Концепция клинических исследований в гематологии, интегрированных в реальную практику

Введение. Развитие клинической гематологии тесно связано с клиническими исследованиями, проведение которых позволяет соединить новые данные фундаментальной науки с задачами реальной практики. В этом смысле клинические исследования являются важным фактором, обеспечивающим прямое внедрение научных результатов в практическую медицину. Учитывая важную роль клинических исследований в совершенствовании диагностики и лечении гематологических заболеваний, целесообразно уточнить их идею и методологию в связи с конкретными клиническими задачами. Рандомизированные клинические исследования проводятся в высоко отборной популяции пациентов, обычно они имеют небольшой размер выборки и характеризуются короткой продолжительностью исследования. Для исследований в условиях реальной клинической практики характерная ежедневная практика (наблюдательные исследования, прагматические клинические исследования), большой размер выборки и длительный период наблюдения. Обсуждая общие принципы и дизайн клинических исследований, следует иметь в виду, что они являются клиническими моделями, специфика которых будет определяться конкретными задачами. Однако при всем их многообразии в каждом должны быть предпосылка и исход. Предпосылку можно охарактеризовать как фактор, который может прогнозировать предполагаемый исход. В свою очередь исход следует рассматривать как фактор, следующий за предпосылкой [1, 2, 3]. Это достаточно осторожная трактовка, которая принята в литературе, по существу, означает что причинно-следственная гипотеза, заложенная в исследование, может превратиться в причинно-следственную связь после получения окончательных результатов.

Принципиально различать интервенционные и наблюдательные исследования. Интервенционный принцип предполагает назначение изучаемого фактора, обычно с использованием рандомизации, в то время как при наблюда тельном принципе изучается фактор, существующий независимо от исследователя. Очень важно, чтобы предпосылка и исход, которые изучаются в исследовании, наблюдались во времени и разделялись временным интервалом как в проспективном интервенционном, так и в наблюдательном (включая ретроспективное) исследованиях. Однако в процессе наблюдения на изучаемые события могут влиять неучтенные факторы, искажающие результат, что следует учитывать при выборе формата предполагаемого исследования. В этом смысле интервенционные рандомизированные исследования имею преимущества перед наблюдательными. При этом рандомизация создает баланс неучтенных факторов в группах, что исключает их влияние на изучаемые явления. По своей методологии клинические исследования разделяются на несколько типов. Так, описание одного или нескольких случаев может быть информативным касательно новых симптомов заболевания, наличия нежелательных явлений нового лекарственного препарата или других факторов, которые ранее не встречались в клинической практике. Однако ограниченность наблюдений этого типа клинических исследований не позволяет утверждать о распространенности указанного явления или о причинно-следственной связи. Достаточно частыми являются клинические исследования поперечного среза. Особенностью этого типа исследований является отсутствие временного интервала между изучаемыми событиями. Поэтому их познавательный ресурс ограничивается изучением распространенности. Эти результаты могут служить основанием для проведения клинических исследований другого типа для установления причинно-следственных связей. В отличие от исследований поперечного среза большими возможностями по установлению причинно-следственной связи изучаемых событий обладают когортные исследования. Их отличительной чертой является наличие временного фактора между предпосылкой и событием, что является одним из аргументов установления причинно-следственной связи между ними. Однако наблюдение во времени не исключает действие других факторов, влияющих на изучаемое событие. Важной особенностью когортных исследований является их проспективный характер, наличие сравниваемых групп (когорты) и наблюдательный принцип. Когортные исследования могут быть проведены на ретроспективных данных, но при этом должны быть определены предпосылки и временной фактор наступления события. Наблюдательный принцип данного типа исследований позволяет применять их для изучения эффективности лекарственных препаратов с использованием групп сравнения. Неселективный характер формирования групп и отсутствие рандомизации позволяет включать в исследование пациентов с широким спектром клинических проявлений болезни и коморбидностью. К наблюдательному типу относится исследование случай-контроль. Однако в отличие от когортного исследования, где основой наблюдения является предпосылка, которая прослеживается до наступления события, при этом проводится ретроспективный анализ от наступившего события до предпосылки. Существующий временной фактор между изучаемыми событиями делает возможным установление причинно-следственной связи между ними. Однако следует учитывать, что существуют риски неучтенного воздействия на изучаемые события, что может искажать полученные результаты. При этом исследовании предполагается наличие двух групп больных с фактором предпосылки и без него. Это создает хорошие возможности для изучения причин этих различий. В отличие от когортных исследований, где различие результатов можно оценивать по относительному и атрибутивным рискам (риск различий), в исследовании случай-контроль оценка возможна только по относительному риску, который соответствует odd ratio (нечетное соотношение). Более сложными для выполнения являются рандомизированные клинические исследования. Особенность этих исследований заключается в использовании принципа рандомизации для формирования групп сравнения. При этом уравниваются неучтенные факторы в группах, что исключает их влияние на результат. Оценка результатов рандомизированного исследования осуществляется по вычислению относительного риска или различий между двумя исследуемыми клиническими группами. Важно отметить, что в группе, где проводят интервенционные исследования лекарственного препарата, может возникнуть необходимость прекратить или заменить лечение. В этом случае одним из вариантов продолжения исследования является принцип intention-to treat, когда анализ проводится по изначально назначенному лечению, а смена лечения не принимается во внимание.

