Применение ингибиторов CDK4/6 у пациентов с ранней стадией рака молочной железы: обзор литературы

Большинство выявляемых случаев (около 80%) рака молочной железы (РМЖ) являются неметастатическими [1,2]. Эндокринная терапия является основой адъювантного лечения пациентов с РМЖ при положительных гормональных рецепторах и отрицательном статусе HER2 (HR+/HER2-) [3,4]. После завершения 5 лет стандартной эндокринной терапии риск рецидива у данной группы пациентов сохраняется. Известно, что у 27 – 30% и 46 – 57% пациентов с II и III стадиями заболевания при положительном гормональном статусе наблюдаются рецидивы в течение 20 лет после постановки диагноза [5]. Таким образом, профилактика рецидивов является одинаково важным фактором при выработке рекомендаций по адъювантному лечению пациентов с ранними формами РМЖ HR+/HER2-. Для данной группы пациентов Европейское общество медицинских онкологов и Национальная комплексная онкологическая сеть рекомендуют проведение адъювантной эндокринной терапии (ЭТ) в течение ≥ 5 лет [6,7]. Расширение адъювантной ЭТ показано пациентам с повышенным риском рецидива [6,8 – 10]. Также в рамках адъювантного лечения проводится химиотерапия в зависимости от риска рецидива и вероятной пользы от химиотерапии.

Чтобы определить у каких пациентов адъювантная химиотерапия менее эффективна выполняются анализы геномной экспрессии, они помогают предсказать риск рецидива и выявить пациентов, которым ЭТ является более предпочтительной [11–14].

Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) является важным анализом для определения экспрессии профиля эндокринного подтипа [15]. Для принятия решения по тактике лечения необходимо иметь информацию об уровне экспрессии гормональных рецепторов, при котором пациент получает пользу от эндокринной терапии. При опухолях с низким уровнем экспрессии гормональных рецепторов (1–10%), что наблюдается у 3% пациентов с РМЖ, эндокринная терапия не имеет преимуществ [3,29,39]. Это объясняется гетерогенностью патогенеза опухоли, которая больше похожа на базальноподобный, чем на люминальный фенотип [15].

Цель адъювантной эндокринной терапии заключается в уничтожении не выявленных микрометастатических опухолевых клеток с рецепторами эстрогена (ЭР+). При выборе метода лечения для каждого конкретного случая лечащий врач должен учесть множество факторов, таких как предпочтения пациентки, менопаузальный статус, историю болезни, а также патоморфологические и иммуногистохимические особенности опухоли [16]. Определение категории риска помогает определить продолжительность терапии [17].

Адъювантная эндокринная терапия у женщин с РМЖ ЭР+/HER2- в пременопаузе

Примерно треть всех случаев РМЖ приходится на женщин в пременопаузе [18,19]. У этой группы женщин основным гормоном, который вырабатывается яичниками, является 17в-эстрадиол [20,21]. В микроокружении эпителия молочной железы передача сигналов эндогенных гормонов осуществляется через рецепторы эстрогена и прогестерона. Физиологическая активность половых стероидов может стимулировать половые клетки к возможному развитию эндокринных опухолей, что происходит через факторы транскрипции ДНК [20,22].

В группе селективных модуляторов рецепторов эстрогена (SERM) тамоксифен стал одним из пионеров эндокринной терапии при РМЖ. Его применение в медицинской практике насчитывает более четырёх десятилетий [23]. В то время как были изучены и другие препараты из группы антиэстрогенов, такие как ралоксифен, торимефен и эндоксифен, тамоксифен остаётся самым важным и востребованным из них [23,24]. Благодаря своему конкурентному механизму связывания с эндокринными рецепторами, тамоксифен способен подавлять эндокринную активность клеток-мишеней. Его блокирующее действие на эстроген-регулируемые пути патогенеза приводит к снижению ангиогенеза опухолей в молочной железе. Кроме того, тамоксифен обладает кардиопротекторным действием как агонист эстрогенов, но в то же время увеличивает риск тромбозов и гиперплазий эндометрия [25,26].

Тамоксифен — это препарат, который может применяться в качестве адъювантной эндокринной терапии независимо от менопаузального статуса. Он остаётся основным вариантом эндокринной терапии для женщин в пременопаузе с гормоночувствительным РМЖ (Рис. 1) [16,27,28]. Согласно исследованиям, адъювантная терапия тамоксифеном в течение пяти лет снижает риск рецидива примерно на 40% и уровень смертности на треть по сравнению с отсутствием эндокринной терапии. При этом положительный эффект сохраняется более десяти лет [29].

Рис. 1. Адъювантная эндокринная терапия у женщин в пременопаузе при РМЖ ЭР+/HER2-.

Сокращения: А: Лимфоузлы+ № >4 или Лимфоузлы+ №1-3 и наличие хотя бы одного дополнительного фактора: размер опухоли ≥5см; 3 степень дифференцировки опухоли; Ki 67 >20%; В: Лимфоузлы + или лимфоузлы - при размере опухоли >2см; ЭТ - эндокринная терапия; ИА - ингибиторы ароматазы.

