Механизмы регуляции клеточного цикла CDK4 / 6 и пути формирования устойчивости к их ингибиторам (литературный обзор)
Автор: Куцебко Д.Н., Глушаков Р.И.
Журнал: Злокачественные опухоли @malignanttumors
Рубрика: Обзоры и аналитика
Статья в выпуске: 1 т.16, 2026 года.
Бесплатный доступ
Ингибиторы циклинзависимых киназ (CDK4 / 6i) вошли в стандарт лечения гормон-рецептор-положительного (HR+) / HER2-отрицательного (HER2-) рака молочной железы (РМЖ), однако их эффективность у большинства пациентов оказывается временной. Приобретенная резистентность - это не исключение, а правило, которое становится главным препятствием на пути к долгосрочному контролю над онкологическим заболеванием. Для анализа современных данных о механизмах резистентности был проведён поиск и анализ публикаций в базах данных PubMed / MEDLINE, Scopus и Web of Science за период 2015-2024 гг., включая основополагающие работы предыдущих лет. В данном обзоре систематизированы актуальные данные о молекулярных механизмах лекарственной резистентности к CDK4 / 6i. Представлены данные по нарушению регуляции клеточного цикла, активации компенсаторных внутриклеточных сигнальных каскадов, позволяющих опухолевым клеткам нивелировать эффект действия противоопухолевого агента.Основные варианты резистентности к CDK4 / 6i включают в себя изменение экспрессии самих циклинзависимых киназ (гиперэкспрессия CDK6 или снижение CDK4), потерю или снижение экспрессии рецептора к эстрогену (ER), нарушение функции белка ретинобластомы (Rb), а также утрату ко-активатора APC / C-FZR1, приводящую к дисфункции комплекса APC / CMR1 и гиперактивации CDK. Особый интерес представляет амплификация гена CDKN2A, являющегося супрессором опухолевого роста, при которой происходит изменения функциональных свойств коди- руемого данным генов белка p16^INK4a, приобретающего неканонические онкогенные функции.Существенный вклад в развитие резистентности вносят и альтернативные сигнальные пути: гиперактивация PI3K - AKT - mTOR, активация FGFR, дисрегуляция сигнального пути протеинкиназы Hippo. Гиперактивация PI3K - AKT - mTOR, часто коррелирующая с утратой белка-онкосупрессора PTEN, ассоциирована не только с устойчивостью к CDK4 / 6i, но и со снижением эффективности PI3K - ингибиторов. Активация FGFR стимулирует сигналинг MAPK- и PI3K-каскадов и обеспечивает лиганд-независимую активацию ER за счет протеинового фосфорилирования. Дисрегуляция пути Hippo ведёт к ядерной транслокации YAP / TAZ и усилению экспрессии генов пролиферации, включая CDK6. Такое многообразие механизмов резистентности делает терапию своеобразной игрой в “whack-a-mole”: подавление одного механизма неизбежно сопровождается активацией альтернативных. Преодоление резистентности диктует необходимость разработки комбинированных стратегий, направленных на синергичное ингибирование как канонического пути пролиферации, так и критических компенсаторных каскадов. Подобный подход открывает перспективы для создания персонализированной терапии для пациентов с HR+ / (HER2-) РМЖ.
Рак молочной железы, резистентность к cdk4 / 6i, hr+ / (her2-) рмж, механизмы резистентности, белок ретинобластомы (rb), сигнальный путь pi3k - akt - mtor
Короткий адрес: https://sciup.org/140315015
IDR: 140315015 | DOI: 10.18027/2224-5057-2026-067
Mechanisms of cell cycle regulation by CDK4/6 and pathways for the formation of resistance to their inhibitors (literature review)
Cyclin-dependent kinase 4 / 6 inhibitors (CDK4 / 6i) have become a standard component of therapy for hormone receptor - positive (HR+) / HER2-negative (HER2-) breast cancer (BC). However, in most patients, their clinical benefit is only temporary. Acquired resistance is not the exception but the rule, representing a major barrier to achieving durable disease control. To summarize current knowledge on resistance mechanisms, we conducted a literature search and analysis in the PubMed / MEDLINE, Scopus, and Web of Science databases covering the period 2015-2024, supplemented by seminal publications from earlier years.This review summarizes current evidence on the molecular mechanisms underlying resistance to CDK4 / 6 inhibitors. It highlights alterations in cell-cycle regulation and activation of compensatory intracellular signaling cascades that enable tumor cells to circumvent the effects of these agents.The principal mechanisms of resistance to CDK4 / 6i include altered expression of the kinases themselves (CDK6 overexpression or CDK4 downregulation), loss or reduced expression of the estrogen receptor (ER), dysfunction of the retinoblastoma protein (Rb), and loss of the APC / C co-activator FZR1, leading to APC / CMR1 complex dysfunction and CDK hyperactivation. Of particular interest is amplification of the CDKN2A tumor-suppressor gene, which alters the functional properties of its product, p16^INK4a, endowing it with noncanonical oncogenic activity. Alternative signaling pathways also play key roles in resistance development, including hyperactivation of PI3K - AKT - mTOR, activation of FGFR, and dysregulation of the Hippo kinase pathway. PI3K - AKT - mTOR hyperactivation, often associated with loss of the tumor suppressor PTEN, correlates not only with resistance to CDK4 / 6i but also with reduced sensitivity to PI3K inhibitors. FGFR activation stimulates MAPK and PI3K signaling cascades and promotes ligand-independent ER activation through protein phosphorylation. Dysregulation of the Hippo pathway drives nuclear translocation of YAP / TAZ and enhances expression of proliferation-related genes, including CDK6. The diversity of these resistance mechanisms turns therapy into a “whack-a-mole” scenario: inhibition of one pathway inevitably triggers activation of another. Overcoming resistance therefore requires the development of rational combination strategies that synergistically target both the canonical proliferation pathway and critical compensatory cascades. Such an approach holds promise for the development of truly personalized therapies for patients with HR+ / (HER2-) breast cancer.