Таким образом, исходя из изложенного, можно сделать ряд принципиальных обобщений, которые должны учитываться в исследованиях, касающихся различных клинических задач. К ним относятся формирование групп больных, создание причинно- следственной гипотезы с конкретизацией предпосылки и предполагаемого исхода, временная связь между ними. Они могут быть проспективными, ретроспективными, наблюдательными, интервенционными, рандомизированными и другими. Следует учитывать, что на связь предпосылка-результат могут действовать различные факторы, которые искажают результаты исследования. Поэтому для доказательства научной гипотезы на основе предполагаемого клинического исследования должны учитываться все эти принципы, с тем чтобы уменьшить влияние неучтенных факторов на изучаемые события. Важным является вопрос: насколько результаты клинических исследований могут соответствовать реальной клинической практике с точки зрения их точной воспроизводимости [4]. Подобный вопрос возникает потому, что сложная методика проведения, защищающая от неучтенных факторов воздействия, которые могут исказить их причинную сущность, серьезно отдаляет их от клинической реальности, превращая их в концептуальные модели реальной практики. При этом возникает необходимость в проведении клинических исследований, интегрированных в реальную практику и потребность сформулировать концепцию этих исследований. Главным принципом этой интеграционной модели должен быть уход от жесткой селекции под концепцию и формирование группы пациентов по неселективному принципу при сохранении других факторов клинического исследования. Очевидно, что интеграционная модель менее защищена от факторов, искажающих результат. Однако этот результат адекватно отражает реальную практику. По существу, концептуальная модель позволяет получить закономерность в чистом виде, а интеграционная модель дает результат с учетом объективных факторов реальной практики. Поэтому концептуальная и интеграционная модели клинических исследований должны дополнять друг друга для получения более объемной информации об изучаемом предмете.

Методы исследования. Проведен сравнительный анализ эффективности лекарственных препаратов по результатам многоцентровых клинических исследований и собственных опубликованных данных, полученных на основе исследований в реальной клинической практике. Изучены результаты лечения множественной миеломы (ММ) бортезомиб-содержащими программами, а также иммуномодулирующим препаратом леналидомид в комбинации с бор-тезомибом и мелфаланом. Кроме того, проведен аналогичный анализ эффективности лечения больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе (ХМЛ ХФ) ингибитором тирозинкиназы иматинибом.

Предметом анализа были следующие показатели: характеристика групп больных каждого клинического исследования с учетом демо графических данных, тяжести клинических проявлений болезни и коморбидности. Характеристика дозы лекарственных препаратов или их комбинаций / разовых или суммарных доз в конечной точке индукционного периода лечения, плотность индукции. Характеристика исходов терапии, которая включала непосредственные результаты по динамике измеряемых маркеров болезни, а также выживаемость без прогрессии (ВБП), безрецидивную выживаемость (БРВ) и общую выживаемость (ОВ).

Результаты. Результаты опубликованных собственных исследований в сравнении с результатами многоцентровых исследований по аналогичным темам представлены в таблицах 1-4. В таблице 1 даны характеристика пациентов с рецидивами / резистентными формами ММ и результаты применения для лечения больных бортезомиба в монорежиме (1,3 мг / и^2в 1, 4, 8 и 11-й дни с последующим 10-дневным перерывом (до 8-ми 21-дневных циклов).