У женщин в период постменопаузы основным источником эстрогенов являются ткани, расположенные вне яичников. Ключевым ферментом, регулирующим этот процесс, является ароматаза — важнейший участник синтеза и регуляции стероидов. Ингибиторы ароматазы (ИА) представляют собой препараты, которые значительно снижают уровень циркулирующих эстрогенов в плазме крови, подавляя их образование из андрогенов, главным образом в жировой ткани. Эти препараты широко используются в клинической практике [26,30].

К ингибиторам ароматазы относятся анастрозол, летрозол и экземестан, которые обладают схожими профилями эффективности и безопасности [31–33]. В сравнении с тамоксифеном, ИА демонстрируют лучшие результаты у пациенток в постменопаузе, снижая риск смертности на 15%, а также риск отдаленного метастазирования и местных рецидивов на 14% и 26%, соответственно, в течение 10 лет [34] (Рис. 1).

Для женщин в перименопаузе с хорошим прогнозом альтернативой может служить пятилетняя схема гормональной терапии, включающая прием тамоксифена с последующим переходом на ИА [34,35]. Переход на ИА снижает риск рецидива на протяжении всего периода лечения, а польза от приема ИА в течение 2-3 лет проявляется в снижении уровня смертности от РМЖ на 16% за десятилетний период наблюдения по сравнению с приемом только тамоксифена в течение пяти лет [34].

Чтобы снизить выработку половых гормонов до уровня менопаузы, можно использовать как постоянные, так и временные методы. К постоянным методам относятся двусторонняя овариэктомия и направленное облучение яичников [36,37]. К временным мерам относится использование аналогов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона

(аЛГРГ) [38]. Первоначально химическая кастрация приводит к повышению уровня эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови. Регулярное введение аЛГРГ активирует ингибирующие каскады в гипоталамо-гипофизарной системе, что, в свою очередь, снижает секрецию ФСГ и ЛГ и, следовательно, подавляет уровень гонадотропных эстрогенов [38–41]. Анализ данных, собранных в рамках исследований SOFT и TEXT, в которых приняли участие более 11 тысяч женщин в пременопаузе, убедительно показал, что независимо от выбранной эндокринной терапии при пременопаузальном РМЖ, добавление препаратов, подавляющих функцию яичников, снижает риск смертности на 14%. Кроме того, было отмечено улучшение показателей безрецидивной выживаемости и уменьшение вероятности развития контралатерального РМЖ на 17% и 25%, соответственно. Исследование выявило, что овариальная супрессия, проводимая в течение 1–3 лет, способствует снижению уровня смертности, а при подавлении функции яичников более 3 лет наблюдается улучшение показателей безрецидивной выживаемости. Однако на данный момент недостаточно информации о влиянии блокады функции яичников на выживаемость в течение более 5 лет [42].

Существуют разные мнения о выживаемости при сравнении эффективности двух методов ЭТ: тамоксифена в сочетании с овариальной супрессией и ИА в сочетании с тем же методом. Недавно был проведен мета-анализ, который объединил данные более чем 7 тысяч пациенток с РМЖ, участвовавших в рандомизированных контролируемых исследованиях. В результате мета-анализа не было выявлено существенных различий в общей выживаемости (ОВ) между тамоксифеном и ИА при использовании овариальной супрессии. Однако в группе, принимавшей ИА, наблюдалась более низкая частота местных и отдаленных рецидивов на 20% по сравнению с группой тамоксифена. Абсолютное снижение риска рецидива составляло 3% за 5 и 10 лет. Не было обнаружено никаких различий в отношении пациентов с HER2+ опухолями или при количестве регионарных лимфатических узлов более четырёх [43].

Имеются убедительные доказательства того, что наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах существенно снижает общую выживаемость пациентов. У женщин с 1– 3 метастазами в подмышечных лимфатических узлах риск смерти от РМЖ через 20 лет после постановки диагноза составляет 28%, а если метастазов больше четырёх — 48%. При этом абсолютное увеличение риска смерти составляет примерно 13% по сравнению с группой без метастатических лимфоузлов [17].

Пролонгированная эндокринная терапия

Существует мнение о том, что пролонгированная эндокринная терапия должна проводиться у пациентов с высоким риском рецидива, но ее продолжительность не должна быть более 10 лет [44, 45].

Результаты исследования ATLAS показали, что продолжительность приема тамоксифена до 10 лет по сравнению с 5-летней длительностью приема заметно увеличивает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования с абсолютным снижением риска рецидива от РМЖ на 3,7% и 2,8%, соответственно [46]. Однако данная ситуация также характеризуется повышением абсолютного кумулятивного риска развития рака эндометрия на 1,7% [47].

