коллег было проведено многоцентровое международное ретроспективное исследование. В нём анализировались клинические характеристики и результаты лечения 4709 пациентов с РМЖ, у которых были выявлены патогенные варианты в генах BRCA1 и BRCA2 . Медиана наблюдения составила 7,9 года. Оказалось, что в группе пациентов с гормоночувствительным раком (HR+) рецидивы заболевания у женщин с мутацией в гене BRCA2 встречались значительно чаще — в 13,1% случаев (P < 0,05).

Эти данные указывают на необходимость более пристального клинического внимания к данной категории пациенток и подчёркивают важность молекулярно‑генетического тестирования с последующей персонализацией терапии с учётом не только гормонального статуса, но и BRCA‑статуса [27,28].

Женщины с мутацией в гене BRCA2 находятся в группе высокого риска развития РМЖ. Им требуется более тщательное наблюдение и лечение. Для таких пациенток могут быть показаны профилактические операции, такие как двусторонняя риск-редуцирующая мастэктомия и сальпинго-оофорэктомия. Эти вмешательства значительно улучшают общую выживаемость.

В международном исследовании, проведенном в 2024 году под руководством Lambertini, приняли участие более 5000 женщин моложе 40 лет с мутацией в генах BRCA , у которых был диагностирован РМЖ. Результаты исследования показали, что риск-редуцирующие мастэктомии и овариэктомии значительно снижают риск смерти: на 35% и 42% соответственно [29].

Внедрение индивидуализированного подхода и разработка специализированных протоколов ведения женщин с BRCA2 ‑ассоциированным РМЖ представляются ключевыми шагами для повышения эффективности терапии и снижения риска прогрессирования заболевания в долгосрочной перспективе [30].

Вклад авторов. Михайлов С.И.: написание исходного текста, сбор и обработка информации, первичный анализ материала, концепция исследования; Зикиряходжаев А.Д.: научное руководство, концепция исследования, развитие методологии, итоговые выводы; Джабраилова Д.Ш.: научное руководство, правка исходного текста, написание исходного текста; Онофрийчук И.М.: обработка информации; итоговые выводы; Запиров Г.М.: правка исходного текста; обработка информации; Шаталов П.А.: научное руководство, концепция исследования, развитие методологии, итоговые выводы; Сарибекян Э.К.: развитие методологии, итоговые выводы; Максимов К.В.: обработка информации; Аблицова Н.В.: обработка информации;    Хугаева Ф.С.:    написание исходного текста;

Дуадзе И.С.: обработка информации; Гехт Г.А.: обработка информации; Занозина Е.А.: обработка информации; Замалдинов Н.Д.: сбор и обработка информации; Золотухина А.С.: обработка информации; Лисицина Э.А.: написание исходного текста; Запиров Г.М.: обработка информации. Все авторы прочитали и согласились с версией рукописи, представленной для публикации.

Финансирование. Это исследование не получило внешнего финансирования.

Декларация по этике. Не применимо.