Таблица 1

Сравнительная эффективность монотерапии бортезомибом у больных с резистентной/рецидивирующей множественной миеломой

Характеристика больных	Собственные данные [5, 6]	Richardson Р. G. et al. [7]
Число больных	56	193
Возраст (лет), средний	54	60
III стадия (по Durie-Salmon), %	100	72
Предлеченность (число линий предшествующей терапии)	2	3
Длительность заболевания, годы	2	4
Коморбидность, %	37 %	Нет данных
Бортезомиб 1,3 мг/м2, дни	1, 4, 8, 11	1, 4, 8, 11
Длительность цикла, дни	42	21
Количество циклов	6	8
Плотность индукции, цикл /мес.	0,7	1,4
Кумулятивная доза бортезомиба, мг/мес.	3,7	7,4
Общий ответ, %	70	35
Строгий полный ответ, %	0	7
Полный ответ, %	8	12
Частичный ответ, %	62	16
Миелотоксичность 3-4 ст., %	0	28
Полинейропатия 3-4 ст., %	7,4	12
Общая выживаемость с учетом предлеченности (медиана), мес.	63	64

Разработанная нами программа VMP (бор-тезомиб 1,3 мг / м21, 4, 8 и 11 дни цикла, в / в; мелфалан 9 мг / м2,внутрь + преднизолон 60 мг / м2,внутрь в 1-4 дни) применяемая в виде

6 и 9-недельных циклов у больных с впервые выявленной множественной миеломой, сравнивалась с программой VMP (1-4 циклы включали бортезомиб 1,3 мг/ м21, 4, 8,11, 22, 25, 29

и 32-й дни и мелфалан 9 мг / м2+ преднизолон 60 мг / м2,внутрь в 1–4 дни: 5–9 циклы: борте-зомиб 1,3 мг / м21, 8, 22 и 29-й дни и мелфалан

9 мг / м²⁺ преднизолон 60 мг / м²,внутрь в 1–4 дни), изученной в исследовании VISTA (таблица 2) .

Таблица 2

Сравнительная эффективность VMP-терапии у больных с впервые выявленной множественной миеломой по результатам ее применения в реальной клинической практике и многоцентрового рандомизированного исследования VISTA

Продолжение таблицы

Характеристика	Собственные данные [8]	Richardson P. G. at al. [10]
Ответ: больше частичного полный	63 % 2 %	64 % 11 %
Миелотоксичность 3–4 ст., %	14	30
Полинейропатия 3 ст., %	2.5	3
Тромбозы, %	2	3
Общая выживаемость, мес.	32	30

Характеристика	Собственные данные [8]	Данные VISTA [9]
Количество больных	105	344
Возраст, медиана, годы	59	71
Стадия по Durie-Salmon, IIIА / IIIB, %	87 / 9	35 / 0
Статус / Карновский, баллы ( %)	до 50 / 57	до 70 / 35
Клиренс креатинина < 30 мл / мин, % больных	12	6
Коморбидность, % больных	51	35
Длительность цикла, недели	6–9	6
Число циклов	6	9
Ответ на лечение ( %) Общий ответ	75	70
полный	11	30
частичный	64	40
Цикловая доза Бортезомиб, мг / м2	5,2	9,1
Мелфалан, мг	36	36
Кумулятивная доза бортезомиба (мг / м2) за индукционный период	31,2	41,6
Полинейропатия ( %) Все степени	Нет данных	44
3 степень	5,2	13
Гематологическая токсичность, 3 степень ( %)	24,6	28
Общая выживаемость за 30 мес.	87 %	90 %

Сравнительная эффективность иматиниба тельных (собственного исследования Eutos) и у больных в хронической фазе хронического рандомизированных исследований, приведена миелолейкоза (ХМЛ ХФ), по данных наблюда- в таблице 4 .

Таблица 4

Сравнительная характеристика эффективности лечения иматинибом пациентов с ХМЛ ХФ, по данным опубликованных исследований

Эффективность программы RVP (леналидомид, бортезомиб, преднизолон), использованная в реальной клинической практике, и RVD (леналидомид, бортезомиб, дексаметазон), по

результатам многоцентрового исследования, при резистентной и рецидивирующей множественной миеломе представлены в таблице 3 .