Независимо от того, проводилась ли первые 5 лет эндокринная терапия антиэстрогенами (тамоксифен), ингибиторами ароматазы или применялись последовательно препараты этих двух групп (последовательная переключающаяся терапия), пролонгированная эндокринная терапия ингибиторами ароматазы в течение дополнительных 2–5 лет увеличивает безрецидивную выживаемость примерно на 23% у пациенток в постменопаузе из группы высокого  риска.  Однако мета-анализ объединенных данных рандомизированных клинических исследований не выявил увеличения ОВ при длительной терапии ингибиторами ароматазы [30]. Интересно, что статус прогестиновых рецепторов в первые пять лет 59

эндокринной терапии не влиял на прогнозирование ответа на лечение у пациентов с опухолями, которые экспрессируют ЭР. Однако в условиях продолжительной эндокринной терапии было отмечено значительное усиление эффекта в опухолях с положительным статусом ЭР и прогестероновых рецепторов (ПР) по сравнению с опухолями, у которых положительный статус был только по одному биомаркеру [16,48]. Таким образом, важно выявить группу пациентов, для которых пролонгированная ЭТ будет наиболее эффективной и позволит получить пользу, превышающую потенциальное негативное влияние на качество жизни, связанное с нежелательными побочными эффектами [17,30,49].

Анализы геномной экспрессии

Анализы геномной экспрессии опухоли с целью оценки биологических ее характеристик могут дать нам прогностическую информацию о частоте рецидивов при ранних стадиях РМЖ при HER2-негативном, гормоночувствительном варианте [50,51]. Оценивая риск рецидива и отдаленного метастазирования, анализ геномной экспрессии выявляет тех пациентов, для кого адъювантная химиотерапия не имеет преимуществ, и в этом случае ЭТ выходит на передний план [50-53]. Для проведения геномного профилирования РМЖ в настоящее время доступно несколько тестов: Oncotype DXRS (21 ген) [58], MammaPrint (70 генов) [54], EndoPredict [55], Prosigna (PAM50) [56] и индекс РМЖ (BSI) [57].

Ожидается, что объединение геномных и клинических данных позволит более точно определить, требуется ли проведение адъювантной химиотерапии. Например, модель RSClin объединяет показатели рецидива, основанные на анализе 21 гена, со степенью злокачественности опухоли, её размером и возрастом пациента [59]. Это улучшает оценку риска отдаленного рецидива и открывает новые горизонты для исследований, направленных на более точный прогноз вероятности рецидива. Таким образом, факторы, определяющие выбор адъювантной терапии на данном этапе, прошли путь от стадирования TNM к комплексной оценке риска прогрессирования, которая включает TNM в сочетании с патоморфологическими особенностями опухоли и генетическими данными. Это необходимо для того, чтобы избежать как избыточного, так и недостаточного лечения.

Ингибиторы CDK4/6

Было доказано, что ЭТ гормоночувствительных опухолей приводит к снижению уровня эстрогенов в организме, что, в свою очередь, прерывает сигналы от эстрогеновых рецепторов, вызывает их деградацию и изменяет пути пролиферации, регулируемые этими рецепторами. Рецидив РМЖ может происходить по разным причинам. Ранний рецидив, вероятно, связан с размножением циркулирующих опухолевых клеток, в то время как поздний рецидив может быть спровоцирован активацией спящих микрометастазов [60]. Исследования показывают, что более длительная адъювантная эндокринная терапия снижает уровень поздних и отдалённых рецидивов [61]. Особенно это актуально для случаев РМЖ HR+/HER2-, когда период покоя опухолевых клеток может быть длительным, и более половины рецидивов возникают спустя более 5 лет динамического наблюдения.

Особое значение в процессе роста и развития злокачественных опухолей играют D-циклины, которые взаимодействуют с CDK4 и CDK6, способствуя их активации. В здоровых клетках активность циклина D-CDK4/6 регулируется внешними факторами, стимулирующими или замедляющими деление. Однако при многих видах рака киназы циклина D-CDK4/6 становятся гиперактивными и независимыми от митогенной стимуляции, что приводит к неконтролируемому делению опухолевых клеток.

В последние годы ингибиторам циклинзависимой киназы (CDK) уделяется большое внимание при лечении метастатического гормоночувствительного РМЖ. Циклины и циклин-зависимые киназы (CDK), представляющие собой серин-треониновые киназы управляют делением клеток. Устоявшееся мнение о функции CDK заключается в том, что CDK4 и

CDK6 связываются с циклинами D-типа и ингибируют путь Rb, инициируя переход от фазы G1 к фазе S клеточного цикла. В нормальных клетках активность циклина D-CDK4/6 контролируется внеклеточными пролиферативными или ингибирующими сигналами. При многих видах рака происходит активизация комплекса D-CDK4/6, тем самым вызывая неконтролируемую пролиферацию опухолевых клеток. Циклин E в сочетании с CDK2 дополнительно облегчает прогрессирование клеточного цикла во время перехода от фазы G1 к фазе S [63]. Ингибиторы CDK4/6 нарушают функцию этих киназ и вызывают остановку роста. В настоящее время три ингибитора CDK4/6 используются для лечения распространенного РМЖ в сочетании с ЭТ [62-64]. К ним относятся палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб.