Таблица 3

Сравнительная эффективность RVP / RVD терапии у больных с резистентной / рецидивирующей множественной миеломой

Характеристика	Собственные данные [8]	Richardson P. G. at al. [10]
Kоличество больных	49	64
Возраст (медиана), годы	55	65
Карновский, баллы ( %)	больше 50 (63 %)	Больше 60 (100 %)
Число линий предшествующей терапии	1–3	1–3
Время от диагноза (медиана), мес.	38	34
Стадия по Durie-Salmon III, %	96	59
Курс RVP / RVD	Бортезомиб 1,3 мг / м2, дни 1,4,8,11-й + леналидомид 25 мг внутрь 1–14 дни + преднизолон 60 мг 1–4 дни	Бортезомиб 1,0 мг / м2, дни 1,4,8,11-й + леналидомид 15 мг внутрь 1–14 дни + дексаметазон 40 / 20 мг 1–4 дни
Цикл / длительность, число, Плотность — цикл / мес.	48 дней / 7 циклов 0,6	21 день / 8 циклов 1,4
Кумулятивная доза в месяц в период индукции	Леналидомид — 218,75 мг Бортезомиб 3,2 мг	Лененалидомид — 300 мг Бортезомиб 5.7 мг

Характеристика	Eutos / Rus PBS [11]	Eutos / PB S /	B. Simonsson [11]	G. Gulio^a [13]
Число больных	197	2826	56	444
Возраст (медиана),	50	55	51	52
годы
Критерии	70	74	100	47
Sokal ( %)*	/ п+н /	/ п+н /	/ п+н /	/ п /
Доза иматиниба мг / день	600 (23 %) 400 (68 %) 300 (11 %)	400	399	400
БМО % 6 мес.	Нд	Нд	Нд	48
12 мес.	22	41	54	59
18 мес.	43	64	Нд	92
ОВ / % / 12 мес.	93	97	Нд	92
24 мес.	87	94	нд	нд

*п — промежуточный риск, н — низкий риск, Нд — нет данных.

Обсуждение. Сравнение результатов собственных проспективных исследований, проведенных в реальной клинической практике по эффективности лечения бортезомибом больных с рецидивами / рефрактерными формами ММ и аналогичных рандомизированных исследований, позволило выявить некоторые различия. Прежде всего это касалось характеристики групп больных,включенных в исследования. В группе рандомизированного исследования (см. табл. 1 ) было меньше больных с III ст. заболевания (72 % против 100 %). В группе реальной практики осложненное течение наблюдалось у 37 % больных. Длительность индукционного цикла химиотерапии в этой же группе, за счет удлинения межкурсовых интервалов, была в 2 раза больше, чем в группе рандомизированного исследования (42 и 21день соответственно). Количество

индукционных циклов терапии было меньше в собственном исследовании (6 против 8). Плотность индукционных циклов терапии (количество циклов / количество месяцев) была ниже в собственном исследовании (0,7 против 1,4). В связи с этим кумулятивная доза бортезоми-ба за месяц индукционного периода лечения оставляла 3,7 мг / м2 в собственном исследовании и 7,4 мг / м2 — в рандомизированном. Оценивая непосредственные и отдаленные результаты лечения, следует отметить, что не выявлено преимуществ в модели рандомизированного исследования. Общий ответ был выше в собственном исследовании, однако качество ответа выше в рандомизированном (строгий полный ответ+полный ответ — 19 против 8 %). В отличие от рандомизированного исследова-ния,в реальной клинической практике мы не наблюдали миелотоксичности 3 и 4 ст. тяжести

(О против 28 %). Полинейропатия 3 и 4 степени также была выше в рандомизированном исследовании (12 против 7,4 %). В то же время общая выживаемость от момента впервые установленного диагноза была одинаковой (медиана 63 и 64 мес.).

Суммируя изложенное, следует подчеркнуть сходство и различия клинических исследований и результатов реальной клинической практики. Основные принципы клинических исследований были воспроизведены в приведенных примерах. Предпосылкой исследований был бортезомиб в аналогичных разовых и курсовых дозах, за которым следовало событие в виде точно измеренных непосредственных и отдаленных результатов лечения. Временной фактор между ними был четко обозначен в обоих исследованиях. Токсичность также имела четкие характеристики в обеих группах. Тем не менее, в рамках указанных принципов существуют определенные различия. В собственном исследовании, интегрированном в реальную клиническую практику, группы больных были сформированы по неселективному принципу. В группе сравнения было селективное формирование, направленное на клиническое решение фармакодинамической задачи. Длительность циклов лечения была различной. Более длительными были циклы в собственном исследовании. С этим были связаны меньшая плотность индукции лечения, меньшая кумулятивная доза бортезомиба и меньшая токсичность. Оценивая полученные результаты, следует отметить, что в собственном исследовании был получен аналогичный противоопухолевый ответ и выживаемость при меньшей кумулятивной дозе препарата у более тяжелой группы больных при меньшей гематологической токсичности и нейротоксичности. Это означает, что бортезомиб обладает достаточной терапевтической широтой, так как аналогичный противоопухолевый эффект был достигнут при меньшей кумулятивной дозе за индукционный период, чем в группе сравнения. Аналогичные результаты были получены в наших предыдущих исследованиях [14,15].

Программу VMP, разработанную нами в интеграционной модели реальной практики, сравнивали с аналогичной программой многоцентрового исследования VISTA. Анализ показал, что в собственном исследовании группа больных характеризовалась более тяжелым клиническим течением: ША и ШВ ст.— 87 и 9 % против 35 и 0 % в исследовании VISTA; статус

Карновского — 57 и 35 / %; число больных, отягощенных сопутствующей патологией — 51 и 35 % соответственно. Это подтверждает селективный характер формирования группы больных в исследовании VISTA. Индукционный период программы VMP в нашем исследовании формировался в условиях требований практического здравоохранения к динамике коечного фонда гематологического стационара. Индукционный период VMP программы в исследовании VISTA был разработан на основании фармакодинамической идеи с более сложной структурой, что затрудняло его внедрение в практику гематологического стационара. Важно отметить, что кумулятивная доза бортезомиба за цикл была выше в клиническом исследовании VISTA, чем в реальной клинической практике (9,1 и 5,2 мг / м2 соответственно), а за индукционный период 41,6 и 31,2 мг / м2. При сравнимых объективных ответах на терапию (70 % в исследовании VISTA и 75,2 % в нашем исследовании) количество полных ответов было больше в исследовании VISTA (30 % против 11,4 %). Общая выживаемость двух сравниваемых программ терапии не различалась (30-месячная 90 % в VISTA и 87 % — в собственном исследовании). Сравнивая токсичность терапии, следует отметить, что она была выше среди пациентов, вошедших в исследование VISTA: гематологическая — 28 и 24,6 %, периферическая нейропатия 3 ст.— 13 и 5,2 % соответственно.

Таким образом, фармакодинамическая идея, заложенная в исследование VISTA, которая потребовала строгой селекции больных, сложной структуры индукционного периода, более высокой кумулятивной дозы бортезомиба с большей токсичностью, не имела преимущества перед собственной VMP программой, разработанной в модели, интегрированной в реальную клиническую практику.

Сравнивая результаты собственной программы RVP при рецидивах / рефрактерных формах ММ, разработанной в нашей модели, интегрированной в реальную практику, и аналогичные опубликованные результаты других авторов [8,10], обращают на себя внимание различия по клинической характеристике групп больных, включенных в исследование. Очевидно, что в группе сравнения, которая формировалась по неселективному принципу, больные были с менее выраженными проявлениями болезни. В нашем исследовании дозировка леналидомида была выше, чем в исследовании Р. G. Richardson et al.— 25 мг против 15 мг, но циклы более про- лонгированные (48 и 21 день соответственно). Плотность индукционного периода терапии в нашем исследовании составила 0,6 против 1,4, что означало более низкую цитостатическую нагрузку (леналидомид 218,7 мг / мес., бортезо-миб 3,2 мг / мес. против 300 мг/ мес. и 5,7 мг / мес. соответственно). Между тем частичный противоопухолевый ответ был сопоставим (63 и 64 %). Однако количество полных ответов наблюдалось больше в группе сравнения (11 и 2 % соответственно). Общая выживаемость не различалась в группах (31,9 и 30 мес.). В то же время, гематологическая токсичность 3-4 ст. была выше по результатам клинического исследования (30 против 14,3 %).

Таким образом, наша интегрированная в реальную клиническую практику модель обладала преимуществом, так как показала хороший результат по непосредственным и отдаленным результатам у более тяжелой группы больных и с меньшей токсичностью.