Успешный опыт применения ингибиторов CDK4/6 у пациентов с распространёнными формами РМЖ вдохновил на проведение новых исследований, в которых эти препараты используются при неметастатических формах заболевания [65–69].

В рамках исследований PALLAS и PENELOPE-B [70,71], которые проводились в III фазе, изучалась комбинация ингибитора CDK4/6 палбоциклиба с препаратами из группы ингибиторов ароматазы у пациентов с ранними формами гормоночувствительного, HER2-отрицательного РМЖ. Эти исследования не смогли продемонстрировать улучшения безрецидивной выживаемости. Отрицательные результаты этих двух исследований позволяют сделать вывод о том, что палбоциклиб не является подходящим препаратом для использования в адъювантной терапии раннего HR+/HER2- РМЖ. Точные причины этих результатов остаются неизвестными, и необходимы дополнительные исследования для более глубокого понимания данной области. В таблице 1 представлены результаты этих исследований.

В исследовании MonarchE, в котором оценивалась комбинация абемациклиба с эндокринной терапией, в первую когорту вошли пациентки с неблагоприятным прогнозом (более 4-х метастатических лимфоузлов или 1–3 метастатических лимфоузла и наличие хотя бы одного дополнительных факторов: размер опухоли ≥5см; опухоли с низкой степенью дифференцировки (G3); Ki 67 ≥20%) [72]. Вторая когорта включала пациенток с 1–3 метастатическими подмышечными лимфоузлами, Ki-67 ≥ 20%, умеренно дифференцированными опухолями (G2) и размером первичной опухоли <5см. Участники экспериментальной группы принимали абемациклиб 150 мг × 2 раза в день в течение 2-х лет, эндокринную терапию в течение 5–10 лет по клиническим показаниям, в соответствии с выбором врача. Пациентки начинали прием абемациклиба в течение 12 недель после начала адъювантной ЭТ (n=2808). Контрольная группа (n=2829) принимала только ЭТ. В этом исследовании комбинация абемациклиба с ЭТ показала значительные преимущества по безрецидивной выживаемости на момент анализа основных результатов (медиана периода наблюдения 19,1 месяцев; отношение рисков 0,71; 95% ДИ 0,58–0,87; р = 0,0009) и при последующем дополнительном наблюдении [72,73]. Абемациклиб был первым ингибитором CDK4/6, который продемонстрировал положительные результаты в адъювантной терапии РМЖ. В связи с этим абемациклиб был одобрен FDA в октябре 2021 г. для адъювантной терапии раннего HR+/HER2- РМЖ у пациентов с Ki-67 ≥ 20%. Последующие анализы при более длительном периоде наблюдения показали продолжающееся разделение кривых Каплан – Майера для двух групп лечения с тенденцией к расширению: к 5 годам ВБП составила 83,6% против 79,4% (HR = 0,68, 95% CI 0,599–0,772, р <0,001) [74]. Это говорит о том, что эффект переноса сохраняется и после отмены абемациклиба. В августе 2023 г. FDA расширило показания для адъювантного абемациклиба на всю популяцию когорты 1. Данные по ОВ указывают на тенденцию к ее улучшению на сегодняшний день.

Важно отметить, что в исследовании MonarchE принимали участие только пациенты с метастатическим поражением лимфоузлов. В то же время были исключены больные со II и III стадиями заболевания, но без метастазов в лимфатические узлы (N0) [75]. В связи с этим необходимо изучить эффективность препарата в более широкой группе пациентов с ранними стадиями РМЖ, отвечающего критериям HR+/HER2-, включая больных с N0, у которых есть факторы неблагоприятного прогноза, как клинические, так и геномные (Табл. 1).

Табл. 1. Клинические исследования ингибиторов CDK4/6 в качестве адъювантной терапии

Характеристики	PALLAS [ 84 ]	PENELOPE-B [85]	MonarchE [86, [74, 86–88]	NATALEE [89–91]
ингибитор CDK4/6	Палбоциклиб	Палбоциклиб	Абемациклиб	Рибоциклиб
Размер выборки, N	5796	1250	5637	5101
Пациенты, включенные в исследования	стадия II-III	Высокий риск после неоадъювантной химиотерапии	пациенты с клинически высоким риском	стадия T2-3N0M0
Режим лечения и дозы	125 мг 1 раз в день 3 недели приема/1 неделя перерыва	125 мг 1 раз в день 3 недели приема/1 неделя перерыва	150 мг два раза в день непрерывно	400 мг 1 раз в день 3 недели приема/1 неделя перерыва
Продолжительность приема лекарств	2 года	1 год	2 года	3 года
Первичная конечная точка	iDFS	iDFS	iDFS	iDFS
ЭТ	ИА или TAM ±ЛГРГ	ИА или TAM ±ЛГРГ	ИА или TAM ±ЛГРГ	ИА ± ЛГРГ
iDFS	4 года iDFS: 84,2% против 84,5% (HR = 0,96, 95% CI 0,81–1,14, p = 0,65)	4 года iDFS: 73% против 72,4% (HR = 0,93, 95% CI 0,74–1,17, p = 0,53)	5 лет безрецидивной выживаемости: 83,6% против 79,4% (HR = 0,68, 95% CI 0,599–0,772, p < 0,001)	4 года iDFS: 88,5% против 83,6% (HR = 0,715, 95% CI 0,609– 0,840, p < 0,001)