Эффективность лечения больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе в условиях собственного исследования Eutos — Российская ветвь, сравнивали с результатами опубликованных исследований других авторов. Оценивая две представленные модели клинических исследований, можно отметить их различия. Прежде всего это касается expouse-фактора. Заданная воспроизводимость дозы иматиниба 400 мг /день была 100 % в рандомизированных и европейской ветви наблюдательного исследования Eutos. В Российской части этого исследования воспроизводимость заданной дозы иматиниба составляла 68 %. Оценивая условия реализации идеи, заложенной в этих исследованиях по критериям неблагоприятных рисков, следует отметить более благоприятные показатели в рандомизированных исследованиях по сравнению с наблюдательными (100 и 70 % соответственно). Исходы лечения оценивали по большому молекулярному ответу (БМО) через 12 и 18 месяцев и ОВ через 12 месяцев. К12 месяцам очевидные преимущества по БМО были зафиксированы в рандомизированных исследованиях (54 и 59 % против 21,6 и 41 %). К 18 месяцам эти преимущества сохранялись (92 % и 64 % соответственно). Однако при оценке ОВ за 12 месяцев не было выявлено различий между двумя моделями клинических исследований (93, 97 и 92 %). Полученные результаты позволяют считать, что достижение БМО к 12 месяцам лечения иматинибом было связано со стабильной воспроизводимостью дозы препарата, условиями проведения исследования и более оптимальными показателями прогностической шкалы SOKAL. В то же время это не оказывало влияния на 12-месячную общую выживаемость. С клинических позиций можно высказать некоторые предположения относительно фармакодинамики иматиниба. Он не обладает оптимальной терапевтической широтой. Это означает, что его максимальный ответ, оцениваемый по критериям БМО к 12 месяцам лечения в дозе 400 мг, будет снижаться при уменьшении кумулятивной дозы препарата, полученной за определенный интервал времени.

Заключение. Проведенный анализ позволяет сформулировать концепцию клинических исследований, реализуемых в модели, интегрированной в реальную клиническую практику (интегрированная модель), что делает их доказательными не только с точки зрения воспроизведения теоретических принципов исследования, но и дающими новую информацию, дополняющую результаты аналогичных рандомизированных исследований, направленных в основном на клиническое решение фармакодинамических задач. Особенностью этой модели является то, что она реализуется в условиях организационных основ практического здравоохранения. Эта особенность несколько ограничивает познавательные возможности интеграционной модели, однако создает предпосылки для получения оригинальной информации, адекватной реальной практике. Следует подчеркнуть, что регламентирующие документы, регулирующие работу гематологической помощи, служат стабильным условием для создания интеграционной клинической модели и проведения на ее основе клинических исследований. Выявлены некоторые закономерности, характеризующие две клинические модели. К ним относятся различные принципы формирования групп больных: селективный для фармакодинамической модели, неселективный для интегрированной. Создание селективной группы больных с благоприятным клиническим статусом позволяет уменьшить влияние неучтенных факторов на связь Expouse-Outcome (предпосылка-исход). Кроме того, это дает возможность показать максимальный фармакодинамический эффект исследуемых препаратов за счет повышения переносимых доз цитостатических лечебных препаратов. В интегрированной модели создается другая среда для изучаемого лекарственного препарата или программы лечения в сравнении с фармакодинамической моделью лечения, идентичная реальной практике. Поэтому результаты лечения, полученные в интегрированной модели, могут без коррекции внедряться в реальную практику. Важность интегрированной модели заключается еще и в том, что она может показать терапевтическую широту лекарственного препарата или химиотерапевтических схем лечения, подтверждающих эффективность сниженных доз лекарственных препаратов по сравнению с фармакодинамическими моделями. Это доказано в трех наших программах, касающихся бортезомиб- и леналидомид-со-держащих комбинаций. В программах лечения ХМЛ ХФ иматинибом наши исследования показали, что этот препарат не обладал до статочной терапевтической широтой, так как снижение дозы сопровождалось уменьшением маркерного эффекта.

Таким образом, разработанная концепция клинических исследований, интегрированных в реальную практику, по существу, является новой возможностью изучения эффективности лечения опухолевых заболеваний системы крови, что имеет большое практическое значение. Проведение клинических исследований в этой модели позволяет получить новую информацию, касающуюся эффективности лекарственных препаратов и программ лечения, дополняющую сведения, полученные в предшествующих рандомизированных исследованиях.