Результат отрицательный отрицательный положительный положительный

ИА — ингибитор ароматазы; ЭТ — эндокринная терапия; iDFS — инвазивная выживаемость без заболевания; ЛГРГ — рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона; HR — риск; ЛГРГ — рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона; HR — отношение рисков; ТАМ — тамоксифен.

Будучи селективным ингибитором CDK4 и CDK6, рибоциклиб обладает уникальным механизмом действия, который, как было показано, позволяет достичь самых высоких концентраций свободного препарата и избирательно воздействовать на CDK4, тем самым продлевая блокаду мишени CDK4 [76,77]. Результаты доклинических исследований показывают, что блокада CDК может способствовать старению клеток после остановки роста и вызвать иммунный ответ в линиях раковых клеток посредством целевой активности [78]. В анализе иммунных ответов с использованием образцов мононуклеарных клеток периферической крови пациентов, принимавших участие в исследовании RIBECCA, рибоциклиб оказал значительное влияние на периферические и адоптивные иммунные ответы [79]. Было отмечено значительное увеличение циркулирующих CD4+ Т-клеток (р=0,006) и снижение популяций периферических иммуносупрессивных клеток. При диссеминированных формах РМЖ рибоциклиб продемонстрировал эффект переноса, что привело к долгосрочному улучшению ОВ [80–82], что может быть связано со способностью рибоциклиба изменять биологию опухоли, вызывать иммуномодулирующие эффекты. Эти изменения можно считать косвенными, поскольку они в первую очередь являются результатом изменений биологии опухоли после блокады CDK4/6. В исследовании RIBECCA предполагают, что рибоциклиб может стимулировать как врожденные, так и адоптивные иммунные ответы в микросреде опухоли. Объединенный анализ исследований MONALEESA-2,-3,-7 показал тенденцию к повышению эффективности последующих схем лечения после первой линии терапии рибоциклибом в сочетании с ЭТ, что свидетельствует о посттерапевтическом эффекте рибоциклиба [83]. Эти уникальные свойства рибоциклиба могут иметь потенциал для предотвращения как раннего, так и позднего рецидива, соответственно, либо путем прямого устранения реплицирующихся опухолевых клеток, либо путем блокировки спящих клеток в стареющем состоянии. На основе результатов этих доклинических и клинических исследований было выдвинуто предположение, что рибоциклиб способен вызывать старение микрометастатических опухолевых клеток. Это, в свою очередь, приводит к активации противоопухолевого иммунного ответа, который, в конечном итоге, приводит к их уничтожению.

Абемациклиб является первым ингибитором CDK4/6, достигшим положительных результатов в адъювантной терапии раннего РМЖ. С положительными результатами абемациклиб был впервые одобрен FDA в октябре 2021 года для адъювантной терапии раннего РМЖ в популяции, ограниченной лицами с Ki-67 ≥ 20% в когорте 1, которая составляла 51% когорты 1 в исследовании MonarchE. Последующие описательные анализы при более длительном наблюдении показали продолжающееся разделение кривых Каплана-Майера для двух групп лечения с тенденцией к расширению и 5 годам DFS: 83,6% против 79,4% (HR = 0,68, 95% CI 0,599–0,772, p < 0,001) [74]. Это предполагает, что эффект переноса сохраняется после отмены абемациклиба, после чего FDA в августе 2023 года расширило показания к применению препарата на всю популяцию когорты 1. Данные об общей выживаемости, полученные в ходе исследования, в настоящее время неполные и демонстрируют тенденцию к улучшению общей выживаемости в общей популяции.

Испытание рибоциклиба в рамках NATALEE также дало положительные результаты. В сентябре 2024 года рибоциклиб был одобрен FDA для адъювантной терапии РМЖ на ранней стадии по несколько иным показаниям, чем абемациклиб, это одобрение было предоставлено всей популяции исследования NATALEE. На заседании ESMO в 2024 году были обновлены результаты четырёхлетнего наблюдения NATALEE, медиана которого составила 44,2 месяца; все пациентки прекратили принимать рибоциклиб, и 62,8% пациентов завершили запланированный трёхлетний курс лечения рибоциклибом. Кривые Каплана– Майера двух групп лечения продолжали расходиться, демонстрируя тенденцию к расширению к 4 годам iDFS: 88,5% против 83,6% (HR = 0,715, 95% ДИ 0,609–0,840, p < 0,001), с улучшением iDFS на 2,7% к 3 годам и улучшением на 4,9% к 4 годам [91]. В предварительно определенных подгруппах было показано стойкое улучшение. Данные об общей выживаемости в исследовании в настоящее время неполные, хотя была показана тенденция к улучшению общей выживаемости.

Сравнение результатов испытаний NATALEE и MonarchE

В исследованиях NATALEE и MonarchE пациенты отбирались преимущественно по клинико-патологическим характеристикам, включая стадию TNM, гистологическую стадию и уровень Ki67. В отличие от MonarchE, NATALEE включало пациентов как без 63

метастатического поражения лимфатических узлов, так и более широкую группу пациентов со стадией II и III [92]. Количество участников исследования NATALEE более чем в два раза превышало число пациентов в исследовании MonarchE [93,94] (Табл. 2).

Сочетание ранее упомянутых моделей прогнозирования риска и геномного прогностического анализа позволяет предположить, что выявление популяции, которая получит пользу от ингибиторов CDK4/6, на основе большего количества клиникопатологических факторов и геномного прогностического анализа является перспективным направлением исследований.

В исследовании MonarchE риск развития событий iDFS, DRFS и OS в группе высокого риска был примерно в три раза выше, чем в группе низкого риска. В группе высокого риска пятилетняя выживаемость составила 75,2%, а смертность — 11,2–16,5%. Десятилетняя выживаемость — 57%, смертность — 29,1–36,6%. Смертность, специфичная для РМЖ, — 27,7%. Для сравнения: пятилетняя смертность у пациентов, не соответствующих критериям, составила 7% (стадия II-III и положительные лимфатические узлы) и 2,8% (стадия I или отрицательные лимфатические узлы). Десятилетняя смертность — 24,9% (средний риск, критерии Сен-Галлена) и 15,9% (низкий риск, критерии Сен-Галлена) [95–99]. Пациенты, соответствующие критериям для адъювантной терапии рибоциклибом, имели 5-летнюю DFS 86% против 95% и 10-летнюю DFS 77% против 88% соответственно, а 5-летняя OS составила 91% и 96% для пациентов, соответствующих критериям для адъювантной терапии рибоциклибом, и 78% и 90% для пациентов, не соответствующих критериям, соответственно.

Эти результаты демонстрируют, что критерии отбора пациентов для участия в исследованиях MonarchE и NATALEE совпадают с реальной группой пациентов, имеющих высокий риск рецидива и смертности [95]. Интересно, что в ходе проспективного постфактумного анализа данных пациентов, включенных в испытания MonarchE и NATALEE, было выявлено, что для больных со стадией IIA прогноз хуже для пациентов с N0G3, чем для пациентов с N1. Это свидетельствует о том, что в некоторых случаях гистологическая степень злокачественности 3 может оказывать более значительное прогностическое влияние, чем N0-N1 [97,100]. На данном этапе выбор терапии с использованием ингибитора CDK4/6 должен основываться на стадировании по системе TNM в сочетании с клинико-патологическими особенностями пациента.

Табл. 2. Исходные данные популяционного набора для испытаний NATALEE и monarchE

Характеристики	NATALEE		monarchE
	Рибоциклиб +нестероидные ИА	Только нестероидные ИА	Абемациклиб + ЭТ	ЭТ только
Средний возраст (лет)	52 (24–90)	52 (24–89)	51 (23–89)	51 (22–86)
Женщины в пременопаузе	44%	44%	43,5%	43,5%
Мужчины	0,4%	0,4%	0,7%	0,5%
Стадия заболевания
I	0,4%	0,2%	0,1%	0,0%
IIA	18,8%	20,4%	11,5%	12,5%
IIB	20,9%	20,1%	13,9%	13,7%
III	59,9%	59,2%	74,1%	73,4%
Статус лимфатических узлов
N0	27%	29%	0,2%	0,2%

Характеристики	NATALEE		monarchE
	Рибоциклиб +нестероидные ИА	Только нестероидные ИА	Абемациклиб + ЭТ	ЭТ только
N1	41%	41%	40%	40%
N2-3	19%	18%	60%	59%
Гистологическая степень дифференцировки
Grade 1	8.6	9.4	7.4	7.6
Grade 2	57.2	56.9	48.9	49.3
Grade 3	20.4	21.5	38.8	37.7
Степень дифференцировки не может быть оценена	11.5	10.1	4.5	4.9
Предыдущая химиотерапия
Любая	88,2%	88,0%	95,5%	95,3%
Неоадъювантная	42,6%	42,9%	37,0%	37,0%
Адъювантная	48,0%	47,8%	58,5%	58,2%

В таблице 3 приведены последние данные по инвазивной безрецидивной выживаемости iDFS, которая продолжает увеличиваться при более длительном наблюдении. Исследование MonarchE включало популяцию относительно более высокого риска, что отражало худший прогноз с точки зрения абсолютного iDFS. Сопоставимые преимущества эффективности наблюдались в соотношениях рисков для первичной конечной точки iDFS, вторичной конечной точки DDFS/DRFS и OS.

Табл. 3. Краткое изложение результатов эффективности NATALEE и monarchE

Характеристики	NATALEE [91]	monarchE [74]
Длительность наблюдения	44,2 месяца	54 месяца
iDFS	ОР = 0,715 (95% ДИ 0,609–0,8406)	ОР = 0,680 (95% ДИ 0,599–0,772)
3-летняя iDFS	90,8% против 88,1%	89,2% против 84,4%
	Δ2,7%	Δ4,8%
4-летняя iDFS	88,5% против 83,6%	86,0% против 80,0%
	Δ4,9%	Δ6,0%
5-летняя iDFS	-	83,6% против 76,0%
	-	Δ7,6%
DDFS/DRFS	0,715 (95% ДИ 0,604–0,847)	0,675 (95% ДИ 0,588–0,774)
OS	0,827 (95% ДИ 0,636–1,074)	0,903 (95% ДИ 0,749–1,088)

DDFS — отдалённая безрецидивная выживаемость; DRFS — отдалённая безрецидивная выживаемость; HR — отношение рисков; IDFS — инвазивная безрецидивная выживаемость; OS — общая выживаемость. iDFS — инвазивная безрецидивная выживаемость; OS — общая выживаемость.

Профили безопасности рибоциклиба и абемациклиба: контроль токсичности

В целом, рибоциклиб и абемациклиб показали себя хорошо переносимыми препаратами с контролируемыми побочными эффектами при лечении раннего РМЖ. В ходе отдельных клинических исследований 62,8% пациенток завершили трёхлетний курс лечения рибоциклибом, а 69% — двухлетний курс абемациклиба. Информация о частоте побочных эффектов для обоих препаратов была собрана на основе данных об их назначении [101, 102].

Хотя провести прямые сравнения между исследованиями не представляется возможным, при применении рибоциклиба были зафиксированы более высокие показатели нейтропении: в исследовании NATALEE у 45% пациентов, принимавших рибоциклиб, наблюдалась нейтропения третьей степени; в исследовании MonarchE при применении абемациклиба нейтропения третьей степени отмечалась у 18,7% пациентов. Диарея чаще возникала при использовании абемациклиба: в исследовании MonarchE уровень диареи любой степени составил 84%, а диарея третьей степени или выше наблюдалась в 8% случаев; в исследовании NATALEE диарея любой степени была зафиксирована у 15% пациентов, а диарея третьей степени и выше — менее чем у 1% пациентов. Нежелательные явления, связанные с гепатотоксичностью рибоциклиба, вызывают беспокойство: в исследовании NATALEE гепатотоксичность наблюдалась у 8% пациентов, получавших рибоциклиб, и у 5% пациентов, принимавших рибоциклиб, отмечалось удлинение интервала QT. Следует отметить, что доза рибоциклиба в адъювантом режиме составила 400 мг в день, что сопровождалось снижением частоты случаев удлинения интервала QT и гематологической токсичности.

При возникновении нежелательных явлений на фоне приема рибоциклиба и абемациклиба их можно контролировать путем коррекции дозы. Допускается однократное снижение дозы рибоциклиба с 400 мг до 200 мг, доза абемациклиба может снижаться дважды: с 150 мг до 100 мг или до 50 мг. Общие принципы коррекции дозы рибоциклиба при раннем РМЖ следующие: при побочных эффектах 1-й или 2-й степени тяжести коррекция дозы не требуется, следует начать соответствующую медикаментозную терапию и мониторинг в соответствии с клиническими показаниями. При побочных эффектах 3-й степени тяжести прием рибоциклиба следует прерывать до улучшения, после чего следует возобновить прием рибоциклиба в той же дозе. При повторной регистрации 3-й степени токсичности прием рибоциклиба следует возобновить в более низкой дозе. При токсических реакциях 4-й степени тяжести прием рибоциклиба следует прекратить. При удлинении интервала QT, гепатобилиарной токсичности и нейтропении требуется коррекция дозы в соответствии с инструкцией. Диарея, вызванная абемациклибом, лечится по ступенчатой шкале, при этом коррекция дозы не требуется при диарее 1-й степени. Если диарея 2-й степени не проходит в течение 24 часов до <1-й степени, приём препарата следует приостановить до исчезновения симптомов, снижение дозы не требуется. При диарее 3-й и 4й степени приём препарата следует приостановить до исчезновения симптомов токсичности до <1-й степени, после чего приём возобновляют в более низкой дозе [103].

Ограничения адъювантной терапии ингибиторами CDK4/6 и нерешенные клинические вопросы

Хотя исследования NATALEE и MonarchE продемонстрировали значительные преимущества iDFS, период наблюдения в настоящее время относительно невелик, а данные об общей выживаемости ещё не полностью подтверждены. Долгосрочное наблюдение по-прежнему необходимо для оценки влияния адъювантной терапии ингибиторами CDK4/6 на общую выживаемость и позднюю токсичность. В когорте 2 исследования MonarchE в качестве единственного клинического патологического признака высокого риска были отобраны только пациенты с Ki67 ≥ 20%. Преимущества лечения, особенно преимущества в общей выживаемости, у этой группы людей пока неясны. Для популяции пациентов с относительно низким риском стадии IIA T2N0 в исследовании NATALEE пока невозможно полностью определить всю популяцию, которая может получить пользу от лечения 66

рибоциклибом, на основе G3, Ki67 ≥ 20% или геномного высокого риска. В связи с этими пробелами в доказательствах, в будущем необходимы дополнительные исследовательские данные для конкретной популяции высокого риска. Кроме того, оптимальная продолжительность лечения ингибиторами CDK4/6 пока не ясна, и пока неизвестно, повлияет ли продление или сокращение курса лечения ингибиторами CDK4/6 на долгосрочную эффективность и безопасность. В случае необходимости смены препарата из-за непереносимых побочных эффектов одного из ингибиторов CDK4/6, сроки смены препарата и продолжительность лечения после смены препарата также неясны. Для клинической практики адъювантной терапии в сочетании с другими таргетными препаратами или ингибиторами контрольных точек иммунного ответа необходимы дополнительные данные об эффективности и безопасности [103].

Комбинации или последовательная терапия с ингибиторами PARP

Для пациентов с патогенными вариантами генов BRCA1/BRCA2 в исследовании OlympiA получен положительный результат в популяции высокого риска гормон-рецептор-положительного, HER2-отрицательного РМЖ [104]. Для выбора лечения популяции с перекрытием между OlympiA и MonarchE или NATALEE, принимая во внимание трудности в переносимости комбинации перекрывающихся побочных эффектов двух препаратов, можно рассмотреть последовательную терапию. На сегодняшний день нет данных о последовательном использовании ингибиторов CDK4/6 после олапариба. Однако, учитывая тот факт, что MonarchE позволяет начинать адъювантную терапию абемациклибом в течение 16 месяцев после хирургического лечения, а NATALEE позволяет начинать адъювантную терапию рибоциклибом в течение 12 месяцев после начала эндокринной терапии, последовательная терапия не исключена для пациентов высокого риска.

Прогностическое значение и мониторинговые последствия тестирования цоДНК

Циркулирующая опухолевая ДНК (цоДНК) была проспективно протестирована в качестве мощного биомаркера до макроскопического рецидива в двух крупных исследованиях, PENELOPE-B и MonarchE. В PENELOPE-B базовое обнаружение цоДНК составило 9% (7/78) пациентов, iDFS и DDFS были значительно хуже в подгруппе цоДНК, обнаруженной на исходном уровне, чем в подгруппе без обнаружения. Однако корреляция выявления цоДНК и возникновением рецидива не была идеальной, особенно для поздних рецидивов. Поэтому наличие цоДНК не рекомендуется в качестве критерия включения в схему лечения ингибиторов CDK4/6 [105]. Анализ обнаружения цоДНК был проведен в исследовании MonarchE. Выявление цоДНК было относительно нечастым (<20%) и коррелировало с неблагоприятным прогнозом [106].

Обнаружение цоДНК в рамках наблюдения после лечения позволяет выявить молекулярный рецидив до того, как он станет очевидным, однако существует ряд проблем, включая низкие уровни цоДНК и частоту обнаружения на ранних стадиях РМЖ, неизвестную оптимальную частоту и временные интервалы тестирования, а также вероятность того, что метастатические клетки ER-позитивных опухолей могут находиться в состоянии покоя в несвязанных с кровотоком областях, таких как костный мозг. В этой области проводится несколько проспективных исследований, включая LEADER (NCT03285412), DARE (NCT04567420) и TREAT ctDNA (NCT05512364) [103].

Выводы

В течение последних трёх лет абемациклиб и рибоциклиб оставались основными препаратами выбора для интенсивной эндокринной адъювантной терапии. Добавление ингибитора CDK4/6 к системной и эндокринной терапии может принести дополнительную пользу пациентам высокого риска. Рибоциклиб и абемациклиб демонстрируют сопоставимую эффективность и контролируемые профили безопасности. Рибоциклиб обладает более широкой областью применения, являясь препаратом выбора для адъювантной терапии у пациентов со II стадией рака или без поражения лимфатических узлов.

Однако ключевые вопросы остаются. Необходимы дальнейшие исследования для изучения оптимальной последовательности лечения, стратегий комбинирования с иммунотерапией или ингибиторами PARP, а также роли биомаркеров в отборе пациентов. Кроме того, необходимо лучше понять долгосрочное влияние ингибиторов CDK4/6 на выживаемость, резистентность и поздние нежелательные явления. Продолжение исследований, особенно в разнообразных международных когортах, будет иметь решающее значение для совершенствования подходов к лечению и улучшения результатов лечения пациентов.

Вклад авторов. С.А. Большакова, Ю.М. Бычков : поиск и изучение литературных данных, написание и редактирование текста рукописи, подготовка окончательного варианта статьи к публикации.

Финансирование. Источник финансирования отсутствует.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Данное обзорное исследование было основано на опубликованных работах и поэтому не требовало одобрения этического комитета.